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1、Fully Understanding Product,H型高血压和同型半胱氨酸,主要内容,同型半胱氨酸 Hcy与其它危险因素的交互作用 H型高血压的治疗策略,1931年,Vincent du Vigneaud从膀胱结石中分离出一种含硫的氨基酸,成为报道同型半胱氨酸的第一人 Vigneaud致力于含硫化合物极其代谢的研究,他合成抗利尿激素和催产素,于1955年获诺贝尔化学奖,同型半胱氨酸的发现,当体内产生的过剩的Hcy未被转化成蛋氨酸或半胱氨酸时，就会通过细胞环境排出从而进入血液，经肝脏和肾脏被清除,同型半胱氨酸的来源,同型半胱氨酸的来源,同型半胱氨酸是一种含硫基氨基酸，是蛋氨酸代谢产物,蛋氨
2、酸的食物来源,同型半胱氨酸的认识历史,1933年的一天，美国麻省总医院急诊室接诊了一个8岁的小患者。这是一名具有爱尔兰血统的男孩，已经头痛、嗜睡、呕吐四天了。医生在病史询问及体格检查中发现，这男孩存在思维发育迟缓、视力障碍及先天性髋关节畸形。入院后，小患者很快出现左侧偏瘫、持续高热、血压升高，三天后他终于抵挡不住病魔的折磨，离开了人世。尸体解剖发现，患者致命的杀手是颈动脉粥样硬化所致的脑梗塞。,同型半胱氨酸的认识历史,60年代末，McCully从病理上发现高胱氨酸尿症早期即伴有心梗、中风以及严重的AS和血栓栓塞 1970年，McCully利用高同型半胱氨酸饮食制作动物模型证实可Hcy导致类似血
3、管损害,1976年，Wilken通过流行病学调查最先提出Hcy是心血管病的一个独立危险因素 1995年，Boushey对27个研究结果荟萃分析证实Hcy是心脑血管病的独立危险因素*,*A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk for vascular disease. JAMA,1995,274:10491057,同型半胱氨酸的认识历史,Hcy存在形式,同型半胱氨酸不稳定，同型半胱氨酸很易氧化，在血浆中大部分与蛋白质结合，我们通常所指的同型半胱氨酸包括所有这些结合和游离的含同型半胱氨酸的化合物。 血液离体后红细胞仍可不
4、断地释放Hcy到细胞外液中，因此一般研究均以测定血浆标本为主，并且采血后应及时分离测定或冰冻。,高Hcy病理作用示意图,氧化应激反应，导致内皮细胞和内质网损伤 破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态 引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成,Stroke. 2004;35:345-347.,全程参与动脉粥样硬化的发生与发展,Hcy水平与冠心病患者生存率密切相关,刘海波、惠汝太等，中华内科杂志 1999, 38（12）:821,Hcy水平越高，冠动脉病变的支数越多,多项大型流行病学研究荟萃分析：血浆Hcy增加5mol/L， 缺血性心脏病风险性增加33%，脑卒中风险增加59%,BMJ,20
5、02,325:1202-1206,1.33(1.22 to 1.46),1.59(1.30 to 1.95),同型半胱氨酸增加 5mol / L,Am J Physiol Heart Circ Physiol 290:H1206-H1213, 2006.,Hcy可以改变脑膜血管通透性，改变血脑屏障结构,动物试验表明（1），同型半胱氨酸（Hcy）可以通过激活脑基质金属蛋白酶（MMP）显著（a）增加脑软膜小血管通透性和（b）干扰血脑屏障的重构（remodeling）,老年医学与保健2003 年12月第9卷第4期，219-222,我国脑卒中患者Hcy水平明显升高,血Hcy(mol/L),不同年龄段正
6、常组与脑卒中组Hcy的水平比较，上海瑞金医院老年科1643例抽样数据,JANA.2004；7；11-24 Circulation 2006;113;e409-e449,2006年美国AHA指南 Hcy10umol/L为高同型半胱氨酸血症,Journal of the Neurological Sciences 298 (2010) 153157,1999年-2004年 美国人群 抽样调查12683人,不同危险因素与卒中风险的强度,卒中危险度（OR）,影响Hcy水平的因素,饮食中蛋氨酸含量过高 营养不均衡如VitB6、VitB12和（或）叶酸的缺乏 药物影响,高血压患者TT基因型Hcy水平约比C
7、C/CT基因型高一倍,MTHFR C677T 基因型与同型半胱氨酸（Hcy）水平,Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2006;41:639-42,Am J Epidemiol. 2000; 151: 862877 北京大学学报（医学版）2007；(39)614-618,MTHFR 基因 C677T 变异率的分布,国人脑卒中高发的遗传因素,Lancet 2005; 365: 22432,荟萃分析表明：MTHFR C677T TT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.26; 95%CI: 1.14-1.40),我国研究荟萃分析同样表明：MTHFR C677
8、T TT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.50; 95%CI: 1.23-1.84),Cerebrovasc Dis 2008;26:4862,影响Hcy水平的因素,饮食中蛋氨酸含量过高 营养不均衡如VitB6、VitB12和（或）叶酸的缺乏 药物影响,主要内容,同型半胱氨酸 Hcy与其它危险因素的交互作用 H型高血压的治疗策略,高血压和高Hcy的协同作用,Relative Risk (Vascular Disease),JAMA. 1997;277:1775-1781,欧洲,Towfighi et al. / Journal of the Neurological Sciences 2
9、98 (2010) 153157,Li J et al. 2012 (under review),27,China,USA,Odds Ratio （Stroke）,H型高血压是卒中最重要的危险因素,Hcy10mol/L,2012 中国脑卒中大会 王陇德院士,H型高血压中国卒中最重要的危险因素,卫生部脑卒中筛查与防治工程办公室对全国六省市41家卒中基地的抽样数据,H型高血压,伴有血Hcy升高的原发性高血压定义为H型高血压 Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine levels, are defined a
10、s H-type hypertension.,胡大一等，中华内科杂志 2008, 47 (12)：976-7,关注特殊类型高血压：H型高血压,H型高血压的协同致病机制,内源性的H2S主要是半胱氨酸与CSE（胱硫醚-裂解酶）结合后代谢产生的， H2S竞争性与Zn2+结合，从而抑制ACE活性* 升高的同型半胱氨酸与半胱氨酸竞争性地结合CSE，通过底物抑制的作用减少H2S的生成*,*中国药事，2003，17（12）:777-779,*Journal of Hypertension 2007;25:21002104,中国原发性高血压人群中有75%伴有高Hcy,六大城市研究（北京、上海、南京、沈阳、哈尔
11、滨、西安）,霍勇等，中华医学杂志 2008，88（42）:2957-2961,主要内容,同型半胱氨酸 特殊类型高血压：H型高血压 H型高血压的治疗策略,叶酸降低Hcy的循环图,高、中、低剂量叶酸对血浆tHcy的降低作用无显著差异,BMJ,1998;316：894-898,Am J Epidemiol. 1996;143:658,我国林县RCT研究结果,37%,3318例受试者 随机对照研究 随访 6年 治疗组脑血管疾病死亡减少37RR=0.63, 95% CI 0.37-1.07,多项大型流行病学研究荟萃分析： 血浆Hcy增加5mol/L，脑卒中风险增加59%,1.33(1.22 to 1.4
12、6),1.59(1.30 to 1.95),同型半胱氨酸增加 5mol / L,BMJ,2002,325:1202-1206,谷物中叶酸强化研究,叶酸强化的国家 美国、加拿大。开始时间：1998年 无叶酸强化但其他条件相当的国家/地区作为对照 英格兰、威尔士 美国卒中死亡率 1990 1997年 每年下降0.3； 1999 2002年 每年下降2.9（P0.0005）； 加拿大卒中死亡率 1990 1997年 每年下降1.0； 1999 2002年 每年下降5.4（P0.0001）。 英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显 结论：叶酸强化、降低Hcy能够降低脑卒中死亡,Circulation. 2
13、006;113:1335-1343.,5522例有心血管疾病史或糖尿病/动脉粥样硬化等危险因素 随机双盲、安慰剂对照，随访5年 治疗组： 2.5mg 叶酸、50-mg VB6和1mg VB12 主要结果： 治疗组卒中发生的相对风险较安慰剂组降低25%（p=0.03） 再分析： 高Hcy，非强化地区效果更好,HOPE2,25%,Stroke. 2009;40,心血管事件高危人群降Hcy治疗 脑卒中事件显著获益,荟萃分析确认降低Hcy预防脑卒中有效,Lancet 2007; 369: 1876-82,ACEI与叶酸在心脑血管事件预防中的协同作用,JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36.,WAFACS, n=5442，7.3 yrs of follow-up The combination of ACEI and folic acid further reduced CVD events by 19%.,0.8mg也是保护脑卒中的最佳剂量,15项临床研究（55,764人）汇总分析表明，低剂量叶酸组(0.8mg)获益更大，低剂量补充叶酸显著降低脑卒中风险达25% （0.75; 0.60-0.94, P=0.01),Int J Clin Pract 2012; 66:544-551,谢 谢！,