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1、1,第二章 中枢神经系统药物,Central Nervous System Drugs,2,中枢神经系统,3,中枢神经的血脑屏障,4,第一节 镇静催眠药,Sedative-hypnotics,5,催眠药和镇静药,催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物 镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。 1998年预计有2160万美国人患有失眠， 在欧洲和日本为3070万,6,催眠镇静与剂量的关系,苯巴比妥的用法,小剂量 镇静,7,镇静催眠药的分类,按化学结构,巴比妥类,苯二氮卓类,其它类,8,重点药物的学习内容,发现,合成,理化性质,作用 和 代谢,同类药物,构效关系,结构 与命名,9,主要学习内容,
2、1. 异戊巴比妥 2. 地西泮,10,异戊巴比妥 Amobarbital,am(yl) = 戊基,11,结构与命名,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione,12,结构特点,环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 5位被乙基和异戊基双取代,13,发现,巴比妥 1903年 苯巴比妥 1912年 用于临床 2500种巴比妥类化合物被合成和研究 约50种在市面上销售,14,合成,反向合成法,典型反应法,15,巴比妥类药物的合成通法,丙二酸二乙酯的合成方法,16
3、,理化性质,1、酸性 2、水解性 3、鉴别反应 4、与金属离子反应,17,理化性质-酸性,pKa 7.9 溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液,18,异戊巴比妥钠,钠盐 易溶于水， 注射用药 水溶液 碱性 10% pH 9.5,19,异戊巴比妥钠与酸反应,水溶液 与酸性药物接触或吸收 CO2， 析出沉淀 H2CO3 pKa 3.9，6.35 异戊巴比妥 pKa 7.9,20,理化性质-水解性,酰脲结构 易水解 其钠盐水溶液放置易水解,21,水解速度与温度,10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22%,如于1贮存，二个月基本无变化,22,注射剂使用注意,为避免注射剂水解失效：,不能预先配制 ，进行加热
4、灭菌,须制成粉针剂，临用时溶解,23,理化性质-鉴别反应,与金属离子反应（铜、汞、银） 与铜盐作用 紫色络合物 类似双缩脲反应,24,硝酸汞试液作用,硝酸汞试液 白色胶状沉淀， 溶于过量的试剂和氨试液中,25,硝酸银试液作用,硝酸银试液作用 银盐沉淀,26,小结：结构与理化性质,酸性,水解性,鉴别反应,27,作用,作用于 网状兴奋系统的突触传递过程， 通过抑制上行激活系统的功能 使大脑皮层细胞兴奋性下降 产生镇静催眠及抗惊厥作用,28,临床应用,长时间催眠药 治疗癫痫大发作,29,药物代谢,部分在肝脏代谢 氧化成 5-(3-羟基-3-甲基丁基) 5-乙基巴比妥 成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物 排出
5、体外,30,其它巴比妥类药物,类型 药物名称 长时 巴比妥 苯巴比妥 中时 异戊巴比妥 环己烯巴比妥 短时 司可巴比妥 戊巴比妥 超短时 己锁巴比妥 硫喷妥钠,31,长效巴比妥,巴比妥,苯巴比妥,32,中效巴比妥,异戊巴比妥,环己烯巴比妥,33,短效巴比妥,戊巴比妥,司可巴比妥,34,超短效巴比妥,己锁巴比妥,硫喷妥钠,35,巴比妥药物的构效关系,巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才呈现活性,36,巴比妥药物的构效关系,5位基团取代 成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢-药物的理化性质 作用时间长短-药物的体内代谢速度,37,构效关系,（1）、解离常数 （2）、脂水分配系数 （3）
6、、体内的代谢过程,38,药物的分子和离子形式,应有适当的解离度,分子形式透过生物膜 离子形式产生作用,39,解离度与药效的关系,影响 进入脑内药物的量 影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢,40,在生理pH7.4的条件下体内解离度,41,巴比妥类的pKa与解离率,pKa 未解离 % 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02 苯巴比妥 7.40 50 丙烯巴比妥 7.7 66.61 异戊巴比妥 7.9 75.97 戊巴比妥 8.0 79.92 己琐巴比妥 8.4 90.91,42,巴比妥酸无活性,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无
7、镇静、催眠作用,pKa 未解离% 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02,43,巴比妥酸易解离的解释,44,药物应有合适的解离度,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快,45,脂水分配系数与作用的关系,一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜,46,脂水分配系数,脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后,P = C0/Cw
8、,非水相常用正辛醇,47,脂水分配系数与吸收,48,5位双取代基的总碳数,总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用,碳数超过8，作用产生过强。,49,起效快的结构特点,在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 ，因此起效快。 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。,50,Thiopental Sodium,将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快,针尖麻醉,51,代谢与药物持续作用时间,易代谢 药物作用时间短 不易代谢 药物作用时间长,52,不易氧化可长效,5位取代基的氧化 巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃
9、或芳烃时，作用时间长 由于不易被氧化而重吸收,53,短效巴比妥的结构特点,5位取代基为支链 或不饱和 时，代谢迅速，主要以代谢产物形式排出体外 。 镇静、催眠作用时间短,54,重点药物的学习内容,1，结构与命名 2，发现 3，合成 4，理化性质 5，作用 和 代谢 6，同类药物 7，构效关系,55,法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症,自2001-04-09起，暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症 苯巴比妥用于癫痫的疗效 无争议 但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症,56,地西泮 Diazepam,安定 苯甲二氮卓,57,结构与命名,1-甲基-5-苯基
10、-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮 7-chloro-1，3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one,58,结构特点,苯二氮卓类 苯环和七元亚胺内酰胺环并合 的母核,59,发现-氯氮卓(利眠宁),Chlordiazepoxide（Librium），第一个 临床治疗神经官能症 如紧张、焦虑和失眠的药物 From bench,60,Chlordiazepoxide的结构简化,氧和脒结构 不是活性的必要部分 结构简化发现本品,61,作用特点,较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 目前几已完全取代了巴比妥类等传
11、统镇静催眠药物,62,合成,63,理化性质,1、水解性,64,理化性质-水解性,酰胺 烯胺,65,可逆性水解,在体温和酸性条件下，4、5位间开环 在中性时，重新环合,66,体内的水解与开环,在胃酸作用下，4，5 开环 进入碱性 肠道，又闭环 4，5 开环，不影响 生物利用度,67,针对1，2位水解的研究,在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行 （如-NO2或三唑环等） 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。,68,药物作用,发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症,作用靶点：中枢的苯二氮 卓受体,69,药物代谢,在肝脏
12、进行 去甲基（NHCH3） C-3的羟基化 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸 结合排出,70,构效关系,71,其它苯二氮卓类镇静催眠药物,硝西泮,氟硝西泮,72,奥沙西泮（Oxazepam）,去甲羟安定,73,Oxazepam的由来,74,Oxazepam的作用,很好的催眠、镇静活性 C-3为手性中心，具旋光 右旋体的作用 左旋体,75,代谢物研究发现的药物,奥沙西泮,替马西泮,劳拉西泮,76,三唑仑 Triazolam,1，2位有强的吸电子基团（三唑环等） 水解反应几乎都在4，5位上进行。,77,Triazolam 结构特点,1，2位并合而成 在1，2位 并入三唑环， 增强 药物与受体的亲和力 代谢
13、稳定性， 增强了药物生理活性,78,三唑仑 按一类麻醉药管理,79,Triazolam结构类似的药物,艾司唑仑,阿普唑仑,80,噻唑 置换 苯,依替唑仑,溴替唑仑,81,唑吡坦 Zolpidem,新结构类型,82,唑吡坦的介绍,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐,83,作用靶点,选择性地与苯二氮卓w1受体亚型结合 与w2、w 3受体亚型亲和力很差,84,体内代谢,口服给药后迅速吸收 （first-pass effect）代谢 （氧化）,85,作用,具较强的镇静、催眠作用 对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,86,主要内容,重点药物 异戊巴比妥 地西泮 构效关系 巴比妥类 西泮类,