05淋巴细胞免疫应答概述.ppt

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1、第 五 讲,淋巴细胞 免疫应答概述,第一节 T淋巴细胞 第二节 B淋巴细胞 第三节 NK细胞,第一部分 淋巴细胞,淋巴细胞（lymphocyte） : 是一群具有异质性的构成免疫系统的主要细胞，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞等。,淋 巴 细 胞,第一节 T淋巴细胞,T细胞的分化发育 T细胞的表面分子 T细胞亚群及其功能,一. T细胞的分化发育,来源于骨髓造血干细胞 随血液到达胸腺（thymus） 在胸腺内发育成熟 移行至外周淋巴组织 形成识别各种抗原的T细胞库 执行特异性细胞免疫应答 参与对TD抗原的体液免疫应答,(一)早期阶段 (二) 阳性选择 (三) 阴性选择,发 育 阶 段,胸腺浅

2、皮质区,表达CD2,CD3 不表达CD4和CD8分子，双阴细胞 （double negative cells，DN） 向深皮质区迁移,TCR,基因重排和表达,使双阴性细胞免于凋亡 发育成为CD4,CD8双阳性细胞(double positive cell,DP),(一) 早 期 阶 段,表型为TCR+、CD2+、CD3+、CD4+或TCR+、CD2+、CD3+、CD8+的单阳性细胞 (SP),(二) 阳性选择阶段(positive selection),发生于深皮质区，DP与胸腺上皮细胞相遇，其表面的CD4和CD8与胸腺上皮细胞表面的MHC-I类或MHC-II类分子以适当亲和力结合，就被选择，

3、继续发育成单阳性细胞（SP），与MHC-I类分子结合的分化成CD8+T细胞，与MHC-II类分子结合分化成CD4+T细胞。若不能结合或以高亲和力结合就发生凋亡而被清除。通过阳性选择，获得了自身MHC限制性的识别能力。,(三) 阴性选择阶段 (negative selection),阴性选择是去除自身反应性T细胞，实现自身免疫耐受的关键步骤之一,经阳性选择的T细胞与髓质DC和巨噬细胞提呈的自身肽/MHC复合物高亲和力结合，则发生凋亡。,发生在皮质与髓质交界处，SP细胞通过TCR识别、高亲和力结合树突状细胞、巨噬细胞表面的MHC-自身肽复合物，发生自身耐受而停止发育；只有那些不能与树突状细胞、巨噬

4、细胞表面的MHC-自身肽复合物结合的SP才能继续发育为具有识别非己抗原能力的T细胞。通过阴性选择，使自身反应性T细胞得以清除,此乃建立中枢性自身耐受的重要机制之一.,阳性和阴性选择的意义,通过阳性和阴性选择，T细胞获得自身MHC限制性和自身免疫耐受，成为具有免疫功能的成熟T细胞，迁出胸腺，进入外周免疫器官，定居于淋巴结的副皮质区、脾白髓淋巴鞘和外周血中。,TCRab, gd 细胞因子受体 病毒受体 丝裂原受体 MHC抗原 分化抗原,二、T淋巴细胞表面分子,T-cell receptors (TCR),TCR可分为TCR和TCR两种类型； TCR /占T细胞总数的绝大部分；TCR /所占比例少.

5、,两条肽链构成：、 每条肽链分为可变区和恒定区 (V,C;V,C) 两条肽链的可变区 (V+ V) 构成了T细胞的抗原结合部位. TCR /的结构与TCR / 非常相似,TCRab的结构,TCR特异性识别抗原决定基T细胞表位 TCR识别抗原决定基后，能产生抗原识别信号 TCR由于胞内区很短，不能传递抗原识别信号，需要别的分子的辅助,TCR的功能,CD3与TCR组成TCR-CD3复合体，分布于T细胞和部分胸腺细胞表面，在TCR信号转导过程中起关键作用。TCR专司特异性识别抗原表位,由CD3向胞内传递TCR识别信号.,CD3 与TCR-CD3复合体,有丝分裂原受体,植物血凝素（phytohemag

6、glutinin，PHA） 刀豆蛋白A（concanavalin A，Con A） 美洲商陆（pokeweed mitogen，PWM）,分化抗原,1.CD3: 与形成TCR复合体，分布于所有成熟细胞和部分胸腺细胞表面 稳定结构 胞质段含有免疫受体酪氨酸活化基序（），传导抗原识别信号,.：是h细胞识别抗原的共受体，其胞外段与表面II类分子非多态样区结合，参与h细胞第一活化信号的产生 .：是的识别抗原的共受体，与靶细胞表面的类分子非多态样区结合，参与第一活化信号的产生,.：， 人的配体是（） 细胞表面的与或靶细胞表面的结合，能增强细胞间黏附，并直接介导细胞激活,.：表达于几乎所有细胞和细胞表面，

7、活化细胞表达水平升高 的配体是（）（），它们之间结合提供细胞活化所必需的共刺激信号，即第二信号，是，相互作用的重要分子基础,.（）：主要表达于活化细胞，静止细胞不表达，与其配体结合可诱导表达 属抑制性受体，与结合可抑制活化的细胞增殖，对细胞介导的免疫应答起负调节作用,Inhibition of T cell activation by CTLA-4,- nave T cell - effector T cel - memory T cell,三、T细胞亚群与功能,- TcRab+ T cells - TcRgd + T cells,-CD4+ T cells -CD8+ T cells:,NK

8、 T细胞,- Th0 cell - Th1 cell - Th2 cell,调节性T细胞,1.TCRT细胞和TCRT细胞,TCRT细胞：数量很少，主要参与机体非 特异性免疫防御 TCRT细胞 ：外周血中的T细胞绝大部分 为TCRT细胞， 参与特异性免疫应答。,2.CD4+T细胞和CD8+T细胞,CD4+T细胞 （表型为CD3+CD4+CD8-）,CD8+T细胞 （表型为CD3+CD4-CD8+）,受自身MHC-II类分子的限制,受自身MHC-类分子的限制,T cell,细胞毒性T细胞CTL,辅助性T细胞Th,Th1 Th2,h细胞：通过识别表面的抗原肽类分子复合物，激活或分泌多种细胞因子发挥以

9、下效应：辅助细胞活化并产生抗体；辅助细胞活化激活巨噬细胞，增强杀伤胞内菌和抗原提呈能力,：杀伤机制有 分泌穿孔素，颗粒酶等直接杀伤靶细胞 通过asas途径介导靶细胞凋亡 分泌等发挥杀伤效应,3.h，Th1 和 Th2 细胞,Enhance,Inhibit,Cytokine produced,Th0,Th1,Th2,Cell-mediated immunity,Humoral immunity,IFNg IL-2,IL-4 Il-10,IL-4 IL-10,IL-12 IFNg,IL-12 IFNg,IL-4 IL-10,4.初始T细胞、活化T细胞和记忆性T细胞,初始T细胞（ Nave T ce

10、lls：未经抗原刺激的成熟T细胞 表达CD45RA 效应T细胞（ effector T cel）：初始T细胞在受抗原刺激后， 活化、增殖分化而成 记忆T细胞（ memory T cell）：初始T细胞在受抗原刺激后， 活化、增殖分化而成 ，可维持 机体免疫记忆功能，并参与再次免疫应答, 表达CD45RO,5.调节性T细胞:具有免疫抑制作用的CD4+T细胞(regulatory T cell, Treg或Tr),天然调节性T细胞：CD4+CD25+Tr，抑制CD4+CD+细胞的活化增殖，并抑制初始细胞和记忆性细胞功能 诱导型调节性T细胞：抗原诱导下生成 Tr1细胞：CD4+细胞在抗原刺激和诱导下

11、生成，表达， Th3细胞：口服低剂量抗原诱导CD4+h细胞前体分化而成，分泌，抑制h，h,6.NK T细胞,是一类表达NK细胞表面分子NK1.1和TCR-CD3复合物 的T细胞亚群,.非特异杀伤效应，参与固有免疫的效应细胞 2. 分泌细胞因子，发挥免疫调节作用,第二节 B淋巴细胞,一、B淋巴细胞的分化发育 二、B细胞的表面标志 三、B细胞的亚群及功能,一、B淋巴细胞的分化发育,B细胞在胎肝和骨髓发育成熟 进入外周淋巴组织 遇到抗原 在生发中心增殖、突变、选择 抗体亲和力成熟，Ig类型转换，产生记忆B和浆细胞 分泌抗体，介导体液免疫,存在于骨髓中的祖细胞经历前细胞，未成熟细胞而发育为成熟细胞 祖

12、细胞：开始表达g和g 前细胞：开始合成膜型g链，表达由g与g，g共同组成的pre，并表达CD19， MHC-II类分子和CD20,（一） 中枢发育（抗原非依赖期）,未成熟B细胞 （immature B cell）,表达完整膜型IgM， 阴性选择：凡与自身抗原高亲和力结合，则发生凋亡而别清除，不能与自身抗原结合的细胞克隆将发育成熟是B细胞自身耐受的主要机制.,成熟B细胞（mature B cell）,同时表达mIgM和mIgD，均与g和g结合为复合物； 成熟B细胞表达与B细胞功能相关的众多分子： ，组成的辅助受体， 补体受体（CR1和CR2）、 丝裂原受体、多种细胞因子受体，归巢受体、 MHC-

13、II类分子、CD40。,（二）外周发育（抗原依赖期）,发育成熟细胞迁移至外周免疫器官 接受抗原刺激，在特异性T细胞辅助下被激活,细胞增殖并形成生发中心,经历Ig可变区细胞超突变,亲和力成熟,抗原受体编辑等,大部分分化为浆细胞并产生抗体，少数分化为记忆性细胞,二、B细胞的表面标志,（一）B细胞抗原受体 （二） 细胞因子受体 （三）补体受体 （四）Fc受体 （五）丝裂原受体 （六）MHC抗原 （七）CD分子,-BCR即B细胞膜上的免疫球蛋白 -成熟B 细胞表达两种BCR Ig: IgM 、IgD.两种 -BCR的胞内区非常短，仅有三个氨基酸残基，与Ig/Ig异二聚体结合为复合体,B cell re

14、ceptors (BCR),补 体 受 体 （complement receptor, CR）,主要是CR1和CR2（即CD35和CD21） CR1：可与补体C3b和C4b结合，促进B细胞的活化。 CR2：配体是C3d，C3d与B细胞表面CR2结合亦可 调节B细胞的生长和分化；也是EB病毒的受体，这与 EB病毒选择性感染B细胞有关。,Fc受体,IgG的Fc II型受体（FcRII) 与免疫复合物中的IgG Fc段结合，有利于B细胞 对抗原的捕获和结合，以及B细胞的活化和抗体产生。 Fc受体还可与抗体包被的红细胞结合，如EA花环， 是鉴别B细胞的传统方法之一。 IgE Fc受体（FcR): 即C

15、D23分子，是一种B细胞生长因子受体，可能在B细胞分化增殖中有重要作用。,有丝分裂原受体,美洲商陆(PWM)：对T细胞和B细胞均有致有丝分裂作用。 脂多糖(LPS)：在小鼠，是常用的促有丝分裂原。,CD分子,B细胞的特异表面标志 CD19 表达于原始至成熟B细胞， CD20 表达严格限定于B细胞各前体细胞 以及成熟B细胞，浆细胞不表达， 具有重要的生理功能 CD19、CD21、CD81构成共受体复合体，参与细胞第一活化信号形成 CD40、CD80及CD86等提供B细胞活化的协同刺激信号,：分布于细胞，等细胞表面，主要表达于活化的细胞，部分细胞和TCRT细胞表面 细胞表面与细胞表面结合可提供细胞

16、活化的共刺激信号，是细胞应答和生发中心形成的必要条件,形成异二聚体表达于除浆细胞外不同分化阶段的细胞表面，连接形成复合物 由两条低分子量的肽链构成，胞浆区很长，含有，能将特异性识别抗原的信号传入细胞，从而提供细胞活化所需的第一信号,Ig/Ig(CD79 /),BCR- Ig/Igcomplex,，表达于活化细胞和APC表面，与细胞表面的结合而提供细胞活化的第二信号,三、B细胞的亚群和分布,根据B细胞表型的不同，可将其分为二个亚群： B1细胞（CD5+） B2细胞（CD5-）,B1和B2细胞的比较,B-1细胞的主要生物学功能,主要产生IgM类低亲和力抗体 不发生抗体类别转换 无免疫记忆 属固有免

17、疫效应细胞， 参与对多种细菌（尤其体腔中）的抗感染免疫； - 通过产生IgM类自身抗体参与某些自身免疫病的发生。,Mature B-2 B cell,B-2 细胞的主要生物学功能,- 参与体液免疫应答： B细胞+Ag在Th辅助下 活化增殖 分化浆细胞 产生高亲和力抗体IgG类 - 抗原提呈： B细胞通过BCR摄取Ag 处理肽+MHCII 提呈抗原给CD4+T细胞，提供协同刺激信号 - 免疫调节： 活化B细胞产生多种细胞因子，参与免疫调节,第三节 自然杀伤细胞,一、NK细胞的来源及生物学特性 二、NK细胞的生物学作用 三、NK细胞功能的调节,一、NK细胞的来源和生物学特性,来源：骨髓造血干细胞

18、2. 形态：大颗粒淋巴细胞， 颗粒内有穿孔素、 颗粒酶（丝氨酸蛋白酶） 3. 表面分子： CD16(还见于Mf和粒细胞) CD56(NK细胞特有) 4. 表面受体： CD2 IL-2受体、IL-12受体 IFN受体 FcR III (CD16)-参与ADCC作用,效应机制:抗病毒、抗肿瘤 （1）胞毒效应：ADCC, 穿孔素和颗粒酶；asas途径 （2）分泌细胞因子：IFN-或、IFN-、TNF-、GM-CSF、M-CSF等多种细胞因子,靶细胞,NK细胞,ADCC,二、NK细胞的生物学作用,三、NK细胞功能的调节,NK细胞可以杀伤某些病毒感染细胞及肿瘤细胞，但对正常及未感染细胞无杀伤作用，表明它

19、们具有能够识别正常自身组织细胞和异常组织细胞的能力。,1.杀伤细胞活化受体 （killer cell activation receptors，KAR） 含有 2. 杀伤细胞抑制受体 （killer cell inhibitory receptor，KIR） 含有,第二部分 免疫应答概述,免疫应答(immune response, Ir):机体对抗原物质的反应 过程。包括固有免疫应答和适应性免疫应答,（1）固有免疫应答（天然免疫或非特异性免疫应答）（innate immunity） 长期种系发育、进化而成,个体出生时即具备,作用范围广,并非针对特定抗原. 主要效应机制: 皮肤黏膜及其分泌的抑菌

20、/杀菌物质具有屏障效应;体内多种非特异性免疫效应细胞和效应分子发挥作用.,（2）适应性免疫应答（特异性免疫应答）(adaptive immunity, Ir):机体受抗原刺激后,特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表现出相应生物学效应的全过程。分为: - T细胞介导的细胞免疫应答 B细胞介导的体液免疫应答,（1）生理性免疫应答（免疫保护） 对非己抗原 正应答(抵御侵害) 对自身抗原负应答（免疫耐受，保护自身） （2）病理性免疫应答（免疫损伤） 对非己抗原应答过强超敏反应 对非己抗原应答过弱免疫功能低下或缺陷，严重感染或肿瘤 对自身抗原产生正应答 自身免疫病,适应性免疫

21、应答的特点,（一）特异性: 由特异性抗原的刺激而启动；应答产物只能是识别并结合该特异性抗原 （二）记忆性: 指免疫细胞在初次接触特异性抗原后，可 保存免疫记忆信息。当同一种抗原再次进 人体内时，这些记忆细胞将迅速活化、分 化为新的效应细胞,以增强或加速特异性免 疫反应的发生。 （三）耐受性:免疫系统对特异性抗原的刺激出现特异性无应答或低应答状态 。,免疫应答的基本过程,免疫细胞对抗原的识别阶段 免疫细胞活化增殖分化阶段 免疫应答的效应阶段,免疫应答的基本过程,（一）抗原识别阶段 T细胞只能识别抗原决定基；B细胞可以识别完整的抗原 B细胞的BCR直接识别抗原 T细胞识别抗原分为两种情况： 1 对内源性抗原的加工，处理和提呈 2 对外源性抗原的加工，处理和提呈,（二）活化，增殖，分化阶段 淋巴细胞获得活化双信号 B细胞分化为浆细胞 T细胞分化为致敏淋巴细胞 (调节性T细胞和效应性T细胞) 部分淋巴细胞停止分化，成为长寿命的记忆细胞（Tm，Bm） （三） 效应阶段 浆细胞分泌抗体发挥体液免疫效应 效应T细胞发挥细胞免疫效应,适应性免疫应答,Next Lecture,