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1、,安徽医科大学第一附属医院妇产科 魏兆莲,ART子代出生以后的安全性,内 容,Sesh Kamal Sunkara,Sara Korosec,IVF刺激周期与IVF自然周期围产期结局比较：90980例单胎活产分析,一项关于IVF单胎和自然妊娠单胎大于胎龄儿风险的多变量分析,Theoni Tarlatzi,卵泡期雌激素峰值是否与单胎妊娠新生儿出生体重相关？,Marte Reigstad,挪威通过ART出生儿童的癌症风险,背 景,ART后妊娠与围产期不良结局高风险具有相关性（Schieve et al., Matern Child Health J 2007; Pinborg et al., Hu
2、m Reprod Update 2013) ART后具有较高早产（PTB）和低出生体重（LBW）风险（McDonald et al., Eur J Obestet Gynecol Reprod Biol 2009;2010） 与自然妊娠单胎相比，IVF显著增加PTB和LBW风险（Pandey et al., Hum Reprod Update 2012） 潜在的不孕因素容易引起围产期不良结局（Henriksen et al., Obstet Gynecol 1997; Williams et al., Fertil Steril 1991) ART相关的步骤和过程增加不良结局发生可能（Oliv
3、ennes et al., Hum Reprod 1993; Sundstrom et al., Acta Obstet Gynecol Scand 1997） 卵巢刺激或胚胎培养等是可能引起表观遗传改变的因素（Prinborg et al., Hum Reprod Update 2013）,目 的,探究IVF治疗后卵巢刺激对于PTB和LBW等围产期结局影响 确定最优刺激方案的安全性（获卵数20）,材料和方法,英国人类受精与胚胎管理局（HFEA）1991-2012年所有IVF周期数据 包含数据： 年龄分层 不孕类型和原因 既往IVF周期 既往活胎 使用的刺激方案 获卵数 胚胎移植日 活产 分娩
4、时出生体重和胎龄 多胎,材料和方法,早期早产：活产孕32周 LBW：出生体重2500g PTB：活产孕37周 极低出生体重：出生体重1500g 排除： 多胎 无新鲜周期胚胎移植 赠卵周期,统计学分析,比较所有刺激后的新鲜IVF周期和未刺激的新鲜IVF周期的围产期结局数据（PTB，早期PTB，LBW，极低出生体重） 因混杂因素调整后的logistic回归分析 女性年龄 治疗年限 既往IVF周期 既往活产 获卵数（20 vs. 20） 胚胎移植日（5天 vs. 5天）,数据选择过程,HFEA数据库登记的从1991年-2012年所有周期数，n=1071040,因各种原因排除的周期数：n=216183
5、 冷冻周期：n=155501 赠胚：n=2070 代孕：n=927 PGD周期：n=2640 赠卵&共享赠卵周期：n=25242 涉及解冻卵的周期：n=272 涉及冻存卵的周期：n=2257 因胚胎产生过程的原因而非治疗原因，n=11530 IVF+GIFT或ZIFT：n=344 并未进行鲜胚移植或冻存胚胎的周期：n=15400,新鲜IVF周期+ICSI周期总数：n=854857,卵巢刺激后的IVF周期ICSI周期总数：n=719220,未刺激的新鲜IVF周期ICSI周期总数：n=135570,*刺激方案未知：n=67,数据选择过程,卵巢刺激后的IVFICSI周期总数：n=719220,未刺激
6、的IVFICSI周期总数：n=135570,活产：n=139846,活产：n=10901,单胎活产：n=105374,单胎活产：n=10668,排除多胎 双胎：n=32492 三胎：n=1601 四胎：n=20,排除多胎 双胎：n=223 三胎：n=10 四胎：n=0,队列特征,活产/起始周期 刺激后：19.4%（95% CI：19.3%-19.5%） 未刺激：8.0%（95% CI：7.9%-8.1%） 多胎活产率 刺激后：24.4%（95% CI：24.2%-24.6%） 未刺激：2.1%（95% CI：1.8%-2.4%）,围产期结局,卵巢刺激和围产期结局,调整后的logistic回归分
7、析结果显示刺激后的周期与未刺激的周期，围产期结局没有显著差异 PTB：调整后OR （aOR）1.04；95% CI：0.60-1.80 早期PTB： aOR 1.60；95% CI：0.51-5.01 LBW：aOR 1.93；95% CI：0.95-3.94 极低出生体重：aOR 1.01；95% CI：0.55-4.22,研究思考,超大数据集 对重要的混杂因素进行了调整 观察性研究 对每位女性的一个周期进行匿名排除分析 以下内容无信息 BMI 吸烟 妊娠期病史,结 论,IVF周期在可允许范围内进行卵巢刺激，与未进行刺激的IVF周期相比，不会增加PTB和LBW风险 结果证实，与自然周期IVF
8、相比，使用安全的卵巢刺激方案（目标获卵数20）来获得IVF最大程度的成功率不用担心副作用,Sesh Kamal Sunkara,Sara Korosec,IVF刺激周期与IVF自然周期围产期结局比较：90980例单胎活产分析,一项关于IVF单胎和自然妊娠单胎大于胎龄儿风险的多变量分析,Theoni Tarlatzi,卵泡期雌激素峰值是否与单胎妊娠新生儿出生体重相关？,Marte Reigstad,挪威通过ART出生儿童的癌症风险,一项关于IVF单胎和自然妊娠单胎大于胎龄儿风险的多变量分析,Korosec, Helena Ban Frrangez, Lili Steblovnik Ivan Ve
9、rdenik, Eda Vrtacnik Bokal,简 介,IVF冷冻胚胎移植（FET）结局可靠 与IVF 鲜胚胎儿相比， FET 胎儿有更高的出生体重，更少的妊娠和围产期并发症 大于胎龄儿（large for gestational age，LGA）单胎的风险更高,原 因？,母亲特征（BMI，GDM，生活方式） 胎盘区别（子宫内膜） 胚胎选择（极端环境） 潜在的表观遗传干扰？,目的,此研究目在于分析LGA独立风险因素，并辨别与IVF技术相关的风险因素,研究设计,回顾性病例匹配队列研究 卢布尔雅那大学医学中心2004-2011年期间的IVF 全国围产期数据系统 4508例单胎妊娠和活产 11
10、27IVF 211FET，916鲜胚移植 3381例自然妊娠对照 每IVF妊娠有3个对照，匹配母亲年龄、产次和分娩医院,研究设计,Logistic回归模型 FET，鲜胚移植和自然对照组的LGA风险因素 观察的因素：吸烟，高血压，多胎产，BMI，GDM，IVF/ICSI受精，单胎移植/双胎移植,结果,*p0.05,影响LGA独立因素的Logistic模型,所有病例,红线：FET与对照 蓝线：鲜胚移植与对照,影响LGA独立因素的Logistic模型,只进行IVF的病例,红线：FET 蓝线：鲜胚移植,结 果,FET是LGA独立风险因素 在IVF新生儿中，BMI在25-30间是LGA的显著独立风险因素
11、 ICSI实际上对于LGA发生无影响，然而双胎移植并未显著降低LGA风险,除去母亲的BMI和产次，FET是单胎LGA的显著独立风险因素 其他观察的IVF因素，ICSI和双胎移植，并未显著影响LGA风险 FET后最有可能导致高LGA率的母亲和IVF原因被排除，可能存在导致这一现象发生更微妙的原因,进一步调查研究,母亲特征 排除？ 胎盘差异 自然周期子宫内膜 胚胎选择 玻璃化冷冻 vs. 缓慢冷冻 潜在的表观遗传干扰？ 多因素？,Sesh Kamal Sunkara,Sara Korosec,IVF刺激周期与IVF自然周期围产期结局比较：90980例单胎活产分析,一项关于IVF单胎和自然妊娠单胎大
12、于胎龄儿风险的多变量分析,Theoni Tarlatzi,卵泡期雌激素峰值是否与单胎妊娠新生儿出生体重相关？,Marte Reigstad,挪威通过ART出生儿童的癌症风险,围产期结局：鲜胚移植 vs. 冻胚移植,FET后妊娠率和活产率改善,Roque et al. 2013,FET单胎 vs. 鲜胚移植单胎,Pelkonen et al. 2010, Pinborg et al. 2010, Sazonova et al. 2012, Wennerholm et al. 2013, Pinborg et al. 2014,PTB,体重，LGA, 着床时不同的激素环境导致围产期结局的差异?,目
13、 的,比较鲜胚移植和冻胚移植单胎妊娠的产科和新生儿结局 评估这些结局是否受卵泡期晚期激素环境的影响,材料和方法,回顾性分析，比利时布鲁塞尔自由大学Erasme医院生殖中心1990-2013 纳入标准：鲜胚移植或冻胚移植单胎妊娠，妊娠21周分娩 排除标准：多胎分娩，PGD，卵母细胞/胚胎受者，乙肝、丙肝或HIV感染患者 主要结局： 出生体重（gr） 次要结局： 早产，早期早产 子痫前期，IUGR 妊娠期糖尿病 低出生体重，极低出生体重 巨大儿,材料和方法,分析范围 比较鲜胚和冻胚 单变量回归 探索E2峰值是否与出生体重差异相关 多变量回归校正母亲年龄、产次、分娩时胎龄、BMI 、吸烟状态 *GE
14、E回归模型用于控制非独立性数据,人群：鲜胚 vs. FET,使用GEE模型分析,新鲜IVF周期特征,FET IVF周期特征,新鲜周期 vs. FET周期,单一变量logit GEE模型,产科结局,新生儿结局,出生体重多元回归分析,E2每 1000 pg/mL体重 29.0gr,讨 论,鲜胚移植 vs. FET 有何区别？ 冷冻技术？ 着床早期激素环境？ 新鲜周期超生理水平的E2值可能影响内膜容受性，早期着床和胚胎发育,获卵数和围产期结局 20个卵细胞 PTB，vPTB LBW，vLBW,讨 论,研究局限性 回顾性研究 超过25年的临床数据 临床实践和冻存方案的变化 培养基、移植胚胎发育状态和胎
15、儿性别未进行校正,结 论,FET与鲜胚移植相比，早产和LBW更低 FET后单胎与鲜胚移植相比，出生体重更高 卵泡期末E2值与出生体重负相关，表明着床时激素环境对于后续围产期结局有影响 观察到的出生体重差异的临床意义有待进一步探索,Sesh Kamal Sunkara,Sara Korosec,IVF刺激周期与IVF自然周期围产期结局比较：90980例单胎活产分析,一项关于IVF单胎和自然妊娠单胎大于胎龄儿风险的多变量分析,Theoni Tarlatzi,卵泡期雌激素峰值是否与单胎妊娠新生儿出生体重相关？,Marte Reigstad,挪威通过ART出生儿童的癌症风险,ART出生儿童的癌症风险,
16、Marte Reigstad 奥斯陆大学医院 & 挪威癌症注册处,研究问题,在挪威，通过ART妊娠后出生的孩子与非ART出生的孩子相比是否有更高的癌症风险？,材料和方法,挪威医学出生登记处（MBRN） 1967年建立 挪威从22周开始的所有出生 从1984年开始登记所有ART出生（1988年强制注册） 挪威癌症登记处（CRN） 1963年建立 高度确定的癌症数据 儿童癌症国际分类，第三版,研究队列,挪威医学出生登记处 挪威在1984-2011年出生的所有孩子 N=1631343,研究人群 N=1628658,挪威癌症登记处，所有孩子的癌症数据,由于未知状态排除，N=2685,经由ART妊娠出生
17、的孩子，N=25782,患有癌症的孩子，N=49,非经由ART妊娠出生的孩子，N=1602876,患有癌症的孩子，N=4414,统计学分析,随访时间 开始：出生日 结束：第一次癌症/死亡/移民/31.12.2011 暴露： MBRN登记记录的经由ART妊娠后出生的孩子,统计学分析,HR=,非ART孩子的癌症风险,ART孩子的癌症风险,校正： 出生年 居住区 性别 母亲年龄 出生顺序 妊娠期长度 胎龄,结果,出生孩子数目,IVF,ICSI,其他治疗形式,未知,根据不同ART方法出生的孩子数目,研究人群的人口统计学资料,癌症位置的分布,与非ART儿童相比，ART儿童的癌症风险,讨 论,优势 人群基础无选择偏倚 完整的癌症数据 暴露因素为ART，不是生育治疗 局限性 ART后代误分类 父母不育 或 ART本身？ ART后代较少 ART组仍较为年轻,结 论,白血病风险增加 霍奇金淋巴瘤风险增加 结果与其他研究一致,展 望,推荐继续监测ART后代 对目前数据进行再分析 合并国际数据,谢谢聆听！,