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1、第二章,药物代谢动力学 Pharmacokinetics,Why do me need to know PK? Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,(1) Drug of choice (2) How much (3) How often (4) For how long,Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,Drug Administration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,D
2、rug Metabolism or Excreted,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,Drug at absorption site,Metabolites,Excreted drug,Drug in body,用药后药物在体内量的变化曲线,1,第二章,Drug Transport,第一节 药物的跨膜转
3、运,一、药物通过细胞膜的方式：,简单扩散,滤 过,载体转运,H2O CO2 CO 乳酸 尿素,VitA 、巴比妥,葡萄糖 氨基酸、胆碱、Na K、Cl、 Ca,简单扩散,滤 过,载体转运 主动转运 易化扩散,1简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特点： 转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility）成正比 顺浓度差，不耗能。 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+
4、 + B (分子型), 离子障（ion trapping）： 分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少,弱酸性药物,弱碱性药物,HA=H+A-,Ka,=,H+A-,HA,pKa,=,pH,-log,A-,HA,10pH-pKa,=,A-,HA,pH=pKa,HA=A-,BH+=H+B,Ka,=,H+B,BH+,pKa,=,pH,-log,B,BH+,10pKa-pH,=,BH+,B,pH=pKa,BH+=B,离子型,非离子型,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,
5、pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa2, 酸性,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,总量 100001,总量 101,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=1010m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过,2. 滤过（Filtration） 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响,肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,
6、3主动转运 (Active transport) 需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点： 逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性） 饱和性 竞争性,4易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) 需特异性载体 如：Glucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead 顺浓度梯度，不耗能,第二章,第二节 药物的体内过程,1吸收 (Absorption)：从给药部位进入全身循环,(1) 口服给药 (Oral ingestion),吸收部位,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细
7、血管壁孔道大，血流丰富,pH5-8，对药物解离影响小,主要在小肠,胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07,Fick扩散律 （Ficks Law of Diffusion）,GI tract factors affecting absorption,胃酸 stomach Acid,微生物群 microflora,蠕动度 motility,消化酶 digestive enzymes,稀释 dilution,代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除
8、 (First pass eliminaiton),(2) 静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管，不涉及吸收过程，作用快而强,(3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被动扩散过滤，吸收快而全 毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过,(4) 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ),(5) 经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂。
9、,6.鼻粘膜给药,7.口腔粘膜给药 硝酸甘油舌下含服,影响吸收的因素 1. 药物因素：理化性质 脂溶性、分子量 、生物利用度 2. 给药途径 口服 方便但有明显的首过消除 舌下、直肠 吸入起效迅速 吸入 舌下、直肠 im sc po 经皮 3. 机体方面 po与胃排空速度、蠕动快慢有关 吸收部位的血流速度,2. 分布 (Distribution),药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位,决定药物在体内分布的因素,1.血浆蛋白结合率 2.药物本身的理化性质：脂溶性、分子量 3. 组织血流量和药物与组织的亲和力：心、脑、肾 、甲状腺 4.体液的pH值和药物的解离度 5. 特殊屏障 血脑屏障(b
10、lood-brain barrier) 脂溶性高的药物 胎盘屏障(placenta barrier) 血眼屏障(blood-eye barrier),cell,pH7.0,细胞间液,pH7.4,cell,血浆蛋白结合(Plasma protein binding),DP,PT,KD +D,D,important,药物与血浆蛋白结合的特点 可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中 结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换 能与内源性代谢物竞争结合而发生置换 具饱和性（Saturable）,A 药：90%,B 药：90%,
11、80%,竞争血浆蛋白结合,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,大分子、脂溶度低、DP不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高 也有载体转运，如葡萄糖可通过 可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),胎毛细血管内皮对药物转运的选择性 脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通过；1000 不能) 母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解 胎盘有代谢（如氧化）药物的功能 转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入胎儿,胎盘屏障 （Pl
12、acental barrier）,3. 代谢（生物转化, Metabolism, Biotransformation）：,部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾,步骤：分两步反应,I期反应（Phase I）： 氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),II期反应（Phase II）： 内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物,代 谢,I期,II期,排泄,药物氧化代谢 (Oxidation) 细胞色素P450单氧化酶系 非微粒体酶 单胺氧化酶,非专一性酶 铁啉类蛋白酶 种属差异和个体差异,如乙酰胆碱脂酶,（线粒体）,CYP1
13、A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP 2D6,药酶诱导 (Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘等 光面肌浆网增生 导致自身耐受性或交叉耐受性,药酶抑制 (Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径,利福平诱导CYP2C19活性，促进美芬妥英代谢,EM,EM,尿 R/S 美芬妥因比值,尿排泄4-羟美芬妥因 (mmol),2,4. 排泄 (Excretion)：,肾脏（主要） 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等,途径,主动分泌
14、(Active Secretion),被动重吸收 (Passive reabsorption),滤过 (Filtration),Kidney,Kidney,酸性 碱性,99%的H20和脂溶性药物,尿 1ml/min,肾小球滤过率 (GFR) 125ml/min,血浆流量 650ml/min,滤过 主动分泌 重吸收,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,胆汁排泄 (biliary excretion) 和 肝肠循环,(Enterohepatic recycling),Bile duct,第二章,第三节 房室模型,房 室 模 型 视身体为一系统，按动力学特点分
15、若干房室 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关 转运速率相同的部位均视为同一房室 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统 开放性一室模型和开放性二室模型为常见,一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡 二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室 三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分,1,1,1,2,一室开放模型 静脉注射,一室开放模型 一级动力学吸收,二室开放模型 静脉注射,二室开放模型 一级动力学吸收,k12,k21
16、,k,1,2,k12,k21,k,ka,ka,k,k,Plasma Level,一房室和 二房室模型,Time,L：药后2h开始采血，单室模型，T1/2 = 4h; Vd=31L；CL=92 ml/min R: 2h前开始采血，多房室模型，T1/2 = 4h; Vd= 16L； CL= 103 ml/min; T1/2 = 4h ；“中央室”的Vd为16.1L,t1/2,t1/2,Time (hours),Time (hours),PLASMA DRUG CONCENTRATION (mg/ml),= 30,V=dose/,PLASMA DRUG CONCENTRATION (mg/ml),二
17、室模型计算公式：C=Ae t+Be t,C: t 时血浆药物浓度 : 分布速率常数 : 消除速率常数 B 相外延至纵轴的截距 A 实测浓度和相各相应 t 时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距 e: 自然对数之底2.718,斜率= -/2.303,斜率=-b/2.303,A+B,第二 章,第四节 药物消除动力学,体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化,一级消除动力学 (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC,零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = k,dC/
18、dt = - kCn,时间,时间,零级,一级,零级,对数浓度,一级,浓度,一、一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差成正比,log22.303/K,1,2,4,8,16,32,64,2,4,6,8,10,12,14,16,0,T1/2,T1/2,T1/2,Slope(斜率) =,-Ke 2.303,T1/2 =,0.693 Ke,Hours,Plasma concentration (ng/ml),二、零级消除动力学 药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。 因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关,消除 5单位/h,2.5单位/h,1.25单位/h,消除2
19、.5单位/h,2.5单位/h,2.5单位/h,混合速率（动力学） 低浓度 (10mg/L): 零级,第二章,第五节 体内药物的药量时间关系,一、一次给药,hrs,Plasma concentration,梯形面积法 求AUC0t,二、多次给药 (Constant repeated administration of drugs) （1）稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 目的：多次给药使血药浓度达有效范围,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,时间 （半衰期）,累积量,消除量,血浆药物浓度（% 稳态）,87.5,94,97,第二 章,第六节 药物代谢动力学重要参数
20、,一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 血浆药物浓度消除一半所需时间 一级消除动力学 T1/2 = 0.693/k T1/2与浓度无关，为恒定值,1,2,4,8,16,32,64,2,4,6,8,10,12,14,16,0,T1/2,T1/2,T1/2,Slope(斜率) =,-Ke 2.303,T1/2 =,0.693 Ke,Hours,Plasma concentration (ng/ml),零级消除动力学 药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。 因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关 T1/2 = 0.5 C0/k,二、清除率 (Clea
21、rance) 来自生理学肌酐清除率的概念 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 计算公式： CL = D/AUC,三、表观分布容积 (Volume of distribution),体内药物总量和血浆药物浓度之比 VdDC Vd非体内生理空间,血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L,70kg体重， 全身总体液量：46L,意义： 推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 计算用药剂量：Vd=D/C, 相对生物
22、利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%,四、生物利用度(Bioavailability) 药物到达全身血循环内的相对量和速度,(1) 吸收相对量： 绝对生物利用度：,(2) 吸收速度： Tmax,三个药厂生产的地高辛,第二章,第七节 药物剂量的设计和优化,一、靶浓度（target concentration）,有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css） 根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。,二、维持量（maintenance dose）,临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为:,给药速度：单位间隔时间的给药量。,某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药,?,问 题,其它方法,缩短给药间隔时间,加大剂量,Time,Plasma Drug Concentration,Time,Plasma Drug Concentration,Time,Time,Log Concentration,三、负荷量 （Loading dose）,