《肿瘤对克唑替尼的耐药性.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肿瘤对克唑替尼的耐药性.ppt（16页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、非小细胞肺癌和其他肿瘤中克唑替尼的耐药性,返回目录,本文档由医学百事通高端医生网专家制作 免费咨询医生网址：http:/,克唑替尼的耐药性概述,治疗最终会产生耐药性 耐药机制可能是多样的 继发性突变会影响克唑替尼进入ALK活性位点的能力 旁路的激活可造成 ALK 信号短路、或致癌基因依赖丢失 （如EGFR、 IGF-1R、 MET) 克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究 耐药性可能存在于局部克隆而非整体， 克唑替尼在疾病进展后可能仍然有临床效果,ALK 突变产生对克唑替尼的耐药性,1. Choi et al. New Engl J Med 2010; 363:1734-1739 2.
2、 Sasaki et al., Cancer Res 2011; 71:6051-6060 3. Sasaki et al., Cancer Res 2010; 70:10038-10043,非小细胞肺癌的ALK突变 病例研究,ALK阳性非小细胞肺癌患者在接受5个月的成功治疗后出现对克唑替尼耐药 对EML4-ALK cDNAs进行测序后，在EML4-ALK中发现2个新的突变 GA ，位置在4734 (C1156Y) CA ，位置在 4493 (L1196M) 另外一个ALK抑制剂也出现耐药性，表明在对克唑替尼的耐药后，出现对多个ALK抑制剂的交叉耐药,Choi et al. New Engl
3、J Med 2010; 363:1734-1739,出现继发性突变的非小细胞肺癌的EML4-ALK 特性,在对5105 细胞进行48小时培养后进行BA/F3 活细胞计数 数据以表达原发性EML4-ALK的经对照处理过的BA/F3细胞的百分比来表示,Choi et al. New Engl J Med 2010; 363:1734-1739,IMT中的ALK突变: 病例研究,炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)患者使用克唑替尼后获得部分缓解，8个月后复发 F1174L突变导致: ALK磷酸化增强 对克唑替尼耐受性提高 克唑替尼抑制ALK ，但需要较高浓度,对照的百分比,100 75 50 25 0,RA
4、NBP2ALK,RANBP2ALK F1174L,0 M 0.01 M 0.03 M 0.1 M 0.3 M 1 M,Sasaki et al., Cancer Res 2010; 70:10038-10043,EGFR信号对克唑替尼产生耐药的潜在作用,对克唑替尼耐药的H3122TR3细胞 比亲本H3122 细胞分泌更多的EGFR配体,H3122TR3细胞未被克唑替尼抑制，但对EGFR TKI PF-0299804 (dacomitinib)敏感,0,100,200,300,400,0,200,400,600,P0.05,P0.05,H3122 H3122TR3*,EGF,0,50,*P0.0
5、01,H3122TR3,100,H3122,克唑替尼 PF-0299804,+ - + - - + +,+ - + - - + +,*,*,*,*,*H3122 细胞克唑替尼耐药,Sasaki et al., Cancer Res 2011; 71:6051-6060,Amphiregulin,对ALK抑制剂治疗出现疾病进展患者的考虑,对ALK抑制剂治疗出现疾病进展的定义可能与不同于RECIST 的标准，尚需进一步完善 耐药性可能存在于局部克隆而非整体， 克唑替尼在疾病进展后仍可能具有临床获益 根据耐药性的作用机制，可采用以下合理的方案： 与其他ALK抑制剂进行临床试验 采用药物假期和再次给药
6、方式 继续克唑替尼单药或与其他通路抑制剂联合使用 (如培美曲塞、EGFR抑制剂或 Hsp90),疾病进展后继续使用克唑替尼治疗,至数据采集截止日，参加PROFILE 1001 的40名患者获得RECIST定义的疾病进展 截至数据报告时，其中16 名患者在疾病进展后继续2周以上的克唑替尼治疗 疾病进展后继续克唑替尼治疗的时间为22 天到447天以上 16名患者中的8名继续使用克唑替尼时间167天,Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2501,克唑替尼耐药: 来自非小细胞肺癌对EGFR TKI 耐药的经验,由于疾病进展而停用 EGFR TKI后导致肿瘤瘤体增大以及病灶摄
7、取放射性药物（ SUVmax ）值升高 EGFR TKI重新给药后患者出现症状改善以及SUVmax降低 表明患者持续使用TKI（即使是在疾病进展后）仍可临床获益,停药3周后 重新用药3周后,Riely et al., Clin Cancer Res 2007; 13:5150-5155,克唑替尼耐药: 对比非小细胞肺癌中EGFR TKI 的耐药,10. 克唑替尼用于其他肿瘤和靶点,返回目录,克唑替尼用于淋巴瘤和IMT,克唑替尼用于ALK阳性淋巴瘤,淋巴瘤中出现的ALK融合使其可能对克唑替尼敏感1 4名ALK阳性淋巴瘤患者 (3名ALCL、1名大细胞淋巴瘤) 对3线的药物耐药，ECOG PS 为 3-4 以克唑替尼 250 mg ，BID进行治疗2,1. Chiarle et al., Nat Rev Cancer 2008; 8:11-23 2. Pogliani et al., ASCO 2011; Abs #e18507,克唑替尼用于ALK阳性炎性肌纤维母细胞肿瘤 (IMT),Butrynski et al., New Engl J Med 2010; 363:1727-1733,基线,13周,克唑替尼对IMT的缓解效果: 患者 1,Butrynski et al., New Engl J Med 2010; 363:1727-1733,