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1、医学微生物学,2,细菌的感染与免疫 Bacterial Infection and Immunity,第三军医大学微生物学教研室胡福泉 博士/教授,重 点 与 难 点,重点： 名词概念：正常菌群、机会性致病菌、菌群失调、菌血症、毒血症、败血症、脓毒血症、ID50、LD50、病原体相关分子模式、模式识别受体等概念。 细菌的致病性 抗感染天然免疫与获得性免疫 医院感染的防控 难点： 名词概念 细菌的致病性：致病机理，内毒素，外毒素 机体获得性免疫 胞外菌感染、胞内菌感染及外毒素致病的免疫特点,细菌的感染（infection）:是指细菌侵入宿主体内生长繁殖并与机体相互作用，引起的一系列病理变化过程
2、引起宿主感染的细菌称为病原菌（pathogen）或致病菌 ( pathogenic bacterium)。 病原菌从一个宿主到另一宿主体内并引起感染的过程称为传染（infection or communication）。有些细菌在正常情况下并不致病，只有在某特定些情况下才可引起致病，这类细菌称为机会致病菌（opportunistic pathogen）或条件致病菌（conditioned pathogen）。,抗感染免疫：是指微生物入侵宿主机体后，宿主免疫系统产生抗感染免疫应答,以抑制或避免微生物致病作用的过程。 免疫系统的这一功能被称为免疫防御。在宿主抗感染免疫的压力下，微生物还会还会产生免
3、疫逃逸现象, 以逃避宿主的免疫防御功能。 微生物对机体的感染与机体对微生物的抗感染免疫，构成了一对基本矛盾。这一对矛盾力量的消长决定着疾病的发生、发展与结局。,第一节 正常菌群与机会致病菌 Normal flora and opportunistic pathogen,正常菌群 (normal flora)：是指正常寄居在宿主体内，对宿主无害而有利的微生物群的总称 。 正常人的体表和与外界相通的腔道（如口腔、鼻咽腔、肠道、泌尿生殖道等）表面都寄居着不同种类和数量的微生物。表6-1列举了人体各部位常见的正常菌群。,一、正常菌群,表61,正常菌群的生理学意义,生物拮抗（biological ant
4、agonism) 正常菌群在宿主体内的正常寄居可以 妨碍或抵御致病微生物的侵入与繁殖，对宿主起着保护作用。 营养作用 正常菌群在宿主体内，对宿主摄入的营养物质进行初步代谢、物质转化和合成代谢，形成一些有利于宿主吸收、利用的物质，甚至合成一些宿主自己不能合成的物质供宿主使用 。,免疫作用 宿主的免疫系统有赖于抗原的刺激才能发育与成熟。正常菌群作为抗原可促进宿主免疫器官的发育，刺激免疫系统的成熟与免疫应答。 抗衰老作用 研究表明，人一生的不同阶段，肠道正常菌群的构成与数量是不一样的，它们与人体的发育、成熟与衰老有着一定关联。,正常微生物群还与它们存在的环境（即宿主）之间存在相互依赖与相互制约的状态
5、。这种状态始终处于动态过程之中。只要这种动态过程不会引起疾病，就被称为微生态平衡(microeubiosis)。 当宿主（免疫、营养及代谢等）、正常微生物群（种类、数量、位置等）或外界环境（理化和生物）等因素变化打破了微生态平衡，就会导致微生态失调(microdysbiosis)，最常见的是菌群失调(dysbacteriosis)。 微生态学(microecology)：它是从细胞水平或分子水平上研究微生物与宿主、环境三者之间相互关系的综合性学科。,正常菌群的几个延伸概念,当正常菌群与宿主间的生态平衡失调时,一些正常菌群会成为 “机会致病菌”（opportunistic pathogen)而引
6、起宿主发病，故机会致病菌也称为“条件致病菌”（conditioned pathogen)。,常见的情况主要有： 1.正常菌群的寄居部位改变 2.宿主免疫功能低下 3.菌群失调,二、 机会致病菌,致病性(pathogenicity): 细菌对宿主感染致病的能力。 毒力(virulence)用于表示细菌致病性的强弱程度 。一般常采用半数致死量（median lethal dose, LD50）或半数感染量（median infective dose, ID50）作为测定毒力的指标。 半数致死量（LD50）指即在一定条件下能引起50%的实验动物死亡的微生物数量或毒素剂量。半数感染量（ID50）是指能
7、引起50%实验动物或组织培养细胞发生感染的微生物数量。微生物毒力越强，LD50 或ID50数值越小。,第二节 细菌的致病作用 Pathogenicity of Bacteria,病原菌的毒力是由许多基因所决定的。这些致病性相关基因在病原菌的基因组内可以是散在存在的，也可以是簇集存在的。簇集存在的与细菌致病性相关的DNA序列称为致病岛(patho-genicity island, PAI）。 毒力岛的GC平均含量往往较大地偏离于细菌基因组的GC含量，提示毒力岛可能是通过水平转移获得的。,是指致病菌突破宿主皮肤、黏膜等生理屏障，进入机体并在体内定植和繁殖扩散的能力。细菌的侵袭力包括与黏附、定植和产
8、生侵袭性相关物质的能力。与侵袭力有关的物质主要有黏附素、荚膜、侵袭素、侵袭性酶类和细菌生物被膜等。 (一）黏附素（adhensin） 黏附素是一类存在于细菌表面的与黏附相关的物质，可分为菌毛黏附素和非菌毛黏附素两大类。 表6-2列举了部分细菌的黏附素及其靶细胞受体,一、侵袭力（invasiveness）,参见表62,（二）细菌的荚膜 荚膜（capsule）是细菌菌体表面的一种特殊结构。细菌的M蛋白、Vi抗原、K抗原等称为微荚膜。它们在致病中的作用表现为： 1.抗吞噬细胞吞噬 2.抵抗体液中杀菌物质：如抗体、补体等,（三）侵袭性酶类,致病性葡萄球菌凝固酶，能使血浆中的可溶性纤维蛋白原转变为固态的
9、纤维蛋白包绕在菌体表面，有利于抵抗宿主吞噬细胞的吞噬。A群链球菌产生的透明质酸酶可分解细胞间质透明质酸，利于细菌及其毒素的扩散。淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、血链球菌、口腔链球菌、流感嗜血杆菌等可产生sIgA的蛋白酶，分解免疫球蛋白IgA，破坏黏膜的特异性防御功能。某些致病菌被吞噬细胞摄入后，可产生一些酶类物质抵抗杀灭作用，如葡萄球菌能产生过氧化氢酶，抵抗中性粒细胞的髓过氧化物酶的杀菌作用, 有利于细菌随吞噬细胞在组织中播散。,（四）侵袭素(invasin) 细菌的这一侵袭能力受侵袭基因(invasive gene, inv) 所控制。inv基因编码产生侵袭素(invasin) 。 具有侵袭素的细
10、菌： 伤寒沙门菌、福氏志贺菌、侵袭性大肠埃希菌、 淋病奈瑟菌、空肠弯曲菌等。 （五）细菌生物被膜(biofilm) 细菌生物被膜是由细菌及其所分泌的胞外多聚物(胞外多糖或蛋白质)附着在有生命或无生命材料表面后形成的膜状结构。,定植于静脉导管表面的表皮葡萄球菌生物膜,二、 细菌的毒素（bacterial toxins ),（一）外毒素（exotoxin）,通常为蛋白质 毒性作用强，对组织器官有选择性毒害作用 一般不耐热，容易被破坏 抗原性强,外毒素可分为三大类,神经毒素 (neurotoxin)：对神经系统有毒性作用 细胞毒素 (cytotoxin)：致组织细胞变性、坏死 肠毒素 (entert
11、oxin)：引起肠黏膜细胞分泌功能紊乱,外毒素的种类及其毒性作用详见表 6-3,多为G-菌的细胞壁物质 化学成分是脂多糖 (LPS) 理化性质稳定，耐热，LPS污染后不易被灭活 不能用甲醛脱毒成类毒素 毒性作用相对较弱 且对组织无选择性,（二）内毒素（endotoxin）,内毒素的生物学作用,致发热反应 引起白细胞数量变化 内毒素血症与内毒素休克,LPS 的生物学作用示意图,6-4,三、体内诱生抗原,只有在细菌侵入宿主体内才诱导表达的基因，称为体内诱生抗原（in vivo induced antigen, IVIA）。其中有些体内诱导基因与致病性密切相关。研究表明绝大多数病原菌都有体内诱导表达
12、基因存在。,四、超抗原,超抗原（superantigen）是一类具有超强能力刺激淋巴细胞增殖和刺激产生过量T细胞及细胞因子的特殊抗原，其刺激淋巴细胞增殖的能力是植物凝集素的数千倍。,五、免疫病理损伤,有些本来没有直接毒性的抗原物质，有可能通过激活机体免疫应答，基于超敏反应机理引起组织细胞免疫病理性损伤，最终导致疾病。如长期或反复链球菌感染，可通过型变态反应引起肾小球肾炎、风湿性关节炎、风湿性心脏病等；结核杆菌可通过IV型变态反应引起免疫病理损伤。,第三节 宿主的抗感染免疫 Anti-infection of host,病原微生物或其产物进入机体时, 机体首当其冲就面临一个对病原微生物及其产物的
13、识别。识别这些外来异物后，通过天然免疫（innate immunity）机制和获得性免疫 (acquired immunity) 机制清除进入外来异物。这个过程称为机体的抗感染免疫。天然免疫也称固有免疫（intrinsic immunity）, 获得性免疫也称适应性免疫（adaptive immunity）。,机体天然免疫系统对病原体的识别是通过“病原体相关分子模式” (pathogen-associated molecular pattern，PAMP) 与宿主体内的“模式识别受体” (pattern recognition receptor，PRR)之间的特异性结合来实现的，这种识别称模式
14、识别。,一、天然免疫中的模式识别,（一）病原体相关分子模式（PAMP）,病原体体内存在一些进化上非常保守的、与致病性相关的、能与宿主体内的模式识别受体特异性结合的结构称为“病原体相关分子模式”（PAMP)。 PAMP往往不是完整的分子，通常是一些病原体相关分子中的某些片段或模体（motif)。,细菌细胞壁的成份如肽聚糖( peptidoglycan, PGN )和脂多糖(lipopolysaccharide, LPS )、细菌蛋白、细菌脂类以及细菌和病毒的核酸残基等都可能成为PAMP。微生物种类繁多，它们的抗原分子数不胜数。但若从分子结构中抽提出“分子模式”，就可以把无限的抗原特异性种类归纳为
15、有限的“分子模式”。 因此，PAMP的数量是有限的。模式识别是机体内的一种经济的识别方式。,（二）模式识别受体 (PRR),PRR是存在于机体血清中、免疫细胞膜表面甚至细胞浆内的与识别PAMPs有关的受体。PRR在机体内的特异性种类是有限的 。PRR对PAMP的结合不是刚性的和十分准确的，只要两者在结合部位基本适合，就可结合且可通过分子振动提高结合的适合度，实现柔性结合。PRR对抗原非钢性结合的“模式识别”大大提高了机体对外来异物识别的有效性。,（一）屏障结构,皮肤与黏膜 （1）阻挡和排除作用 （2）分泌多种抗菌物质:如乳酸、脂肪酸、溶菌酶等 （3）正常菌群对外来菌的拮抗作用,二、天然免疫的构
16、成与功能,2. 血脑屏障（blood-brain barrier, BBB） 血脑屏障由软脑膜、脉络膜、脑毛细血管和星状胶质细胞等组成。通过脑毛细血管内皮细胞层的紧密连接和吞饮作用，阻挡病原体及其毒性产物从血流进入脑组织或脑脊液，从而保护中枢神经系统。,3. 血胎屏障（blood-placenta barrier) 由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜共同组成。此屏障可防止母体内的病原微生物进入胎儿体内，保护胎儿免受感染。,吞噬过程 (phagocytosis ) 趋化：吸引吞噬细胞穿过毛细血管壁，聚集到局部炎症部位 识别与黏附：吞噬细胞表面受体，识别病原表面分子 吞入：吞噬细胞伸出伪足，吞入病
17、原体形成吞噬体 杀灭与消化：吞噬细胞内的超氧阴离子（活性氧、活性氮）以及各种溶菌酶的作用杀灭并消细菌,（二）吞噬细胞,吞噬细胞对细菌的吞噬和消化过程示意图,吞噬作用的结果： 完全吞噬 抗原提呈 组织损伤,（三）体液因素的作用,补体的生物学活性 溶解和杀伤作用：C56789 攻膜复合物的作用 趋化作用: C3a, C5a等吸引吞噬细胞进入病灶 促吞噬作用：通过C3b介导免疫黏附，促进吞噬,2. 溶菌酶（lysozyme） 血清、唾液、泪液、乳汁和黏膜分泌液中的溶菌酶，可作用于革兰阳性菌的胞壁肽聚糖，使细菌细胞壁裂解而溶菌。 3. 抗微生物肽（antimicrobial peptide） 抗微生物
18、肽是一类富含碱性氨基酸的小分子多肽，一般只有十多个到四十多个氨基酸。其杀菌机制是破坏细菌细胞膜的完整性，使菌细胞溶解死亡。,三、适应性免疫（adaptive immunity）,适应性免疫也称获得性免疫，是机体在接触病原之后或接受抗原刺激之后形成的免疫反应，其作用具有高度特异性和记忆性。 获得性免疫包括体液免疫及细胞免疫，分别由B淋巴细胞和T淋巴细胞所介导。,（一）体液免疫,通过抗体实现的免疫作用: 1. 抑制病原体黏附 2. 调理吞噬作用：抗体与补体可激活吞噬细胞吞噬功能。 3. 中和毒素毒性，故这类抗体也称为“抗毒素”。 4. 抗体和补体的联合溶菌作用 5. 依赖抗体的细胞毒作用,(二）
19、细胞免疫,1. 细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL) 通过穿孔素、颗粒酶、细胞凋亡机制杀伤靶细胞 2. Th1细胞的作用 分泌一系列细胞因子，招引吞噬细胞浸润、增强吞噬功能,（三）黏膜免疫 人体与外界接触的黏膜表面，是病原微生物侵入的主要门户。分布在消化道、呼吸道及其他部位黏膜下的淋巴样组织，构成了机体局部黏膜防御系统，称为黏膜免疫系统,四、抗胞内菌感染的免疫,特异性抗体不能进入细胞内发挥作用，抗胞内菌感染的主要依靠细胞免疫。 1.吞噬细胞、NK细胞在杀伤靶细胞中发挥重要作用。 2.细胞免疫中的多种细胞因子强化吞噬细胞功能。 3.特异性抗体对胞内菌的作用。,
20、第四节 感染的发生发展与结局,一、感染源与传播 传染源：内源性：病人 外源性：病人、带菌者、病畜及带菌动物 传播途径：呼吸道、消化道、泌尿生殖道、性传播、皮肤创伤和节肢动物叮咬等,二、感染的发生,是否发生感染取决于三方面的因素： 1. 机体的免疫状态； 2. 细菌因素：细菌毒力、数量与侵入途径； 3. 环境和社会因素。,三、感染的类型,（一）隐性感染（inapparent infection) （二）显性感染（apparent infection) 按病情缓急：急性感染（acute infection）慢性感染 (chronic infection） 按感染部位：局部感染（localized
21、infection）全身感染（systemic infection） 全身感染（systemic infection）：毒血症（toxemia）内毒素血症（endotoxemia）菌血症（bacteremia）败血症（septicemia）脓毒血症（pyemia）,医院感染 (也称hospital infection）是指病人或医务人员在医院环境内发生的感染。 一、医院感染的特点： （一）主要为机会致病菌 （二）常具有耐药性 （三）常发生种类的变迁,第五节 医院感染 Nosocomial Infection,嗜,6-7,二、医院感染的危险因素,诊疗技术 侵入性 (介入性) 检查与治疗 损害免疫
22、系统的因素 其他危险因素,（一）消毒灭菌 （二）隔离预防 （三）合理使用抗菌药物 此外，还应对医院重点部门密切监测和预报。一次性使用的医用器具、医院污物等应按照有关部门的规定和要求来规范化管理或毁坏处理，以期切断医院感染的传播途径，有效预防及控制医院感染。,三、医院感染的防控措施,参考书目与文献,1 Jawetz, Melnick, 286(36): 31723-30.,复习思考题,本章涉及了哪些名词概念？ 怎样理解正常菌群对宿主的利弊？ 细菌通过哪些物质、什么机制引起疾病？ 机体通过哪些机制抵抗微生物感染？ 怎样预防和控制医院感染,中英文关键词,正常菌群/normal flora 机会致病菌
23、/opportunistic pathogen 致病性/pathogenicity 抗感染免疫/anti-infection immunity 模式识别受体/pattern recognition receptor (PRR) 病原体相关分子模式/pathogen-associated molecular pattern (PAMP) 医院感染 /hospital infection,课外阅读资料,1 Jawed, Melnick, & Adelbergs Medical Microbiology, 25th Edition, McGraw-Hill, June 2010 2 Lansing
24、M.Prescott, Microbiology 6th Edition, McGraw -Hill Higher Education Press, 2008 3 David White , The physiology and biochemistry of prokaryotes, 3rd Edition, Oxford Press, 2007 4 Jha, J.K., et al., Chromosome dynamics in multichromosome bacteria. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms, 2012. 1819(7): p. 826-829. 5 Lod, T., For Quite a Few Chromosomes More: The Origin of Eukaryote. Journal of Molecular Biology, 2012. 423(2): p. 135-142.,Thank you for your attention !,