009雄激素与LOH.ppt

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1、雄激素与LOH,安徽中医学院中西医结合医院 男科 李大伟 Email:,主要内容,概述：雄激素来源及其生理作用 雄激素与男性性腺功能减退症 迟发性性腺功能减退症（LOH） 睾酮补充治疗（TST） 安特尔新剂型及其特点,一、概述：雄激素来源 及其生理作用,雄激素,雄激素由睾丸间质细胞和肾上腺皮质网状带细胞以胆固醇为前体合成而生成。 睾丸间质细胞合成的雄激素主要为睾酮，约占血浆睾酮的95左右，是男性雄激素的主要来源。 雄激素对男性正常性功能发生和维持具有重要的作用。,雄激素产生,Testes（睾丸）: 95% testosterone（睾酮）,Adrenals（肾上腺）:4% dehydroepi

2、androsterone （脱氢表雄酮）,脉冲式释放 昼夜节律 （早上高, 下午低35%） 受季节影响,6,Testosterone secretion,雄激素分泌与调控,睾酮由睾丸的间质细胞合成与分泌，日产量为6-7mg。 睾酮的产生受下丘脑垂体-性腺轴调控。,8,雄激素的生理作用,对生殖系统的作用 对胎儿性别分化起指导作用 促进青春期男性生殖器官的发育 促进与维持男性第二性征和性功能 促进精子发生和成熟 刺激前列腺和精囊的正常分泌,雄激素的生理作用,对非生殖系统的作用 CNS：稳定情绪、改善抑郁、激惹和自尊、增强认知功能 心血管系统：刺激红细胞生成、影响物质代谢 氮贮备：维持肌肉代谢和肌肉

3、量 骨钙化：增加成骨，抑制破骨 抑制自身免疫性风湿病炎症反应 刺激肝蛋白质的合成 促进青春期身体线性长高 皮肤：刺激胡须、腋毛和阴毛生长，刺激皮肤皮脂腺的分泌,雄激素的作用途径,睾酮通过特异受体直接发挥作用，肌肉、骨、睾丸。 睾酮通过5 alfa-还原酶转变为活性更强的5 alfa-双氢睾酮行使生物效应。 经芳香化酶的作用转变为雌二醇，通过雌激素受体而发挥作用。,12,睾酮的生理功能,人体内睾酮的分类,游离睾酮 2%,与白蛋白结合的睾酮 3040%,与性激素结合球蛋白(SHBG) 结合的睾酮 5060%,有生物活性,14,游离睾酮指数定义,睾酮的靶器官及其功能,大脑 性欲，进取，主动,皮肤 毛

4、发生长，皮脂腺的分泌,肌肉 增加肌肉强度和肌肉量,肝脏 合成血清蛋白,肾脏 刺激红细胞生成素的生成,骨髓 刺激骨髓干细胞，促进造血,骨骼 加速骨骼长长和骨骺闭合,男性生殖器官 阴茎发育 精子生成 维护前列腺功能,1936 University of Washington Olympic Gold Medal Crew,1936 University of Washington Olympic Gold Medal Crew: 50-Year Reunion,老龄化是不得不面对的无奈和尴尬境况,2050年，60岁以上人口将多于15岁以下人口。 40-70岁男子性腺功能低下症的患病率为30-40。

5、 中国老龄化人口加剧。,中国的人口问题,老龄人口（65） 2002年 2050年 世界 7% 17% 中国 22.6% 中国是目前世界上唯一的老年人口超过1亿的国家。 65岁以上老龄人口从7%增加到14%所需时间：法国115年、瑞典85年、美国66年、英国45年、中国25年。 本世纪中叶（20-40年代）是我国老年人口增长最快的时期。2027年，65岁以上的中国老人超过2亿；2037年将超过3亿。,随处都可以见到众多的老年人,选择面对?还是选择回避?,所有的这些变化来势汹涌、史无前例，急剧增加的老年人口注定要带来一系列基本问题。 例如社会经济保障、健康保健、伦理道德等方面的问题，全社会要面对这

6、个残酷的现实。 年龄的老化使更多的男性将有机会经历更年期阶段。,经营健康人生，从今天开始,尽可能保持一个积极、独立、健康、有尊严的晚年生活。 联合国老龄委强调指出:衰老不一定非要伴随疾病不可，而老龄化所伴发的一些重大疾病可以被压缩在死亡之前的一个短暂的时期内。 有效推迟男性更年期综合征的发病时间、减少发生率以及减轻临床症状的严重程度，降低体质衰弱的程度和老年人对他人的依赖，提高生活质量，减少医疗开支。,性腺功能减退分类,继发性性腺功能减退,原发性性腺功能减退,靶器官抵抗,迟发性性腺功能减退LOH,睾丸因素 克氏综合症 睾丸炎 先天性或获得性无睾症 睾丸下降不良 睾丸肿瘤,下丘脑因素 先天性促性

7、腺 激素不足的 性腺功能减退 卡门氏综合症 青春发育延迟,垂体因素 垂体功能减退 垂体肿瘤,由于雄激素抵抗或 5还原酶缺乏 引起的女性化 芳香酶缺乏 引起雌激素缺乏,过去也被称为： 中老年男子雄激素 部分缺乏（PADAM),2. 迟发性性腺功能减退症（LOH）,男性更年期与更年期综合征,男性更年期通常是男人生命中的一个相对短暂阶段，当他们体验到这个特殊阶段时一般开始于4045岁,波动于40-55(35-70)岁之间。 几乎所有的男子都被影响，只是彼此之间的程度不同罢了。大约40%的中老年男性可能会出现不同程度的更年期症状。 病因是以男子体内的激素水平、生化环境和心理状态由盛而衰的转变为基础的过

8、渡时期。,男性更年期综合征的相关概念,男性更年期（male climacteric）、 男性更年期综合征（male climacteric syndrome）、 男性绝经期（male menopause）、 绝茎（penopause）、 雄激素缺乏（andropause）、 男性活力终止（viropause）、 迟发性性腺功能低下（late-onset hypogonadism,LOH） 老年男性雄激素水平低下（androgen decline in the aging male, ADAM）或中老年男性雄激素部分缺乏(PADAM)等,迟发性性腺功能减退症（LOH）的定义,Morales an

9、d Lunenfeld, Aging Male 2002;5:74-86,随着年龄增长，男性会出现与之相关的临床和生化症候，并会有血清雄激素水平下降，伴或不伴有对雄激素敏感性下降。 这一现象会使生活质量发生明显改变，并对多种器官系统产生不良影响。,LOH,中老年男性性腺功能减退的术语,过时的术语: 男性更年期1 男性绝经期2 当前通用术语: 中老年男性(部分) 雄激素缺乏 (P)ADAM)3,4 男性更年期5 迟发性性腺功能减退6,1Werner, 1939; 2Featherstone and Hepworth, 1985; 3Vermeulen, 1997; 4Morales et al.

10、 2000; 5Mastrogiacomo et al. 1982; 6Morales and Lunenfeld, 2002,LOH,迟发性性腺功能减退的症状,骨密度 肌肉量和力量 腹部肥胖 性欲 勃起功能障碍 红细胞生成 情绪低落 认知功能 全身健康 精力、动力 出汗、心悸、潮热、失眠,1Morales et al. 2000; 2First Annual Andropause Consensus 2000 Meeting; 3Kelleher et al. 2004,LOH,LOH的病理生理学 睾丸缺陷,间质细胞数量减少1,2 纤维化及其他睾丸退行性变化增多2 睾丸灌流减少，造成缺氧2

11、甾体合成中的缺氧依赖性变化，导致DHEA合成减少3,1Neaves et al. 1984; 2Suoranta, 1971; 3Vermeulen and Deslypere, 1986,LOH,LOH的病理生理学 下丘脑-垂体-性腺轴缺陷,下丘脑的分泌储存受损，造成GnRH的分泌减少和紊乱1 垂体对GnRH应答减少，导致LH脉冲频率增加但不规则，振幅减小1 睾酮昼夜节律消失2,1Veldhuis et al., 2001; 2Bremner et al. 1983,LOH,33,+,-,S,T,性激素结合球蛋白,睾酮,雄激素受体基因上 CAG重复序列长度,CAG,男性化,男性化 （Andr

12、ogenicity）取决于三个因素和不同组织的敏感性,34,CAG序列和睾酮水平和男性年龄增长,20 30 40 50 60 70 80 岁,睾酮,性腺功能减退,游离睾酮每年减少2.8% * 总睾酮每年减少1.6% 白蛋白结合睾酮每年减少2.5% 性激素结合球蛋白每年增加1.3%,突发性疾病Intercurrent disease,*Calculated after Feldman et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:589-598,短CAG 重复序列,长 CAG 重复序列,正常 (19-37 重复序列),10,20,25,15,LOH的病理生理学 其

13、他重要的方面,男性随着年龄的增长，性激素结合球蛋白（SHBG）水平每年增加1.3。SHBG与睾酮的有力结合导致血浆生物活性睾酮水平明显下降1 随年龄下降的血浆睾酮水平似乎是由遗传决定的：雄激素受体基因中短CAG重复长度与迟发性性腺功能减退有关2,1Feldman et al. 2002; 2Krithivas et al. 1999,LOH,Neaves et al. J Clin Endocrinol Metab 1984;55:756-763,中老年男性间质细胞数量的减少,LOH,Morley et al. Metabolism 1997;46:410-413,中老年男性睾酮水平的下降 墨

14、西哥衰老过程纵向调查,LOH,Bremner et al. J Clin Endocrinol Metab 1983;56:1278-1281,中老年男性血清睾酮昼夜节律消失,LOH,不同年龄男子睾酮缺乏的百分比,Harman et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:724-731,LOH,Ahn et al. Br J Urol Int 2002;89:526-530,亚洲男性血清总睾酮增龄变化,LOH,50岁以上中国男性LOH各症状的发生率,Wu et al. Chang Gung Med J 2000;23:348-53,%,LOH,LOH (PAD

15、AM)的诊断,如果具有潜在的或明显的睾酮缺乏症状,而且晨间水平低于12.0 nmol / l, 可以考虑使用睾酮补充治疗 ( Testosterone Supplement Therapy, TST ) 或者是：使用男性更年期评价表(ADAM 表or AMS表)进行自我评价, 然后进行诊断性TST, 即: 3T试验诊断性的睾酮补充治疗 3T试验 诊断性的睾酮补充治疗 睾酮治疗前 睾酮治疗期间 ( 4周后 ) 睾酮治疗后 ( 3月后 ) 治疗前后量表各项症状积分如果有明显改善，即可初步诊断为LOH，排除禁忌症后，即可推荐长期服用。,LOH,43,Skin Hair growth, balding

16、, sebum production,Liver Synthesis of serum proteins,Male sexual organs Penile growth, spermatogenesis, prostate growth and function,Brain Libido, Mood,Muscle Increase in strength and volume,Kidney Stimulation of erythropoietin production,Bone marrow Stimulation of stem cells,Bone Accelerated linear

17、 growth, closure of epiphyses,Effects of testosterone and its main metabolites,Morley JE, et al. Metab. 2000;49: 1239-1242. AACE Hypogonadism Task Force Endocrine Prac t. 2002;8:439-456,44,精神 心理症状 健忘 焦虑 注意力不集中 缺乏自信 抑郁 失眠 性方面的症状 阳萎 性欲降低 性兴趣降低,生理体能症状 皮肤萎缩 食欲不振 骨骼与关节疼痛 血管舒缩症状 潮热 出汗 心悸,“男性更年期” （LOH）症状评分

18、, fatigue decreased productivity concentration disturbances mood disturbances sleep disturbances depressive symptoms, impotence loss of libido, osteoporosis skin atrophy decrease muscle mass and strength abdominal obesity loss of body hair, hot flushes sweating palpitations,45,Nieschlag et al, Aging

19、 Male 2005,ISSAM 建议,临床诊断应有生化检测结果支持 早晨7-11点之间检测血样，睾酮水平 8 nmol (231 ng/dL).(2周后须重复检测一次) 游离睾酮 (平衡透析法，equilibrium dialysis) 180 pmol/L (52 pg/nL), 或 计算游离睾酮 (www.issam.ch) 若存在以上现象，应检测血清黄体生成素（LH）和泌乳素,ISSAM 2005,Nieschlag et al, Aging Male 2005,中老年男子症状问卷（AMS）-1,LOH,LOH,中老年男子症状问卷（AMS）-2,中老年男子雄激素缺乏（ADAM）调查表,

20、是否有性欲减退 ? 是否有体能下降 ? 是否有体力和（或）耐力下降 ? 是否有身高降低 ? 是否有生活乐趣降低 ? 是否有忧伤和（或）脾气不好 ? 是否有勃起不坚 ? 体育运动能力最近是否有下降 ? 餐后是否爱打瞌睡 ? 最近的工作表现是否不佳 ? 评价: 对每个问题回答 “是” 或 “否” ，问题1或问题7或任何3个其他问题回答 “是”即定为阳性答卷 有效性检验: ADAM 调查表的敏感度为 88% ，特异度为 60%,LOH,LOH鉴别诊断,LOH应与以下疾病加以鉴别： 慢性疾病 如肝、肾功能病变、恶性肿瘤 甲状腺疾病 精神疾病 老年性痴呆、精神分裂症、神经衰弱、 抑郁症等,LOH,三、睾

21、酮补充治疗（TST）,睾酮补充治疗(TST) （Testosterone Supplementation Therapy）,通过外源性补充睾酮, 使其达到正常生理浓度, 从而消除由于部分睾酮缺乏而导致的生理变化及临床症状。,雄激素治疗的主要适应证,睾丸功能低下患者的睾酮替代治疗 儿童小阴茎的试验性治疗 诱导青春期迟缓病人的第二性征发育 LOH(PADAM)患者的补充治疗 内分泌性勃起功能障碍的治疗 单方或复方试验性男性激素避孕法 促进骨骺愈合、抑制男孩身材过度增高 用于癌症恶病质及艾滋病患者的试验性支持疗法 治疗再生障碍性贫血和肾性贫血,谷翊群 中国男科学杂志 2006, 20(5):1-3,

22、雄激素治疗的主要禁忌证,严重的急性或慢性心血管、肺、肾和肝脏疾病史 梗阻性前列腺疾病史和前列腺癌 严重系统疾病史，如：糖尿病、高血压、肥胖症和营养不良 与睡眠有关的呼吸紊乱疾病史 酒精依赖和药物依赖史 血球计数、血球压积过高 血生化、血脂严重异常,谷翊群 中国男科学杂志 2006, 20(5):1-3,睾酮的靶器官及其功能,大脑 性欲，进取，主动,皮肤 毛发生长，皮脂腺的分泌,肌肉 增加肌肉强度和肌肉量,肝脏 合成血清蛋白,肾脏 刺激红细胞生成素的生成,骨髓 刺激骨髓干细胞，促进造血,骨骼 加速骨骼长长和骨骺闭合,男性生殖器官 阴茎发育 精子生成 维护前列腺功能,安特尔对LOH患者血清睾酮水平

23、的影响 十一酸睾酮160毫克/天治疗LOH患者12个月,% 游离睾酮指数（FT）改变 (第28天),安特尔 (N=39),安特尔 (N=39),安慰剂 (N=37),安慰剂 (N=37),P0.0001,Wittert et al. J Gerontol 2003;58A:618-625,P=0.016,% 计算生物活性睾酮（BT）改变 (第28天),安特尔对LOH患者去脂肪体重的影响 十一酸睾酮160毫克/天治疗LOH男性12个月,Wittert et al. J Gerontol 2003;58A:618-625,治疗前,6 个月,12 个月,*,*,* P0.001, * P0.0001

24、,安特尔对LOH患者身体脂肪量的影响 十一酸睾酮160毫克/天治疗LOH男性12个月,Wittert et al. J Gerontol 2003;58A:618-625,治疗前,6 个月,12 个月,*,*,* P0.01, * P0.0001,安特尔对LOH患者身体组成的影响 十一酸睾酮160毫克/天治疗中年肥胖男性8个月,Mrin et al. Int J Obesity 1992;16:991-997,* p0.05 vs 治疗前,体重,0.3,-0.1,-1.7,*,0.1,-0.4,*,0.3,-1.3,-0.3,-1.4,-0.2,去脂肪体重,总脂肪组织,内脏脂肪组织,皮下脂肪组

25、织,-2,5,-1,5,-0,5,0,5,1,5,2,5,Andriol,Placebo,较治疗前的改变 (Kg),安特尔对LOH患者身体组成的影响 十一酸睾酮160毫克/天治疗中年肥胖男性8个月,通过测量仰卧时床面和腹部最高点之间的距离来测定腹部直径。 通过CT测量得出，使用安特尔身体总体脂肪及内脏脂肪都明显减少。 治疗后腹部矢向直径从27.0厘米减少至24.6厘米 (p0.01), 而安慰剂组无变化。,Mrin et al. Int J Obesity 1992;16:991-997,安特尔对LOH患者身体组成的影响 十一酸睾酮160毫克/天治疗中年肥胖男性8个月,腹部直径变化2.4厘米

26、相当于 腹围变化7.5厘米 或 腰带移动3个孔,Mrin et al. Int J Obesity 1992;16:991-997,安特尔对LOH患者身体组成的影响 十一酸睾酮120毫克/天治疗肥胖糖尿病男性3个月,Boyanov et al. Aging Male 2003;6:1-7,腰臀比 (% 3个月后的变化),* P0.05 vs. 未治疗 P0.05 vs. 治疗前,体重 (% 3个月后的变化),*,*,安特尔对LOH患者身体组成的影响 十一酸睾酮120毫克/天治疗肥胖糖尿病男性3个月,去脂肪量 (% 3个月后变化),脂肪量 (% 3个月后变化),* P0.05 vs. 未治疗,*

27、,Boyanov et al. Aging Male 2003;6:1-7,安特尔对LOH患者症状的影响 十一酸睾酮120毫克/天治疗肥胖糖尿病男性3个月,疲劳评分,失眠,神经紧张,* P0.05 vs. 未治疗 P0.05 vs. 治疗前,*,*,*,Boyanov et al. Aging Male 2003;6:1-7,安特尔对健康和精力的影响 十一酸睾酮160毫克/天治疗中年男性8个月,Mrin et al. Int J Obesity 1992;16:991-997,P0.05,% 男性汇报主观健康改善,P0.10,% 男性汇报主观精力改善,安特尔对健康的影响 十一酸睾酮160毫克/

28、天治疗中年男性12个月,Haren et al. Maturitas, 2005;50:124-33,P=0.01,Likert量表平均变化,安特尔对LOH患者性功能的影响 十一酸睾酮120毫克/天治疗肥胖糖尿病男性3个月,性欲评分,勃起功能障碍评分 (IIEF),* P0.05 vs. 未治疗 P0.05 vs.治疗前,*,*,Boyanov et al. Aging Male 2003;6:1-7,安特尔对脂代谢的影响 十一酸睾酮160毫克/天治疗LOH男性12个月,总胆固醇变化 (mmol/L),安特尔 (N=39),安特尔 (N=39),安慰剂 (N=37),安慰剂 (N=37),N.

29、S. P = 0.81,Wittert et al. J Gerontol 2003;58A:618-625,N.S. P = 0.26,甘油三酯 (mmol/L),安特尔对脂代谢的影响 十一酸睾酮160毫克/天治疗LOH男性12个月,高密度脂蛋白-胆固醇变化 (mmol/L),安特尔 (N=39),安特尔 (N=39),安慰剂 (N=37),安慰剂 (N=37),P=0.03,Wittert et al. J Gerontol 2003;58A:618-625,N.S. P = 0.21,低密度脂蛋白-胆固醇变化 (mmol/L),安特尔对脂代谢的影响 十一酸睾酮160毫克/天治疗中年男性8

30、个月,Mrin et al. Int J Obesity 1992;16:991-997,总胆固醇 (mmol/L),高密度脂蛋白-胆固醇 (mmol/L),*,* p0.01 vs 治疗前,安特尔对糖代谢的影响 十一酸睾酮120毫克/天治疗肥胖糖尿病男性3个月,空腹血糖 (mmol/L),餐后血糖 (mmol/L),平均血糖 (mmol/L),糖化血红蛋白 (%),*,* P0.05 vs. 未治疗 P0.05 vs. 治疗前,*,*,*,Boyanov et al. Aging Male 2003;6:1-7,安特尔对红细胞生成的影响 十一酸睾酮160毫克/天治疗LOH男性12个月,红细胞

31、比容变化 (%),安特尔 (N=39),安慰剂 (N=37),P=0.026,Wittert et al. J Gerontol 2003;58A:618-625,安特尔对前列腺的影响 十一酸睾酮160毫克/天治疗LOH男性12个月,PSA水平变化 (ng/L),国际前列腺症状评分变化 (IPSS),安特尔 (N=39),安特尔 (N=39),安慰剂 (N=37),安慰剂 (N=37),N.S. P = 0.47,Wittert et al. J Gerontol 2003;58A:618-625,N.S. P = 0.25,安特尔对前列腺的影响 十一酸睾酮160毫克/天治疗中年男性8个月,H

32、olmng et al. Prostate 1993;23:99-106,尿流量峰值 (mL/sec),尿量 (mL),* p0.01 vs 治疗前,*,*,邓庶民, 中国男科学杂志 2003; 17(5): 357 8,睾酮补充疗法的疗效 ( N=32, 年龄40岁, 治疗时间12个月),LOH,四、安特尔新剂型及其特点,安特尔十一酸睾酮胶丸: 橙色, 透明, 软胶丸,Andriol Testocaps 安特尔新剂型,安特尔 2-8oC保存,安特尔新剂型 常温下有效期3年,78,药物的“首过效应”又叫首过作用,指药物被吸收后未到达全身循环之前即被代谢的现象。可分为三种：肝首过效应。口服药物后

33、即可发生，如果静脉或舌下给药则可避免。肠道首过效应。肺首过效应，极个别药物，如氯仿等。 大多数口服药物后会同时发生消化道和肝脏的双重首过效应。如硝酸甘油，口服虽然能完全吸收，但通过肝脏时，90被谷胱甘肽和有机硝酸酯还原酶系统灭活。因此硝酸甘油都是舌下含服，它可直接由口腔粘膜吸收后进入上腔静脉，再到体循环，而不经肝脏就可发挥疗效。因此舌下含服12分钟即可出现治疗作用。,安特尔吸收原理 通过亲脂性药物配方进行淋巴药物转运,Charman WN. J Pharm Sci 2000;89:967-978,胃肠道,消化,增溶作用,吸收,肠粘膜,体循环,淋巴 转运,肝门血流,脂蛋白结合,靶器官,分散与消化

34、,吸收与代谢,分布,药效与药动学概况,主要转运途径,口服后有效淋巴吸收的主要特性,该化合物必须有高度的亲脂性 (辛醇对数（Log）：水分分配系数P 应大于4.7)1 TU 的Log P = 8.9 该化合物必须在甘油三酯中有较好的溶解度1 TU的长链睾酮酯能促进其溶解 该化合物必须与足够的油脂一起吸收，来维持乳糜微粒的形成1,2 安特尔必须在餐后 (饭后)服用，以确保其有效吸收,1Charman and Stella, 1986; 2Charman et al. 1997,(空腹或早餐后服用80毫克的十一酸睾酮),Bagchus et al. Pharmacotherapy 2003;23:3

35、19-25,睾酮 Cmax vs 时间(ng/mL,时间 (小时),食物对安特尔药物代谢动力学的影响,Bagchus et al. Aging Male 2001;4(Suppl):259,给药后时间（h）,睾酮 (nmol/L),原安特尔和安特尔新胶丸的生物学等效性,安特尔 十一酸睾酮胶丸 治疗第28天生物活性睾酮浓度稳态,Anawalt et al. J Androl 2002;(Suppl):37,生物活性睾酮 (nmol/L),早晨服药后时间（h）,安特尔新胶丸在性腺功能减退男性中 的剂量测定研究,安特尔用药方法,血清睾酮（平均值与谷值）稳态处于正常范围内的受试者百分比,Adapted from Anawalt et al. J Androl 2002;(Suppl):37,Getting old is natural, Feeling old can be optional,谢谢！,