5-2药动学.ppt

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1、第二章：药物代谢动力学 pharmacokinetics,药动学：机体药物,体内过程 血药时间,吸收，分布，排泄转运 代谢转化,第一节 药物分子的跨膜转运,简单扩散最常见，最重要 滤过 易化扩散,被动转运下山转运 主动转运上山转运,方式及特点：,一、药物通过细胞膜的方式,1简单扩散 （Simple diffusion, Passive diffusion),脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 (1)特 点： 1)转运速度与脂溶度（lipid solubility）成正比 2)顺浓度差，不耗能。 3)转运速度与浓度差成正比 4)转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,酸性药 (Acidic dr

2、ug): HAH+A 碱性药 (Basic drug): BH+H+B (分子型),离子障（ion trapping）离子型药物极性高，不易通过C膜脂质层的现象。 而分子型药物相反：极性低，亲脂，可通过C膜,Ka=,H+A HA,pKa=pH-log,A HA,A HA,10pH-pKa=,酸性药 ：,碱性药：,pH和pKa决定药物分子解离多少,Ka为解离常数,(2)药物解离度与体液p和药物Pa关系,A+H+HA,HAH+A,A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa-2, 酸性,= 107-2 = 105,

3、A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,总量 100001,总量 101,水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。,2. 滤过（Filtration）,毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,3主动转运 (Active transport),1.逆浓度梯度，耗能 2.特异性（选择性） 3.饱和性 4.竞争性,需依赖细胞膜内特异性载体转运 (如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等药物的转运),特点：,4易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion）,需特异性载体 Glucose, I

4、ron, 5-fluorouracil, calcium, lead 顺浓度梯度，不耗能,转运方式,浓度（电位）差,需载体,耗能,被动,简单扩散,滤 过,易化扩散,顺 顺 顺,主动,转运方式小结,二、影响药物转运的因素： 1)膜：性质,面积，两侧浓度标度 通透量=（C1-C2） 2)药物：分子量，脂溶性，极性 3)用药部位的血流量,膜两侧药物浓度差,一、吸收 （absorption）,药物从用药部位进入血液循环的过程,吸 收,第二节 药物的体内过程,给药途径：,(1)口服(PO)最常用、方便 药物小肠门肝体循环 首过消除 (2)舌下及直肠：局部cap体循环 无首过消除,影响因素：药物性质，剂型

5、崩解，溶解 胃排空，肠蠕动，药物间作用，络和,、胃肠道给药,首过消除 (First pass eliminaiton) 从胃肠道吸收入门静脉的药物在到达体循环前部分被肠壁细胞或肝细胞代谢而使进入体循环药量减少的现象。(也叫首过代谢、首过效应),胃肠道各部位吸收面积(m2) 口腔：0.5-l.0 直肠：0.02 胃： 0.1-0.2 小肠：100 大肠：0.04-0.07,、注射给药 给药不方便,iv (iv.gtt) iA,无吸收过程,影响因素：局部血循环 药物剂型,im,sc,可全部吸收,肌内注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection)

6、 被动扩散过滤 吸收快而全,、呼吸道给药：肺泡吸收， 气体及挥发性药物 气雾剂5 u m,肺泡吸收 喷雾剂雾粒较大，局部 、经皮给药： 促皮吸收剂（氯酮）药物贴皮剂,二、分布(distribution),药物从血循环到达机体各个部位和组织的过程,动态平衡,结合型无活性 暂贮形式，有饱和性， 竞争置换,不易转运 自由型（游离型），可跨膜转运,(一)血浆蛋白结合率（binding toplasma protein),决定血浆蛋白结合率的因素是游离型药物浓度、血浆蛋白量和药物与血浆蛋白的亲和力，即解离常数KD值的大小。,3、药物与血浆蛋白结合,首先：向血流大分布 然后：再向血流小转移,血脑屏障:BB

7、B 阻碍大分子、水溶/解离型药物 胎盘屏障:PB 对药物作用无屏障作用 血眼屏障: BEB 房水、晶状体、玻璃体药血药，易局部给药,、生理屏障,(二)影响因素：,2、药物理化特性和体液pH值,1、器官血流量再分布,血脑屏障 (Blood-brain barrier,BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,代谢步骤和方式,三、代谢 (机体内，药物化构的改变),代谢酶系统：,专一性酶MAO、AChE 非专一性酶肝药酶，CYP(-450),肝药酶特点： 专一性低 活性有限，有饱和性，竞争性抑制,先天遗传因素 后天生理因素,诱导酶诱导剂（酶促剂） 抑制酶抑制剂,可被,个体差异大,药物氧化代谢 (Oxi

8、dation)CYP450,细胞色素P450单氧化酶系是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，它参与内源性和外源性(药、环境化合物)代谢,四、排泄(excretion),a.肾小球滤过：经肾小管再吸收后，排出剩余 药物被动转运 b.肾小管分泌：经近曲or远曲小管分泌到肾小 管排出主动转运(载体有限-竞争抑制) c.肾小管重吸收：经小球滤过/小管分泌肾小 管腔极性低、脂溶性大的药物由小管 血浆反向扩散的过程,1.肾排泄,影响因素,药物or代谢物性质 尿p 尿量 肾小球滤过率,2.消化道排泄肝肠循环：经胆汁排入肠腔的药物部 分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环,胆汁排泄 (Biliary ex

9、cretion) & 肝肠循环 (Enterohepatic recycling),3.其他途径：乳汁、胃液、唾液与汗液、肺,第三节 房室模型：(compartment model),代表给药后瞬间分布达到平衡，少见,一室模型 (one compartment model),为一抽象的数学概念，可简化复杂的生物系统，从而定量分析药物在体内的动态过程。,一室模型 二室模型,开放性房室系统,二室模型 (two compartment model),中央室血流丰富，可瞬间分布达到平衡的器官 周边室血流少，穿透力慢的器官,多数药物符合此模型转运,第四节 药物消除动力学(elimination Rine

10、tics),(一)一级消除动力学(一级速率) : 恒比消除(firt-order elimination kinetics),血药浓度随时间衰减通式：,1、重要公式：,(1)恒比衰减 (2)时量关系:普通浓度(c)对时间描点为曲线 对数浓度(lgc)对时间描点为直线,(3) t1/2恒定 预计停药后、体内基本消除的时间 预计连续给药、达Css的时间 确定适宜给药间隔时间,(4)若需迅速达Css首剂加倍负荷剂量 (5)多次用药、剂量并不能缩短达Css的时间,2、特点:,(二)零级消除动力学(二级速率)：,恒量消除（zero- order elimination kinetics),1、重要公式：

11、,( C 0 =1, K0零级消除速率常数）,积分：C t = C0 - K0 t,(1)恒速消除 (2)时量关系、普通座标是直线 (3) t 不恒定 (4)多次用药剂量理论上无Css.蓄积中毒,2.特点,（三）米-曼氏动力学(米-曼氏速率)：,少数药物大剂量时，首先按零级动力学速率消除， 当血药浓度至最大消除能力以下时又按一级动力学速 率消除。,体内药量远远高于消除能力时零级动力学 体内消除能力远远高于药量时一级动力学,时效关系 药物效应随时间变化的规律 时量关系 药物浓度随时间变化的规律,两者基本一致,第五节 药物在体内的量时关系,C/lgC (E),t,MTC,MEC,Cmax,时量（效

12、）关系曲线,一、单次给药的药-时曲线下面积,Plasma aspirin concentration (mg/L),Cmax,Tmax,单次静脉注射,单次口服,Time (min),曲线下面积（area under curve,AUC）:药-时曲线下所覆盖的面积 。其大小表示一段时间内药物进入血循环的相对积累量,t,C,hrs,Plasma concentration,AUC,Area under curve,二、多次给药稳态血药浓度 Constant repeated administration of drugs,多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围: MTCCssMEC,血浆药物浓度消

13、除一半所需时间,一、消除半衰期（Half-life,T1/2）,零级消除动力学: t1/2 = 0.5 C0/k,一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ke,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2,Slope(斜率) = -Ke/2.303,时间（h）,时间（h）,血浆药物浓度,血浆药物浓度,单位时间消除药量与浓度成正比 半衰期不随浓度而变,单位时间消除药量不变 半衰期随浓度而变,第六节 药代动力学重要参数,药物在体内积蓄和从体内消除时程,87.5% 94% 97%,蓄积,排泄,二、清除率(plasma clearance,l) 单位时间内有多少容积血浆中的药物被清 除干净。是体

14、内药物消除的一个重要指标，以 ml/min或L/h表示。,三、表观分布容积：Vd,可反映药物在体内分布的广窄程度,若Vd,任何途径给药后到达血液循环内药物的百分率,四、生物利用度 ：( bioavailability),生物等效性：两个药学等同的药品，若所含有效成分的生物利用度无显著差别，则成为生物等效。,不同制剂的生物利用度不同,一、靶浓度（target concentration）,根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测血药浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。,安全有效的平均稳态血浆药物浓度（Css）,第六节 药物剂量的设计和优化,1.选择靶浓度（TC）； 参考正

15、常值并根据病人体重、肝肾功能等因素预估病人的 Vd和CL； 3.根据TC, Vd, CLTC计算并给予负荷量或维持量； 4.观察病人效应并监测血药浓度； 5.根据测得浓度修正 Vd和CL； 6.重复步骤35调整剂量以达到和维持TC。,根据靶浓度确定药物剂量的步骤,二、维持量（Maintenance dose）,临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为:,给药速度：单位间隔时间的给药量。,F,C,CL,给药速度,SS,=,某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药,问 题,其它方法,缩短给药间隔时间,加大剂量,?,Time,Plasma Drug Concentration,MTC,MEC,加大剂量,Time,Plasma Drug Concentration,MTC,MEC,缩短给药间隔时间,Time,Time,Log Concentration,三、负荷量（Loading dose）,一次性给药，吸收速率更重要 连续性给药，吸收份量更重要,