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1、内质网与细胞凋亡,宣讲人：廖宜军，陈暄，乔铖,内质网(endoplasmic reticulum,ER)是真核生物重要的细胞器。它由封闭的膜系统及其围成的腔形成网状结构。内质网通常占细胞膜系统的一半左右，体积约占细胞总体积的10%以上。在不同类型的细胞中，内质网的数量、类型与形态差异很大。同一细胞在不同发育阶段和不同生理状态下，内质网的结构与功能也发生明显变化。在细胞周期的各个阶段，内质网的变化是极其复杂的。细胞分裂时，内质网要经历解体与重建的过程。由于内质网的存在，大大增加了细胞内膜的表面积，为多种酶特别是多酶体系提供了大面积的结合位点。同时内质网形成的完整封闭体系，将内质网上合成的物质与细
2、胞质基质中合成的物质分隔开来，更有利于它们的加工和运输。,内质网的两种基本类型,糙（粗）面内质网 糙面内质网多呈扁囊状排列较为整齐，因在其膜表面分布着大量 的核糖体而命名。它是内质网与核糖体 共同形成的复合机能结构，其主要功能是合成分泌性 的蛋白 和多种膜蛋白。因此在分泌细胞和分泌抗体的浆细 胞中，糙面内 质网非常发 达，而在一些未 分化的细胞与肿瘤 细胞中则较为稀少。,光（滑）面内质网 表面没有核糖体结合的内质网称光面内质网。光面内质网常为分支管状，形成较为复杂的立体结构。光面内质网是脂质合成的重要场所，细胞中几乎不含有纯的光面内质网，它们只是作为内质网这一连续结构的一部分。光面内质网所占的
3、区域通常较小，往往作为出芽的位点，将内质网上合成的蛋白质或脂质转移到高尔基体内。在某些细胞中，光面内质网非常发达并具有特殊功能。,细胞凋亡(apoptosis是一个主动的由基因决定的自动结束生命的过程。它使生物体可以有序地清除受损伤或无用的细胞。由于细胞凋亡受到严格的由遗传机制决定的程序性调控，所以也常常被称为细胞编程性死亡(programmed cell death,PCD) 。它是多细胞有机体调控机体发育、控制细胞衰老、维持内环境稳定的重要机制。细胞凋亡发生过程的启动和进行受到精确调控，具有独特而复杂的信号系统。各种凋亡信号通过信号传导通路传至细胞内，激活靶分子而产生细胞效应，引发细胞凋亡
4、。,自从1927年John Kerr第一次提出凋亡这一概念后，人们发现在生物的生长发育过程中，细胞凋亡是不可或缺的一个重要方面，它在多细胞生物的基本生命活动中起着十分重要的作用。它对于生物发育过程中控制细胞数量平衡必不可少。虽然近年研究揭示出凋亡是由十分复杂的信号传导通路所调控的，但是，调控凋亡的具体机理仍然不十分清楚。目前已知有三个主要的信号传导通路，它们是：线粒体通路，死亡受体通路和内质网通路。内质网主要通过它的应激而调节细胞的死亡程序。,细胞凋亡的概念及其生物学意义,。 细胞凋亡发生过程的启动和进行受到精确调控，具有独特而复杂的信号系统。细胞凋亡对于多细胞生物个体发育的正常进行，自稳平衡
5、的保持以及抵御外界各种因素的干扰方面都起着非常关键的作用。通过细胞凋亡，有机体得以清除不再需要的细胞，而不引起炎症反应。在发育过程中，幼体器官的缩小和退化如蝌蚪尾的消失等，都是通过细胞的清除也是通过细胞凋亡来实现的。在成熟个体的组织中，细胞的自然更新，被病原体感染细胞的清除也是通过PCD来完成的。,凋亡是所有多细胞组织的重要的基本功能。凋亡发生的生物化学和形态变化在从线虫到人类的不同种属问高度保守，对于胚胎发育和正常细胞稳态的维持有非常重要的意义。现已证明细胞凋亡功能的丧失可以促进肿瘤和自身免疫疾病的发生；而凋亡过度又可以引发退行性改变，如免疫缺陷和神经系统退行性疾病等。所以凋亡过程的正确调控
6、对机体具有极其重要的意义。 多种因素可以触发凋亡。细胞膜上的“死亡受体”如肿瘤坏死因子受体l及CD95FasApo1受体等可激活细胞外源通路，活化半胱氨酸水解蛋白酶(Caspase)810引起凋亡；而细胞内部稳态改变，如钙浓度或线粒体功能改变，可以激活内源通路，通过SmacDIABLO、细胞色素C、Apaf-1等活化Caspase-9引发凋亡。已证实凋亡早期，在各细胞器的超微形态结构仍保持完整的情况下，大部分细胞器的生物化学物质变化已经发生，特别是蛋白的水解和细胞膜结构通透性的改变等。由于功能特点的差异， 同的细胞器对不同的变化因素敏感，从而单独或协同参与凋亡发生。,诱导细胞凋亡的因子,诱导细
7、胞凋亡的因子大致可分为两大类： (1)物理性因子：包括射线，较温和的温度刺激(如热激、冷激)等。 (2)化学及生物因子：包括活性氧基因和分子。DNA和蛋白质合成的抑制剂、正常生理因子的失调，肿瘤坏死因子，抗Fas/Apo-1/CD95抗体等。,内质网和细胞凋亡,内质网应激是指由于内质网稳态受到破坏后的一系列分子、生化改变。内质网应激包括：内质网未折叠蛋白质反应、内质网超负荷反应和固醇调节级联反应。内质网是细胞内完成蛋白质折叠修饰的主要场所，目前研究报道主要集中在UPR过程。UPR是真核细胞对于各种原因引发的内质网未折叠蛋白质积累的生存适应性反应，可通过多种从内质网腔到细胞浆或胞核的信号传导实现
8、。当内质网应激过度，稳态重建失败时，UPR则可以导致发生内质网负荷过度的细胞凋亡。各种内质网应激伴侣分子在此过程中发挥了重要调控作用，是内质网应激过程中，复杂存亡控制的关键因素。,在细胞要凋亡状态下，粗面内质网（RER）可发生量和形态的改变。在蛋白质合成及分泌活性高的细胞（如浆细胞、胰腺腺泡细胞、肝细胞等）以及细胞再生和病毒感染时，粗面内质网增多。粗面肉质岗的含量高低也常反映肿瘤细胞的分化程度。在由各种原因引起的细胞变性和坏死过程中，粗面内质网的池一般出现扩张，较轻的和局限性的扩张只有在电镜下才能窥见，重度扩张时则在光学显微镜下可表现为空泡形成，电镜下有时可见其中含有中等电子密度的絮状物。在较
9、强的扩张时，粗面内质网同时互相离散，膜上的颗粒呈不同程度的脱失。进而内质网本身可断裂成大小不等的片段和大小泡。在细胞损伤时光面内质网也可出现小管裂解为小泡或扩大为大泡状。,内质网扩张导致细胞凋亡,内质网功能失调与疾病,已有研究表明，内质网功能变化参与多种损伤和疾病。文献报道内质网固有氧调控蛋白质150和RyR钙离子通道参与中风、颠痫过程中细胞内钙离子浓度升高引起的细胞损伤，orpl50缺陷小鼠或RyR的抑制剂硝苯呋海因有明显的抗损伤表象。 内质网固有蛋白早老素控制阿尔茨海默病重要致病物-淀粉样多肽的合成。早老素基因突变是家族性阿尔茨海默病的重要特征，,早老素的异常表达可以改变内质网内钙离子的浓
10、度，并下调Grp78，参与早期阿尔茨海默病的发生。还发现内质网上的Pael受体与导致常染色体隐性青年家族性帕金森病的Parkin相互作用，可以作为Parkin的底物引起内质网应激，引起选择性的神经元死亡，参与发病过程。胆固醇可以通过CHOP等参与内质网应激，导致巨噬细胞凋亡，参与动脉粥样硬化的发展。此外，内质网还参与糖尿病、肌萎缩侧索硬化、肝病等的发生。,胎儿手的发育：,另外内质网应激的不正常而导致细胞凋亡的不正常可能导致胎儿的发育不正常，我们知道，胎儿收脚的发育与细胞的凋亡息息相关，若是发育不正常可能导致胎儿畸形,细胞凋亡不正常手畸形的婴儿,展望：内质网功能的研究对于深入、完善细胞损伤和凋亡理论，明确细胞器的交互调节作用，有深远意义；为临床疾病研究和治疗提供新的理论依据，有助于进一步认识疾病的本质。可以针对内质网特异性的靶点设计新药，提高药效。内质网很容易受到药物毒性损害，所以药物研发中也应更加关注药物对内质网的毒副作用。目前的研究表明内质网在许多重要生理、病理调控中极具潜力，内质网作为信号接收、传导整合、处理的枢纽日益引起广泛的关注，对于它的详尽研究将有力地推动生命科学领域科研的发展。,谢谢大家！,