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1、危重病患者深部真菌感染的临床特点与防治,第二军医大学附属长征医院急救科 陈德昌,世界上共有12万种真菌，中国有4万种，致病真菌270种,Ranking of underlying causes of deaths due to infectious diseases in the US in 1980 and 1997,1980 1997 Rank Type of infection # of deaths Type of infection # of deaths 1 Respiratory tract 56,966 Respiratory tract 87,181 2 Septicemia
2、 9438 Septicemia 22,396 3 Kidney/UTI 8006 HIV/AIDS 16,524 4 Heart 2486 Kidney/UTI 13,413 5 Tuberculosis 2333 Tuberculosis 5577 6 Bacterial meningitis 1402 Hepatobiliary 4596 7 Gastrointestinal 1377 Mycoses 2370 8 Hepatobiliary 1277 Tuberculosis 1259 9 Perinatal 1035 Gastrointestinal 1053 10 Mycoses
3、828 Perinatal 820,UTI, urinary tract infection.,过去20年院内真菌感染发生率,500%,Data from Lewis & Klepser. Am J Health-Syst Pharm. 1999.,深部真菌感染的特点,临床表现的复杂性、多样性 两高：高发病率和高死亡率 两低：低临床诊断率和低实验室诊断率 一快：病情发展快,酵母菌种的变化进展,九十年代最引人注目的酵母菌种类发生变化， 白念珠菌比例减少，非白念上升 菌名 85-92年 () 96-2002年(%) 白念珠菌 80-90 43-75 热带念珠菌 10-13 10-15 近平滑念珠菌
4、 1-6 14-21 光滑念珠菌 3-4 12-24 克柔念珠菌 1 5-27 葡萄芽念珠菌 1 2-5 新型隐球菌 1 1-5,Distribution of Candida Bloodstream Isolates in US (1998-2000),Hajjeh et al. (2004) J. Clin. Microbiol. 42(4):1519-1527,Other,1.12%,lusitaneae,1.02%,krusei,2.04%,tropicalis,12.23%,parapsilosis,13.25%,glabrata,24.46%,albicans,45.87%,.,呼
5、吸科细菌检出情况 2002/01/012002/12/31,大肠 8,肺克 5,白念 9,表葡 8,阴性 179,真菌来源,胃肠道 深静脉导管：近平滑念珠菌 导尿管 人工气道,Oropharyngeal Candidiasis,C. albicans,Catheter-related Candidiasis,C. parapsilopsis C. albicans C. krusei C. glabrata C. tropicalis,Hepatosplenic Candidiasis,Via the portal circulation,Systemic Candidiasis,Dissem
6、ination from GI tract,C. albicans C. tropicalis C. krusei C. glabrata,C. albicans,胃肠道在真菌感染中的作用,真菌感染的临床表现,应用广谱抗菌素后体温反而升高 体温高而血白分正常或轻度升高，血小板急速下降 出血：气道出血、上消化道出血、尿道出血、病灶出血 胃肠功能衰竭：腹胀、肠蠕动消失、应激性溃疡大出血 不能解释的肝功能损害 不能解释的神志改变,真菌感染的临床表现,血小板进行性下降，血白分正常（排除DIC） 无哮喘病史患者哮喘发作 无器质性心脏病患者出现心力衰竭 上躯干部、颈项部出现菌癣疹 多器官功能损害：肝、肾，
7、尤其是肾衰， 可能与酵母菌感染有关,临床深部真菌病诊断,带菌状态 疑拟病人 临床确诊,真菌感染治疗成败的决定因素,诊治的及时性和正确性 真菌感染的部位和菌种 自身抵抗力状况 脏器功能状况：肝、肾、胃肠道,真菌感染的防治策略,加强防犯意识，强调经验性治疗 着眼于提高自身抵抗力，切禁在抗真菌药物上“ 打圈圈” 保护好各个脏器功能，尤其是胃肠道功能,深部真菌病的预防治疗,器官移植患者 大剂量应用糖皮质激素患者 免疫功能低下患者：化疗、HIV、长期服用糖皮质激素、严重营养不良 碳青酶烯类抗菌素应用患者,Prophylaxis After Marrow Transplantation,0,10,20,3
8、0,40,50,60,70,80,90,100,110,Probability of Survival,Days After BMT,(P=.0044),Fluconazole,Placebo,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,BMT = bone marrow transplant. Slavin et al. J Infect Dis. 1995;171:1545-1552.,抗真菌药物的早期经验性治疗,轻、中度发热，血白分正常或偏高，抗菌素治疗无效 发热患者应用广谱抗菌素后体温明显升高 不明原因肝、肾功能损害；意识障碍；胃肠功能衰竭；出血等,注意区别“ 早期经验性治疗”和“
9、预防”,预防： 患者无感染症状和体征，可能有发生SFI的高危因素；因担心SFI的发生而给予抗真菌药物的行为。 早期经验性治疗： 患者已有感染的症状和体征，同时具备高危因素，实验室真菌检查可有定植或感染证据（医生可能做血培养，也可能没做），但医生是在血培养结果出来之前就进行了抗真菌治疗。这个行为就定义为早期经验性治疗。,各种深部真菌感染的治疗,病原不明，病情稳定：大扶康 6mg/kg/d 病原不明，病情不稳定：大扶康 6mg/kg/d或二性霉素B 0.7mg/kg/d 白色念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌：大扶康 6mg/kg/d 光滑球念珠菌：大扶康 12mg/kg/d或二性霉素B 0.3mg
10、/kg/d+大扶康3mg/kg/d 克柔氏念珠菌：二性霉素B 1mg/kg/d 其他真菌感染：二性霉素B 1mg/kg/d,念珠菌对抗菌药物的敏感性,95株酵母对氟康唑的药敏结果,菌名 对氟康唑的药敏（%） R SDD S 白念珠菌 15.4 4.6 80.0 光滑念珠菌 36.3 9.2 54.5 克柔念珠菌 100 0.0 0.0 热带念珠菌 0.0 0.0 100,上海瑞金医院检测报告,Caspofungin(Cancidas),作用机制为抑制真菌细胞壁的合成（又被称之为“杀真菌的青霉素” 抗菌谱：耐氟康唑的念珠菌属、非白色念珠菌、曲霉菌及部分双相菌有杀菌用用 对隐球菌、毛孢子菌无效 目
11、前FDA仅批准应用于严重的曲霉菌感染,伏立康唑（Voriconazole）,抑制真菌细胞膜中14-甾醇去甲基酶，因而影响麦角固醇的合成 口服吸收快，呈非线性药代特性，个体差异大与遗传有关 生物利用度96，蛋白结合率为58，体内分布广，组织中浓度血浓度，脑组织中也可达到有效浓度 本不能经透析清除，尿排出7888（原形5）粪1827,曲霉菌，包括：黄曲霉菌，烟曲霉菌，土曲霉菌，黑曲霉菌，构巢曲霉菌 念珠菌属：白色念珠菌，杜氏念珠菌，光滑球念珠菌，高里念珠菌，克柔氏念珠菌，近平滑念珠菌，热带念珠菌 镰刀菌属、足分支霉菌属，S.prolificans等,伏立康唑敏感病原体,美国抗微生物治疗指南2004
12、（34版）,念珠菌血行感染临床不稳定，恶化，有转移病灶，不管有无粒细胞减少的患者： 首选：氟康唑400-800mg/d VD 或两性霉素B脂质体5mg/kg/d(至中性粒细胞恢复，念珠菌感症状消失，末次阳性血培养后14天 备用：伏立康唑：6mg/kg q12h VD （第一天） 3mg/kg q12h VD 维持 卡泊芬静：第一天70mg，以后改为50mg/d (肝功能受损者减半）,念珠菌血行感染临床不稳定，恶化，有转移病灶，不管有无中性粒细胞减少患者，对于病情最严重的者，伏立康唑可能在临床治疗方面起作用,美国抗微生物治疗指南2004（34版）,对于肺或肺外侵入性曲菌病 见于器官移植和化疗后中
13、性粒细胞减少病人，干细胞移植病人 在血液恶性肿瘤有侵入性曲霉菌感染 首选：伏立康唑：6mg/kg q12h VD （第一天， 3mg/kg q12h VD 维持或两性霉素脂质体 联合治疗：伏立康唑科赛斯 备用：卡泊芬静：第一天70mg，以后改为50mg/d (肝功能受损者减半）,美国抗微生物治疗指南2004（34版）,胃肠功能衰竭的防治是抗真菌治疗成败的关键,原发损伤,肠道,肝脏,肺,肺,血液,血液,（损伤A）,（损伤B）,（,损伤C）,放大,放大,局限,局限,局限,放大,BA,CA,大黄及营养途径对危重病患者深部真菌病发生率的影响,注：与非大黄组比较：*p0.05; *p0.01。与肠内营养和肠内配合肠外营养组比较： p0.025。与肠内营养、肠外营养和肠内配合肠外营养组比较： p0.01。与肠内营养比较： # P0.05,危重病人“ 死循环”,胃肠功能衰竭 肝功能衰竭 营养代谢障碍 自身抵抗力低下 感染加重或难以控制 MODS,加重,加重,谢谢,