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1、1,第十三章 心血管药物 Cardiovascular drugs,2,心血管药物 Cardiovascular drugs,第一节 抗高血压药 Antihypertensive drugs 第二节 强心药 Cardiotonic agents 第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs 第四节 抗心绞痛药 Antianginal drugs 第五节 血脂调节药 Plasma Lipids Regulators,3,A,B,C,D,E,4,第五节 血脂调节药 Plasma Lipids Regulators,5,血脂（Blood-Lipid）,血脂是血液中所含有的脂质成分的
2、总称 如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等， 但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是 胆固醇和甘油三酯 结合成脂蛋白于血液中运转,A 4mL sample of hyperlipidemic blood with lipids separated into the top fraction,6,与载脂蛋白所形成脂蛋白,乳糜微粒（CM） 极低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL） 预防高脂血症,引起高脂血症,7,高脂血症,高脂血症 空腹血清总胆固醇 572毫摩尔/升 血清甘油三酯 1.70毫摩尔/升 加速动脉粥样硬化的因素 脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进 心脑
3、血管病的主要病理基础,8,调血脂的重要性,调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段,9,调血脂药物分类,降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 洛伐他丁 胆汁酸结合树脂（促进胆酸排出）降胆宁 植物固醇类（与胆固醇竞争吸收位置） -谷固醇 降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 烟酸类 烟酸 苯氧乙酸类 吉非罗齐,10,重点药物,一、他汀类(羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂) 洛伐他汀 阿托伐他汀 二、苯氧烷酸类药物 吉非罗齐 三、烟酸及其衍生物 烟酸,11,一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,内源性胆固醇由乙酸在肝细胞质中合成 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A
4、还原酶为该过程中的限速酶， 抑制该酶能有效降低内源性胆固醇 HMG-CoA还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物,12,HMG-CoA还原酶抑制剂,体内胆固醇的合成,HMG-CoA还原酶,13,1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin) 抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇,美伐他汀（Mevastatin）,发现,14,后来又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin 默克公司开发的洛伐他汀Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物,第一代他汀类药物,15,HMG-CoA还原酶
5、抑制剂的结构特点,三部分组成 内酯环 氢化萘环 中间链,洛伐他汀,活性必需 位通常连有酯基 乙基或乙烯基,16,结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应,生成二酮吡喃衍生物,内酯环能迅速水解 产物-羟基酸，为较稳定化合物 水解反应伴随的副反应则较少,洛伐他汀,理化性质,17,体内活化,Lovastatin是前药 在体内水解为羟基酸衍生物 成为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂,18,代谢,19,药理作用,可竞争性抑制HMG-CoA还原酶 使内源性胆固醇合成受阻 选择性高 能显著降低LDL水平 并能提高血浆中HDL水平,20,辛伐他汀Simvastatin 半合成品 Lovastatin的
6、甲基化衍生物 降脂作用比Lovastatin强一倍,辛伐 他汀,第二代他汀类药物,洛伐他汀,21,普伐他汀 Mevastatin的开环代谢物，用其钠盐 半合成品 适合于原发性及继发性高胆固醇血症,美伐他汀,普伐他汀,第二代他汀类药物,22,因毒性太大，引起横纹肌溶解，已被FDA撤销,西立伐他汀 Cerivastatin,第三代他汀类药物,全合成品,23,Atorvastatin，多取代吡咯衍生物 全合成品，用其钙盐 辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额达137亿美元，位居他汀类榜首,阿托伐他汀钙,第三代他汀类药物,24,结构与命名,通用名:阿托伐
7、他汀钙 商品名:立普妥 (Lipiotr)，阿乐 (北京红惠) 化学名：R,(R,R)- 7-2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-异丙基-吡咯-1-基-3,5-二羟基庚酸钙,25,阿托伐他汀钙临床应用,阿托伐他汀钙被认为是至今最好的调血脂药物之一 降低LDL胆固醇治疗方面优于其它他汀类药物，疗效比普伐他汀疗效高47%；而且不良反应较少，与辛伐他汀相比要低24%。 唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的调脂药物 对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移植、中风和糖尿病都有一定的疗效。,26,阿托伐他汀钙的专利状况,阿托伐他汀具有欧洲专利，专利号EP0409281，2011年
8、到期； 美国专利，专利号US4681893 本品为1999年批准的二类新药 在中国有一系列晶型专利，CN96195564.3、CN96195632.1、CN200480026975.6、CN02813022.7,27,世界上最畅销的药是辉瑞公司的降胆固醇药阿托伐他汀（atorvastatin，立普妥，Lipitor） 这只由前华纳-兰伯特科学家20多年前研发的“重磅之王”，是医药界的商业奇迹， 先后为辉瑞带来了1000多亿美元的销售额。 他汀类药是占中国调血脂市场份额最大的药品类别之一，拥有非常广阔的市场空间,市场前景,28,29,“超级他汀”,匹伐他汀钙,瑞舒伐他汀钙,30,他汀类药物构效关
9、系,31,32,33,二、降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物,苯氧乙酸 类:吉非贝齐 烟酸类,34,一、苯氧乙酸 类 吉非贝齐,吉非罗齐 Gemfibrozil,35,1、结构与化学名,2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2- dimethylpentanoic acid,吉非贝齐,36,结构特点,羧基 药物降脂活性作用的必要条件 戊酸的衍生物,37,2、发现,胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料 利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用,38,对数百
10、个芳氧乙酸衍生物进行筛选 作用最为显著的是Clofibrate 不良反应较多 长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率 目前临床上已比较少用,氯贝丁酯,2、发现,39,评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物； 应用于临床的约30个 Gemfibrozil代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时， 还能升高HDL。,2、发现,40,白色蜡状结晶性固体，mp.6163。几乎不溶于水和酸性溶液，室温稳定。,3、理化性质,41,4、合成,丙二酸二乙酯合成法,42,5、构效关系,43,二、烟酸类,烟酸 Nicotinic acid (VB5 或 维生素PP
11、) 1955年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG、VLDL，升高HDL 降脂作用与其维生素作用无关 羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药）,3-羧基吡啶,44,烟酸的前药,45,烟醇,Nicotinic acid的还原产物 生物前体前药 在体内可被生物氧化为Nicotinic acid而起作用 不适反应 较少,烟醇 Nicotinyl alcohol（生物前体前药） 烟酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯类前药）,46,1、阴离子交换树脂类调血脂药,吸附肠内胆酸，加速胆固醇分解排泄 降胆敏（降脂树脂1号，Cholestyramine） 降胆宁（降脂树脂2号，Colestipol）
12、 降胆葡胺（降脂树脂3号，DEAE Sephadex）,三、其他类,47,2、右旋甲状腺素,天然甲状腺素为L-型(左旋体) 升高基础代谢和心肌代谢作用，对心脏疾患病人不利 右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇 对体内的基础代谢和心肌代谢影响很少。 而这种异构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布不同所致,48,小结,调血脂药的分类和代表药物 重点药物 洛伐他丁 结构特点、作用、作用机制 吉非贝齐 结构、作用、合成 烟酸 作用 前药 洛伐他丁 、烟酸酯类、烟醇,49,调血脂药物分类,降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 洛伐他丁 胆汁酸结合树脂（促进胆酸排出）降胆宁 植物固醇类（与胆固醇竞争吸收位置） -谷固醇 降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 烟酸类 烟酸 苯氧烷酸类 吉非罗齐,