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1、吉林大学中日联谊医院 检验科,心脏疾病的实验诊断进展,本章主要学习内容和要求,主要学习内容,要求,基本概念 心肌标志物在急性冠脉综合症中的应用 心肌标志物在心力衰竭中的应用,掌握,第二章 心脏疾病的实验诊断进展,心脏标志物在心血管疾病中的联合应用 心肌标志物与溶栓后监测 心肌标志物与外科心脏手术术后监测,熟悉,了解,心脏标志物的临床应用指南,返回,上一页,下一页,概 述,一、心血管系统结构与功能 心血管系统是由心脏、动脉、毛细血管和静脉组成的密闭管道系统。神经体液机制可有效的调节心脏的生理功能，同时心肌细胞和血管内皮细胞具有的内分泌功能和某些心肌细胞具有的信号转导功能在调节心血管功能方面也发挥
2、着重要作用。,上一页,下一页,返回,二、心肌损伤标志物概述 目前，心血管疾病已成为严重威胁人类健康的疾病之一，全球每年约有1700万人死于心血管疾病。 心肌损伤标志物的检测在早期诊断心脏疾病中发挥着重要作用，尤其对诊断一些临床症状不明显、ECG表现不典型的心脏疾病患者意义更大。,上一页,下一页,返回,1954年 AST（天门冬氨酸氨基转移酶）诊断心肌梗死 1955年 LDH（乳酸脱氢酶）诊断急性心肌梗死 1960年 CK（肌酸激酶）诊断心肌梗死 1966年 CK-MB诊断心肌梗死 金标准 2000年 cTnT或cTnI（肌钙蛋白）诊断心肌梗死 首要必备条件 2007年 心肌标志物为诊断心血管疾
3、病的核心手段 一个理想的心肌损伤标志物应具有以下特点： 1.心肌特异性高; 2.敏感性高; 3.检测窗口期长; 4.检测方法简便; 5.有利于评价临床疗效; 6.符合生物安全要求，更加人性化。 但目前尚未发现完全符合上述特点的理想心肌损伤标志物。,上一页,下一页,返回,第一节 心肌标志物与急性冠状动脉综合征,一、急性冠状动脉综合征 急性冠状动脉综合征（ACS）是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，包括急性心肌梗死（AMI）及不稳定型心绞痛（UA），心肌梗死又分为1型、2型、3型、4a型、4b型和5型。有时患者可能同时或先后出现一种以上类型的心肌梗死。,上一页,下一页,返回,二、心肌标志物在AC
4、S中的应用 研究发现，约有50%AMI患者缺乏特异的ECG改变，临床表现也常不典型。对这部分患者，实验室检查心肌损伤标志物血清水平显得尤为重要。 血清心肌损伤标志物水平异常升高提示病人患有ACS的风险增加。另外，还可以根据心肌损伤标志物升高水平估计心肌梗死面积大小，对患者进行危险分层，便于进行个体化治疗、评估预后。,上一页,下一页,返回,目前，最常用于ACS诊断的心肌损伤标志物有： 1.AST、mAST 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）是传统的心肌损伤标志物之一, 当心肌细胞发生急性损伤时，AST释放入血,一般在心肌损伤发生后6-12h之内显著升高，48h达高峰，3-5天恢复正常。 但是，AST
5、还存在于肝脏、肾脏等其他组织器官中，肝脏、肾脏组织细胞病变时，血清AST水平也可升高。因此，AST作为心肌损伤标志物特异性较差。,上一页,下一页,返回,AST有两种同工酶:sAST（胞浆型天门冬氨酸氨基转移酶）和mAST（线粒体型天门冬氨酸氨基转移酶）。 血中mAST比AST灵敏，对于AMI病人，动态监测mAST活性的变化对于疾病的治疗指导及预后判断有重要的价值，是一种较好的酶标志物。,上一页,下一页,返回,2.CK、CK-MB 肌酸激酶（CK）可逆地催化ATP及肌酸之间转磷酸反应的酶，是细胞能量代谢的关键酶，具有四种同工酶形式：肌肉型(MM)、脑型(BB)、杂化型(MB)和线粒体型(MiMi
6、)。 CK-MB主要存在于心肌中，多在心肌损伤后36h升高，1224h达高峰，34d恢复正常。CK-MB 在20世纪80年代曾被认为是诊断AMI的“金标准”。,上一页,下一页,返回,近年来发现总CK斜率结合CK-MB浓度测定可以在4h内判断AMI；CK-MB在入院8h（胸痛12 16h）的浓度是最为有效的检测之一；还可用于不稳定性心绞痛的预后判断、缺血性心肌损伤的危险分层、监护溶栓后疗效、估测梗死发生时间以及监测再发性心梗和预测患者的预后等。 CK-MB质量测定（CK-MB mass）可以在一定的时间内增加AMI的诊断率;在经静脉溶栓、介入治疗后再通时，CK-MB mass时间曲线达峰时间提前
7、，可以作为再灌注的指标;此外,它还能敏感地检测小的梗死,可以作为判断预后和危险度分层的指标。,上一页,下一页,返回,3.LDH、LDH1 乳酸脱氢酶（LDH）是一种含锌的糖酵解酶，具有5种不同的同工酶，其中LDH1主要存在于心肌中，可占总LDH活性的50%以上, 是常用的心肌标志物。 LDH通常在心肌梗死发生818h升高，48144h达峰值，因其半衰期较长，血清增高水平持续时间较长，可达510d，此时其他心肌损伤标志物大多恢复正常水平，因此LDH在亚急性心肌梗死诊断上有一定价值。,上一页,下一页,返回,4.糖原磷酸化酶同工酶(GP-BB) 糖原磷酸化酶是糖原分解反应的关键酶，有三种同工酶：GP
8、MM、GPLL和GPBB。研究表明，GP-BB在急性心肌梗死发生后34小时升高，89小时达高峰，2448小时恢复正常。国内外研究发现，GP-BB可能是胸痛发作46小时内诊断ACS最敏感的标志物，还能区分不稳定性心绞痛和稳定性心绞痛，其诊断效果优于其他指标。 GP-BB对冠状动脉搭桥术有一定得监测价值，还可用于溶栓疗效的评价，监测血中GP-BB的浓度还对法医学鉴定心源性猝死有重要意义。,上一页,下一页,返回,5.肌红蛋白(Mb) 肌红蛋白(Myoglobin ,Mb) 是心肌损伤的早期标志物之一，是迄今发现的出现最早的急性心肌损伤标志物。 Mb在心肌损伤后几乎立刻释放入血,13h即可升高，69h
9、达高峰，并且其升高的幅度与持续时间与梗死面积和心肌坏死的程度呈正相关，24h内恢复正常。在ACS和AMI的新的诊断指南中，若胸痛2h，发病6h内Mb仍处于正常水平，可基本排除ACS和AMI。,上一页,下一页,返回,Mb半衰期很短，是诊断再发性心梗的良好指标，此外还可用于判断再灌注是否成功。Mb作为心肌损伤标志物的缺点是特异性较差，各种导致肌细胞损伤的疾病均可伴有血清Mb水平升高,同时它的检测窗口期太短，易出现假阴性。 在20世纪80年代，Mb就已被用于诊断急性心肌梗死，但由于当时无溶栓疗法，Mb的临床应用受到了限制，近几十年来Mb作为诊断ACS的早期标志物逐渐受到重视。,上一页,下一页,返回,
10、6.心肌肌钙蛋白（cTnT或cTnI） 肌钙蛋白是肌肉的主要调节蛋白质，心肌肌钙蛋白T(cTnT)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)心肌特异性和敏感性都较高，目前，已逐步取代CK-MB成为急性心肌损伤诊断的“金标准”。 与CK-MB、Mb及其它诊断方法相比，cTn对临床症状和ECG表现均不典型的心肌损伤，如不稳定性心绞痛、非Q波性心肌梗死、非ST段抬高性心肌梗死及微小心肌梗死等的诊断意义更大。 cTnI血浆浓度在 AMI 发生后36h升高，1420h达高峰，57d恢复到正常水平。,上一页,下一页,返回,心肌肌钙蛋白（cTn）在诊断ACS中的重要临床价值已得到国际共识，欧洲心脏病协会（ESC）、美国心
11、脏病学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）等权威组织已建议将cTn作为确定性标志物应用于心肌梗死的诊断、危险度分级和患者预后评估，帮助临床制定或及时调整治疗方案。 有研究表明，cTn升高的不稳定型心绞痛患者未来心脏事件的风险更高;肌钙蛋白升高的患者，积极抗栓治疗的获益也最大，有利于临床预后和治疗决策。,上一页,下一页,返回,7.心肌脂肪酸结合蛋白（H-FABP) 心肌型FABP （H-FABP）主要存在于心肌细胞胞质中，心室中含量较多，心房含量较少。当心肌受损时，H-FABP快速释放入血液和尿液中，在AMI早期（03h）即可升高，可用于早期预测和诊断AMI、测定心梗面积的大小、监测心脏手术后心
12、肌损伤和再灌注后心肌损伤和溶栓治疗是否成功、检测AMI是否复发以及判断其他的心肌损伤等。,上一页,下一页,返回,有报道认为H-FABP是一种较肌红蛋白更为敏感和特异的早期急性心肌梗死诊断标志物。由于它的高敏感性、早期诊断特异性等优点，已成为WTO新推荐的诊断早期心肌缺血的血浆标志物。 然而，H-FABP在临床使用中也有以下不足： 诊断窗口期相对较窄，仅限于胸痛2430小时； 主要依靠肾脏从血浆中清除，肾功能障碍患者检测结果有可能出现假阳性。,上一页,下一页,返回,8.缺血修饰白蛋白（IMA） 缺血修饰白蛋白（IMA）是指因缺血而发生与过渡金属结合能力改变的白蛋白，是在缺血/再灌注损伤发生时，自
13、由基等物质破坏了血清白蛋白的氨基酸序列而形成的。在缺血后数分钟内即迅速升高，是心肌缺血发生后至细胞坏死发生前的非常早期的指标，可准确快速反映心肌缺血的严重程度。 IMA的测定有还助于ACS的诊断及进行危险分层，具有重要的临床意义。IMA与心电图和肌钙蛋白联合应用还有助于确定可疑ACS患者的处理方案。,上一页,下一页,返回,9C反应蛋白（CRP） CRP在20世纪80年代以前作为炎症和组织损伤的非特异性标志物大量应用于临床。 近年来越来越多的研究表明, CRP升高是冠心病的独立危险因素，和急性心梗及急性冠脉综合征的预后有明显的相关性。因心梗入院的早期患者血清CRP升高是随访期发生不良心脏事件（M
14、ACE）和死亡的独立风险预测因子，还可通过激活补体系统、促进细胞因子产生而使心肌细胞丧失促进左室重塑的功能，从而对心梗患者预后产生负影响。,上一页,下一页,返回,（三）较新型的心脏标志物 1脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP） 脑钠肽（BNP）是利钠肽类的一种肽类激素，是近年来研究较多的一种利钠肽，在急性冠脉综合征、心力衰竭等疾病的诊断、危险度分层、预后评估等方面均具有重要意义，在心血管领域的研究与应用也越来越广泛。 BNP水平增高在一定程度上反映了左心室功能不全的程度，其中包括器质性功能不全和一过性功能不全；对急性冠脉综合症患者死亡有明确的预测作用；还与远期猝
15、死风险相关。,上一页,下一页,返回,2N末端B型钠尿肽原(NT-proBNP) N末端B型钠尿肽原（NT-proBNP）是BNP激素原分裂后无活性的N端片段，在心肌受到压力负荷和容量负荷增高时由左心室分泌。与BNP相比，NT-proBNP的半衰期更长，化学性质也更稳定，因此有更广阔的应用前景。 3其他心脏标志物： 碳酸酐酶（CA）、超氧化物歧化酶（SOD）、磷脂酶A2等。,上一页,下一页,返回,第二节 心肌标志物与心力衰竭,一、心力衰竭的诊断 心力衰竭并不是一个独立的疾病，而是各种病因所致心脏病的终末阶段。其发生率、致残率及病死率高，治疗困难，其死亡率也极高，因而受到临床工作者的关注。 目前国
16、内外仍采用美国纽约心脏学会（NY-HA）的分级法将心力衰竭分为级、级、级、级。,上一页,下一页,返回,二、心肌标志物在心力衰竭的应用 与心力衰竭有关的生物学标志物可以分为六大类： 1炎症细胞因子类： 包括肿瘤坏死因子-2、 C反应蛋白、 Fas、白介素-1，-6和-18等。炎症生物学标志物的出现提示存在较严重的损伤。检测C反应蛋白、炎症细胞因子、Fas等有助于心衰患者的危险度分层，并筛选出心衰的高危患者。,上一页,下一页,返回,2氧化应激标志物： 包括氧化型低密度脂蛋白、髓过氧化酶、异前烷、丙二醛等。体内氧化物和内源性抗氧化机制的失衡可导致氧化应激水平升高，从而严重影响内皮功能，加速心室重构，
17、促进心力衰竭的发生发展，检测氧化应激标志物有助于判断心力衰竭的预后。,上一页,下一页,返回,3细胞外基质重构标志物： 包括基质金属蛋白酶、金属蛋白酶组织抑制剂等。细胞外基质为心肌细胞提供骨架并决定了其大小和形状，细胞外基质的改变导致的心室重构在心力衰竭的发展中起重要作用，细胞外基质标志物的升高以及过多胶原合成与心力衰竭患者的左心室功能受损及临床预后不良均相关。 4神经内分泌激素： 如去甲基肾上腺素、肾素、血管紧张素、醛固酮、精氨酸血管加压素、内皮素等。这些神经内分泌因子具有血管收缩作用，增加心室后负荷，它们的升高可用于预测心力衰竭患者的预后不良。,上一页,下一页,返回,5细胞损伤标志物： 心肌
18、特异性肌钙蛋白I和T、肌红蛋白、心肌型脂肪酸蛋白、CK-MB等。这些标志物对心衰的诊断、危险度评估等都具有重要意义。 6心肌细胞应激标志物： 脑钠肽、N-端脑钠肽前体等。大量的临床研究表明，BNP和NT-proBNP是较好的心衰的心脏标志物，检测它们有助于确立那些有相应的临床症状、疑为心衰的患者的诊断。,上一页,下一页,返回,（1）BNP在心衰中的应用： 1）诊断症状性心衰 2）诊断无症状性左室功能障碍（PSD） 3）诊断舒张功能不全。 4）用于心力衰竭预后评估及危险分层。 5）对于指导心衰治疗中有一定的作用，可作为心脏移植后急性排异反应的筛查以及免疫抑制治疗疗效的评估指标。 BNP作为最敏感
19、和特异的判断心功能紊乱的心脏标志物之一,是目前心衰检测唯一的实验室指标,具有划时代的意义.,上一页,下一页,返回,（2）NT-proBNP检测在心衰中的应用： 1）能够客观评价心衰的严重程度 2）可提高心衰的诊断率。 3）可客观的评估心衰的预后。 4）用于心衰患者的死亡和猝死的危险分层。 5）监控心衰的临床治疗。 与BNP相比,它的半衰期更长,化学性质也更稳定,是心衰的理想标志物之一.,上一页,下一页,返回,第三节 心肌标志物与外科心脏手术术后监测,体外循环下心脏手术操作的直接损伤和体外循环所致缺血再灌注损伤，尤其是后者，必定会或多或少地引起某种程度的心肌损害 ，并导致术后发生多种并发症。早期
20、评估心肌损害程度对防止和最大限度降低并发症的发生率具有重要意义。,上一页,下一页,返回,1心肌酶 心肌酶作为心肌受损伤的一种血液指标，其血液中浓度多与心肌受损伤的面积呈正相关，因而围手术期高水平的心肌酶浓度也标志着心肌受损较严重，进而也预示着患者预后不良。 有报道称CK-MB亚型中的CK-MB2/CK-MB比值，在心脏移植发生排斥反应时可升高，监测比值可作为监测心脏移植病人预后以及鉴别是否发生排斥的生化指标之一。,上一页,下一页,返回,2心肌肌钙蛋白 与CK-MB相比，心肌肌钙蛋白的心脏特异性更好，尤其是外科手术伴发骨骼肌损伤的患者，心脏肌钙蛋白检测不仅有更好的诊断价值还有更好的预测价值。 研
21、究发现，心脏外科手术后，所有患者肌钙蛋白的水平都会升高；肌钙蛋白的水平最高的那些患者危险性也最大；围术期心肌梗死检测的判断值应明显高于ACS患者的判断值。,上一页,下一页,返回,3脑钠肽（BNP） 脑尿钠肽用于监测、评价及评估心脏外科手术患者围手术期心功能的状态与变化，预测术后并发症等方面具有重要的意义，也是目前国内外学者研究的重要课题。 BNP是冠状动脉旁路移植术围手术期客观的心功能评价指标，监测术后BNP的动态变化能够准确反映患者的心功能状态,可作为围手术期心脏功能重要的监测指标,还可以用于预测患者术后远期的心脏事件的发生。,上一页,下一页,返回,BNP的升高不仅与患者心功能相关，还可预测
22、术后胸膜渗出量及术后房颤的发生，因此BNP有望成为预测冠状动脉旁路移植术术后并发症的重要的检测指标，还可作为心脏瓣膜置换等手术术前评价患者心功能的客观评价指标。 由于BNP反映了心室壁压力，因此现在还作为预测心脏移植排斥反应的指标。研究表明，心脏移植术后高BNP的患者发生移植反应的比例明显升高，因此可用于预示书后移植排斥反应得严重程度。,上一页,下一页,返回,4其它标志物 分时定量监测血中H-FABP水平可以在早期有效地预测术中心肌缺血与损伤情况，指导临床医生采取措施减少或避免术后并发症的发生。 外科手术过程中及手术后许多因素可激发机体的炎症反应，使手术患者血清中炎症因子水平升高，如肿瘤坏死因
23、子（TNF-）、IL-6、CRP等，检测这些指标也有助于判断术后心功能的变化情况。,上一页,下一页,返回,第四节 心肌标志物与溶栓后监测,一、溶栓疗法 溶栓疗法就是溶解血栓的治疗方法，即在急性心肌梗塞的早期使用具有溶解血栓作用的药物，将血栓溶解，使冠状动脉再通，使心肌重新得到血液灌注。常用的溶栓药物有链激酶和尿激酶，它们能通过不同的途径溶解血液中的纤维素原及纤维素，从而使血栓溶解。,上一页,下一页,返回,二、溶栓后监测 1心肌酶 当急性心梗溶栓治疗后，当被阻塞的冠脉再通时，心肌中的CK-MB被冲刷出来，使血液中的CK-MB浓度升高，峰值提前出现，从而通过测定CK-MB的浓度来判断溶栓治疗在短时
24、间内再通与否，确定再灌注以及观察治疗效果。 心肌再灌注后CK、CK-MB、肌钙蛋白I、T的峰值提前出现时心梗溶栓后闭塞血管开通，实现再灌注的一个重要指标，并且峰值的增高程度能反映梗死的范围。 不足：特异性差。肌钙蛋白更能准确的反映再灌注情况。,上一页,下一页,返回,2肌红蛋白 监测肌红蛋白可以作为观察和判断急性心梗早期溶栓、血管再通的非创伤性指标，肌红蛋白在肌细胞中含量丰富，在肌细胞坏死后它可迅速释放入血，一般69h可达到峰值。不足：骨骼肌中含量丰富，特异性差。,3心肌型脂肪酸结合蛋白（H-FABP） H-FABP水平在再灌注后最早达到峰值，而且再灌注后它的最大浓度可以立即测得，因此测定H-F
25、ABP水平可较早评估再灌注后心肌损伤。 4BNP 血浆BNP浓度对AMI急诊静脉溶栓后患者住院期间心血管事件（包括心力衰竭、再梗死）发生概率具有临床预测价值，能为临床医生对AMI溶栓后患者及早进行病情危险分层及预后估计提供临床依据。,上一页,下一页,返回,第五节 心脏标志物在心血管疾病中的联合应用,目前临床应用的心脏标志物有很多种，心脏生物标志物合理的联合应用有利于提高心脏生物标志物临床应用的灵敏性和特异性，把多种心脏生化标志物结合起来用于临床诊断可互相取长补短，发挥各自的优势。,上一页,下一页,返回,(一)肌钙蛋白、肌红蛋白和(或) CK-MB的联合检测 急性心肌损伤后肌红蛋白升高最早，心肌
26、损伤后几乎立刻释放入血，CK-MB多在36h升高，而cTn在急性心肌梗死发作后410小时升高，cTnI增高可持续710天cTnT增高可持续 1014天，特别有利于诊断迟发的心肌梗死和不稳定性心绞痛(UAP)、心肌炎的一过性损伤。 此方案有助于快速鉴别非心肌梗死的胸痛患者，改善急诊科的周转及对患者的管理。特别是明显改善了ACS诊断的准确性和适时性，减少了患者的观察时间和费用。,上一页,下一页,返回,(二)肌钙蛋白与缺血修饰白蛋白(IMA)的联合检测 cTnIT、肌红蛋白和CK-MB均是反映心肌组织损伤坏死的确定标志物在组织已发生坏死后才释放入血，只是坏死标记物，可逆性缺血阶段则不升高。而缺血修饰
27、白蛋白(IMA)在心肌缺血发生5 10分钟迅速升高，在血液中比肌红蛋白、CK-MB和cTnIT出现得早。作为一项新的早期诊断心肌缺血的生化标志物，IMA具有敏感性高、出现时间早、阴性预测值高等优点正逐渐引起人们的关注。,上一页,下一页,返回,(三)心肌型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)与cTnIT或CK-MB的联合检测 心肌型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)作为急性心肌梗死早期的诊断指标，能灵敏的反映心肌损伤，cTnIT或CK-MB则相对出现较晚，心肌型脂肪酸结合蛋白与cTnIT或CK-MB的联合检测可以最大限度地避免了漏诊可能。因此推荐心肌型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)与cTnIT或CK-MB的联合检测用于AMI的早期诊断。,上一页,下一页,返回,（四）BNP与肌钙蛋白联合检测 临床证据显示多种标志物的联合检测不单独检测任何一种标志物更为理想，BNP与肌钙蛋白联合检测可以鉴别与心力衰竭和急性冠脉综合征患者有关的临床信息，为患者的风险评估提供更有效的方法。,上一页,下一页,返回,临床检测的心肌标志物,一、心肌酶 CK、 CK-MB 、 AST 、LDH 、HBDH 二、心肌肌钙蛋白 cTn I 、 Mb 、 AST 、 LDH 、CK-MB 三、 脑钠肽,