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1、,CD30淋巴瘤治疗的新靶点,内容提要,CD30简介 CD30在淋巴瘤中的表达 CD30在淋巴瘤中的预后意义 CD30靶向治疗,CD30概述,又名Ki-1, Ki-1 antigen, TNFRSF8, D1S166E) 肿瘤坏死因子受体超家族成员 主要表达于霍奇金淋巴瘤和间变大细胞淋巴瘤 对不同肿瘤细胞发挥不同的促增殖和促凋亡作用 正常组织中表达很少，是理想的治疗靶点 在多种淋巴瘤的诊断和预后中发挥作用,CD30在淋巴瘤中的研究历史,1982,首次发现：HL和RS细胞1,2,在激活的淋巴细胞和ALCL中首次发现表达3,4,1985,证实CD30为TNF受体超家族成员6,1992,1988,C
2、D30+淋巴瘤作为ALCL纳入在Kiel分类中5,首次在HL患者中进行CD30靶向治疗试验7,8,1. Schwab U et al. Nature. 1982;299(5878):65-67. 2. Stein H et al. Int J Cancer. 1982;30(4):445-459. 3. Stein H et al. Blood. 1985;66(4): 848-858. 4. Stein H et al. Blood. 2000;96(12):3681-3695. 5. Inghirami G et al. Semin Diagn Pathol. 2011;28(3):190
3、-201. 6. Drkop H et al. Cell. 1992;68(3):421-427. 7. Falini B et al. Lancet. 1992;339(8803):1195-1196. 8. Deutsch YE et al. Leuk Lymphoma. 2011;52(9):1641-1654. 9. Gruss H-J et al. Blood. 1994;83(8):2045-2056. 10. Duckett CS et al. Mol Cell Biol. 1997;17(3):1535-1542. 11. de Claro RA et al. Clin Can
4、cer Res. 2012;18(21):5845-5849. 12. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Non-Hodgkins Lymphomas (Version 2.2013). 2013 National Comprehensive Cancer Network, Inc. Available at NCCN.org. Accessed November 6, 2013.,CD30的多能性 诱导增殖、细胞周期停滞以及凋亡,Chiarle R et al. Nat Rev Cancer. 2
5、008;8(1):11-23. Al-Shamkhani A. Curr Opin Pharmacol. 2004;4(4):355-359.,CD30 promoter,CD30+ cell,CD30,Alternate pathway,Canonical pathway,Cell cycle arrest Apoptosis,WT NPM,JUNB,CD30在HL中的作用: 介导HRS细胞与肿瘤微环境的相互作用,Kppers R. Nat Rev Cancer. 2009;9(1):15-27.,HRS细胞仅占HL肿瘤中的1% 肿瘤其余部分由多种免疫细胞组成 HRS细胞通过CD30等表面受
6、体与微环境中的免疫细胞相互作用,嗜酸性粒细胞,HE染色,CD30染色,CD3染色,内容提要,CD30简介 CD30在淋巴瘤中的表达 CD30在淋巴瘤中的预后意义 CD30靶向治疗,经典的CD30+淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤：CD30最早发现于RS细胞中1,2 间变大细胞淋巴瘤：是分类依据之一3,Stein H et al. Int J Cancer. 1982;30(4):445-459. Schwab U et al. Nature. 1982;299(5878):65-67. Stein H et al. Blood. 1985;66(4):848-858. von Wasielewski R
7、et al. Am J Pathol. 1997;151(4):1123-1130. Delsol G et al. In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: IARC; 2008:312-316. Mason DY et al. In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: IARC; 2008:31
8、7-319. Kinney MC et al. Am J Surg Pathol. 1993;17(9):859-868.,经典的CD30+淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤的CD30染色见于HRS细胞,ALCL的CD30染色见于几乎全部肿瘤细胞,CD30在霍奇金淋巴瘤中的表达,CD30是霍奇金淋巴瘤中鉴别经典型HL和NLPHL的重要标志物1-3,von Wasielewski R et al. Am J Pathol. 1997;151(4):1123-1130. von Wasielewski R et al. Am J Pathol. 1997;150(3):793-803. NCCN Clinica
9、l Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Hodgkin Lymphoma (Version 2.2013). 2013 National Comprehensive Cancer Network, Inc. Available at NCCN.org. Accessed November 6, 2013.,95%,5%,亚型百分比4,CD30在HL中持续且稳定表达,CD30+淋巴瘤在SGN-35治疗后仍然有稳定且持续的CD30表达,Barlett NL et al. J Hematol Oncol. 2014; 7: 24,HL
10、接受SGN-35治疗前,HL接受SGN-35治疗后,既往SGN-35治疗后CR/PR的HL/ALCL患者，复发/进展后再次给予SGN-35仍然有效,CD30在B-NHL中的表达,CD30在B-NHL中表达水平不一，但在DLBCL中有重要意义1,2,Falini B et al. Blood. 1995;85(1):1-14. 2. Swerdlow SH et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: IARC; 2008. 3. Pa
11、llesen G et al. Histopathology. 1990;16(4):409-413. 4. Eow GI et al. Med J Malaysia. 2006;61(4): 416-421. 5. Gardner LJ et al. Arch Pathol Lab Med. 2001;125(8):1036-1041. 6. Noorduyn LA et al. J Clin Pathol. 1994;47(1):33-37. 7. Pileri SA et al. Am J Pathol. 2003;162(1):243-253. 8. Higgins JP et al.
12、 Am J Clin Pathol. 1999;112(2):241-247.,37%,29%,9%,12%,7%,2%,0.9%,1.4%,0.8%,3%,2.5%,亚型百分比2,CD30在T-NHL中的表达,CD30表达见于约30%的T-NHL1,参考文献见脚注,亚型百分比2,3,CD30染色技术存在的问题,在一项质控研究中，近1/4的实验室存在CD30染色质量缺陷 随着参与的实验室数目增多，染色缺陷的比例也逐渐升高,90%的染色缺陷是由假阴性或染色不足所致 抗体浓度过低或HIER时间过短是主要原因,Wasik MA et al. Pathobiology. 2013;80(5):252-
13、258.,内容提要,CD30简介 CD30在淋巴瘤中的表达 CD30在淋巴瘤中的预后意义 CD30靶向治疗,CD30对于淋巴瘤预后的影响,结果不一：积极？消极？无影响？1-4 CD30在不同细胞系内发挥的作用不同？ PTCL-NOS：CD30表达者预后较差3 DLBCL：CD30表达者预后较好，但在EBV+DLBCL中则相反4 NKTCL：总体预后无影响，I期患者CD30表达者预后差,Delabie J et al. Blood. 2011;118(1):148-155. Kuo T-T et al. Int J Surg Pathol. 2004;12(4):375-387. Savage
14、KJ. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008:280-288. Hu S et al. Blood. 2013;121(14):2715-2724.,CD30在PTCL-NOS中是不良预后因子,80%以上的细胞表达CD30的患者预后很差，5y-OS下降40%(19% vs 32%),Savage KJ et al. Blood. 2008;111(12):5496-5504.,CD30在DLBCL中的预后意义,在DLBCL中，CD30表达可改善预后,Hu S et al. Blood. 2013;121(14):2715-2724.,CD30
15、+DLBCL中，EBV+者预后更差,EBV+DLBCL的CD30表达率显著高于EBV-DLBCL(42% vs 14%) 在EBV+DLBCL中，CD30阳性者预后更差(文中数据未给出) EBV感染与CD30之间存在协同作用？,CD30在DLBCL中的预后意义,CD30+DLBCL存在某些基因表达的上调和下调,Hu S et al. Blood. 2013;121(14):2715-2724.,CD30在NK/T细胞淋巴瘤中的预后意义,在I-IV期患者中不影响预后,在I期患者中CD30+预后差,Data from SYSUCC cohort,CD30对于淋巴瘤预后的影响不一致 原因？,在不同细
16、胞系中发挥的作用不同？促增殖vs.促凋亡 与EBV感染等因素相互作用？ 治疗手段可影响预后 CD30染色缺陷较为常见 CD30阳性的cut-off不一致(10%80%),内容提要,CD30简介 CD30在淋巴瘤中的表达 CD30在淋巴瘤中的预后意义 CD30靶向治疗,Brentuximab vedotin (SGN-35) 作用机制,CD30单克隆抗体与抗微管药物MMAE组成的Antibody Drug Conjugate (ADC),CD30靶向免疫治疗,mAb-细胞毒药物耦合剂（ADC）疗效优于单纯mAb 可溶性CD30的中和作用 CD30多样的生物学效应,Brentuximab vedo
17、tin in R/R HL II期研究结果,Younes A, et al. J Clin Oncol. 2012; 30(18): 2183-2189,2011年FDA批准用于 复发/难治HL和ALCL,Brentuximab vedotin in R/R ALCL II期研究结果,Pro B, et al. J Clin Oncol. 2012; 30(18): 2190-2196,2011年FDA批准用于复发/难治HL和ALCL,Brentuximab vedotin in 复发DLBCL II期研究结果,Jacobsen ED, et al. ICML 2013. Abstract 3
18、04.,SGN-35单药治疗复发DLBCL 1.8mg/kg，q3w，直至进展或产生不可耐受毒性 共入组25例患者 最佳反应 ORR = 44%(11/25) CR = 20% (5/25) PR = 24% (6/25) SD = 12% (3/25) 中位缓解持续时间未达到（0.1-48.1mos）,Brentuximab vedotin 正在进行的临床研究,Chen XR, et al. Oncotargets and Therapy. 2014; 7: 45-56,Brentuximab vedotin (SGN-35) 毒性,Younes A, et al. J Clin Oncol. 2012; 30(18): 2183-2189,总结,CD30是TNFR家族成员，其生物学效应取决于所表达的细胞系 多种淋巴瘤均有表达，对诊断和预后判断有一定意义 染色技术和结果需要进一步完善和同质化 SGN-35是单抗耦合细胞毒药物的经典案例 CD30靶向治疗在淋巴瘤中具有一定前景,