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1、第五章 肿 瘤 neoplasm,武汉大学基础医学院病理教研室,概 述 肿瘤(tumor,neoplasm)为多发、常见病，恶性肿瘤为危害人类健康最严重的一类疾病。 西方国家，癌症死亡率居第二位。 我国城市居第一位，农村居第三位。2003年均居死因第一位 我国十大肿瘤为：胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大肠癌、白血病、淋巴瘤、宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌。肺癌、肠癌死亡率上升。也有的开始下降,肿瘤防治就是要抓“三早”，五年存活率均达80%以上。 肿瘤的预防、诊断和治疗，形成一个专门的分支肿瘤学（oncology）,第一节 肿瘤的概念和一般形态,一.肿瘤的概念 致瘤因素 局部组织的某一细胞在基因水平上失去对
2、其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物neoplasm这种新生物常表现为局部肿块。 肿瘤性增生：monoclonal growth 1、由正常细胞转变而来，具有异常的形态、代谢和功能。不同程度失去了分化成熟的能力; 2、肿瘤细胞生长旺盛，失去控制，自主性生长autonomy growth。基因异常可传给子代细胞，致瘤因素消除以后，肿瘤仍能继续生长，相对无休止性 3、生长与机体不协调性，且有害；是单克隆性的 4、一般是克隆性的（clonal）;,非肿瘤性增生：（如生理性增生、炎性增生）,1、增生的细胞具有正常的形态、代谢和功能。 2、分化成熟，一定程度上能恢复原正常组织的结构和功能；
3、 3、增生原因一旦消除后就不再继续， 4、属正常新陈代谢所需；是针对一定刺激或损伤的防御性、修复性反应，完后不再增生，且对机体有利；是多克隆性的,二 肿瘤的形态 (一) 肿瘤的大体形态 1 形状 polypous papillary villous绒毛,cauliflower (菜花状) volcanic(火山口) ulcerated (溃疡型) nodular (结节状) lobular(分叶状) infiltrating (浸润型) cystic (囊性),2、颜色 一般为灰白色或灰红色，或不同程度带有起源组织的颜色。,3、质地 与组织起源、实质间质比例、继发改变有关。 4、大小 与肿瘤的
4、性质、时间、部位有密切关系。 5、数目 多为单个，少数为多个，,6、包膜：良性肿瘤多有包膜，恶性肿瘤往往缺乏。,(二)、肿瘤的镜下组织结构,任何肿瘤镜下形态由实质和间质两部分组成 1 实质 parenchyma 即瘤细胞。决定肿瘤的性质。是肿瘤的分类、命名和组织学诊断的依据。 镜下识别肿瘤的组织起源，据其分化成熟程度和异型性大小确定良、恶性和恶性程度,2 间质 stroma 包括结缔组织和血管，对肿瘤有支持和营养作用。 血管生成因子；肌成纤维细胞；,第二节 肿瘤的异型性 atypia：细胞形态和组织结构上与起源组织有不同程度的差异，这种差异称异型性。肿瘤异型性的大小反映了肿瘤的分化成熟程度。
5、differentiation：形态和功能与起源组织的相似性。相似程度 分化程度 间变anaplasia：肿瘤细胞缺乏分化（分化极差） anaplastic neoplasm(间变瘤)：未分化或分化极差细胞组成的恶性肿瘤 高度恶性肿瘤 异型性是诊断肿瘤、区别良、恶性及恶性度的主要组织学依据。肿瘤的异型性包括：,一、肿瘤组织结构的异型性 瘤细胞在空间排列方式上 排列紊乱，失去正常的结构和层次。,良性肿瘤组织结构异型性在诊断上更为重要,平滑肌组织 平滑肌瘤,皮肤鳞状上皮 鳞状细胞,二、肿瘤细胞的 异型性 良性肿瘤细胞异型性小, 恶性肿瘤细胞具高度异型性 1. 瘤细胞的多形性 大 、大小形态不一、瘤
6、巨细胞,2、瘤细胞核的多形性 a.核大，核浆比增大； b.形态不一，深染，巨、双、多核、奇异形核；,c. 核仁大，多； d. 核分裂增多，病理性核分裂； 核的多形性-判良、恶,3、瘤细胞浆的改变 胞浆嗜碱性增强,正常肝细胞 肝细胞癌,第三节 肿瘤的生长与扩散 一、肿瘤的生长 转化细胞 克隆增生 局部浸润 转移 （一）肿瘤生长动力学（生长速度growth kinetics）生长速度差异极大，取决于肿瘤细胞分化成熟程度。 成熟度高、分化好的良性肿瘤、生长缓慢，几至几十年；低恶性快 继发 恶性变 三方面因素影响肿瘤的生长速度： 1.肿瘤细胞倍增时间：细胞周期时 肠上皮：13天，肠癌：2.5天；白细胞
7、：1天，白血病细胞：24天,与正常相似 2.肿瘤的生长分数:群体中处于增殖阶段（S+G2）细胞比例 3.肿瘤细胞生成丢失：营养，死亡，免疫 4.肿瘤干细胞 肿瘤内具启动和支持肿瘤生长能力的细胞占少数。放、化疗后，干细胞进入增殖状态，肿瘤复发,可能是肿瘤治疗的突破口。,（二）肿瘤血管形成neoplastic angiogenesis 1 无血液供应：瘤细胞仅长到12mm，约107个细胞将不再增大，诱导血管生成是恶性肿瘤能生长、浸润与转移的前提。新生血管形成对肿瘤生长具双重意义:一获营养和氧供应；二血管内皮分泌多肽生长因子 2 瘤细胞及巨噬细胞： bFGF、VEGF、 TNFa 具特异性血管生成作
8、用 3 正常细胞、肿瘤细胞亦可产生 抗血管生成因子： P53诱导血栓孢素1（血小板反应蛋白1）形成，可下调VEGF的产生 内皮抑素，血管抑素等,（三）肿瘤的演进与异质化（性） 恶性肿瘤变得越来越富有侵袭性和获更大恶性潜能的现象称肿瘤的演进。 异质化指由一个克隆来源的肿瘤细胞群在生长过程中形成在 侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等有所不同的亚克隆过程。,（三）neoplastic progression and heterogenetiy异质化,二.肿瘤的生长（方式）与扩散,（一）生长方式 growth pattern （1）膨胀性生长expansile growth （3 )
9、 外生性生长exophytic growth （2）浸润性生长invasive growth,（1）expansile growth 大多数良性肿瘤的生长方式,（2）exophytic growth 指生长在体表、体腔和自然管道内面的良、恶性肿瘤。,（3）infiltrating growth 大多数恶性肿瘤的生长方式,（二）肿瘤的扩散Spread of tumor 1.direct spreading (直接蔓延) 瘤细胞连续不断的沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣侵入和破坏临近正常组织或器官，并继续生长。,2.转移 metastasis 概念 瘤细胞脱离原发部位 转移瘤：metastat
10、ic tumor 常见三种途径 淋巴道转移lymphatic metastasis A .典型者淋巴结肿大，质地变硬，切面灰白色，甚者多个肿大淋巴结融合。 B .肿瘤细胞可经胸导管继发血道转移。 C .淋巴结大小与转移现象不呈正比。,血道转移hematogeneous metastasis A .多经小静脉入血。B .多转移到肺、肝 C. batson 脊椎静脉。 D.转移瘤特点：多发、散在、边界清楚、多接近器官表面，可形成“癌脐”。 F. 器官亲和性 配体 趋化 付选择,黑色素瘤脑转移,种植性转移 transcoelomic metastasis , seeding in body cavi
11、ty and organs surface 常伴血性积液 Krukenberg tumor,胃癌种植性转移 医源性,(三)恶性肿瘤浸润和转移的机理： 1.局部浸润 是复杂的过程 侵袭能力强的瘤细胞亚克隆的出现和肿瘤内血管形成对局部浸润起重要作用 局部浸润 第一步 粘附分子介导瘤细胞粘附力下降，彼此分离 同质性粘附力下降； 第二步 与基底膜附着 异质性粘附力增加（LN，FN）； 第三步 细胞外基质（ECM）降解； 第四步 癌细胞的移出 阿米巴运动+自分泌移动因子；通过被溶解的基膜的缺损处游出 2. 血道播散和瘤细胞的归巢现象 被血小板疑集成团的癌细胞不易被识别、杀灭 侵入血管，两次血栓形成，出血
12、管； 有某些器官特殊亲和性；肺癌 肾上腺 脑；甲状腺、肾、前列腺癌 骨；乳癌 肺 肝 骨 卵巢 肾上腺 可能：血管内皮上的配体；靶器官能够释放吸引癌细胞的化学趋化物质 3.肿瘤转移的分子遗传学 转移抑制基因 nm-23，金属蛋白酶组织抑制剂,三. 恶性肿瘤的分级与分期 1.分级 grading：确定恶性程度 主要根据肿瘤细胞的分化程度、异型性大小，一般分为3级；即I级高分化、II级中分化和III低分化。缺乏定量标准，主观 2.分期 staging：确定肿瘤发展阶段早中晚 主要根据原发肿瘤的大小、浸润深度、扩散范围、邻近器官受累否、局部及远处淋巴结转移情况而定，采用TNM法，T肿瘤大小；N区域淋
13、巴结；M（血道转移）远处转移。（T = size of primary tumor N = number and distribution of node metastases M = presence and extent of distant metastases ） 制定治疗方案 评估预后 重要参考,TNM classification of breast,第七节 肿瘤对机体的影响 一 良性肿瘤 1 压迫、阻塞作用。 2 与发生部位和 继发改变有关 3 内分泌紊乱,2 恶性肿瘤 恶性肿瘤除引起局部压迫和阻塞上，还可有： 1.破坏组织器官的结构和功能， 2.出血和感染， 3.疼痛， 4.发
14、热， 5.恶病质cachexia： 严重消瘦、 无力、贫血和全身衰竭的状态。,6.其他影响，包括： （1）ectopic endocrine syndrome(异位内分泌综合征) 非内分泌腺肿瘤能产生和分泌激素或激素样物质。PTH ACTH calcitoin GH 能引起内分泌紊乱而出现相应的临床症状。肺 胃 肝 胰 肠癌；纤维 平滑 横纹； （2）paraneoplastic syndrome(副肿瘤综合征) 由于肿瘤的产物或异常免疫反应和其他不明原因，引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾及皮肤等系统发生一些病变和临床表现 非肿瘤直接引起。,第五节 良恶性肿瘤的区别 1. 意 义 良性
15、肿瘤和恶性肿瘤生物学特点有明显区别,对机体的影响也不同。 良性肿瘤对机体影响小、易治疗、效果好 恶性危害大、治疗复杂、效果不理想 malignant neoplasm benign neoplasm benign neoplasm malignant neoplasm 区别良、恶对正确诊断和治疗具重要意义 尚未发现单项形态学或分子遗传学指标，主要依赖病理形态学改变和生物学行为。最主要是细胞异型性、侵袭与转移,2.表6-1 benign malignant 分化程度 分化 异型性 与原组织 核分裂 生长速度 缓慢 生长方式 膨、外 包膜 界清 可推 继发改变 出血、坏死、溃疡形成 转移 复发 对
16、机体影响 破坏原发处和转移处 坏死、出血 并感染 恶病质和死亡 必须综合判断,恶病质,良恶性肿瘤区别： 3 注明： 恶性 良性 （1）良恶性无绝对界限 交界性borderline tumor （2）恶性度高低 （3）良性恶性变 （4）恶性逆转 （5）瘤样病变tumor-like lesions （6）内分泌腺肿瘤形态与生物学行为不符,第六节 肿瘤的命名与分类 一、肿瘤的命名原则 肿瘤的命名应能反映肿瘤的组织来源、性质及发生部位。 1、良性肿瘤：一般是在其来源组织名称之后加“瘤”字。如脂肪瘤、纤维瘤、 加形态特点：卵巢浆液性乳头状囊腺瘤 有的并非真性肿瘤 错构瘤 迷离瘤 动脉瘤,2、恶性瘤的命名
17、： 根据其组织来源不同，一般分为癌和肉瘤两大类： 癌：来源于上皮组织的恶性肿瘤统称为癌（carcinoma ）。在来源组织名称后加癌字。如鳞癌、腺癌；腺鳞癌 未分化癌 肉瘤：由间叶组织发生的恶性肿瘤统称为肉瘤（sarcoma） 来源组织之后加肉瘤。如骨肉瘤、纤维肉瘤等。 癌肉瘤 carcinosarcoma 上皮 间叶 癌 症 cancer 所有恶性肿瘤,3、肿瘤特殊命名： A.来源幼稚组织肿瘤以“母细胞瘤”命名： 其中大多为恶性 也有良性的 B.有些恶瘤成分复杂或习惯 名称前加“恶性”：恶性畸胎瘤 恶性脑膜瘤 恶性神经鞘瘤 C.以习惯名称命名恶性肿瘤：白血病 精原细胞瘤 内胚窦瘤 D.以人名
18、命名的恶性瘤： Ewing Hodgkin E. 以形态：透明细胞肉瘤 燕麦细胞癌 F. 以瘤病：表示多发 G. 畸胎瘤 teratoma,二、肿瘤的分类 以组织发生和生物学行为为依据，将所有的肿瘤分为若干大类，表6-2 P139 1.上皮组织来源； 2.间叶组织来源； 3.淋巴造血组织； 4.神经组织来源； 神经鞘膜组织、鞘细胞、胶质细胞、 原始神经细胞 脑膜 交感神经节 5.其它肿瘤等。黑色素 胎盘 生殖细胞 WHO 形态 标记 生物行为 遗传学改变 肝8170/0 /1 /2 /3 P100免疫标记 遗传改变,第七节 常见肿瘤的举例,一、上皮性肿瘤 上皮组织（包括被覆上皮、腺体和导管上皮
19、）肿瘤最常见，恶性大部来源于上皮 （一）良性上皮组织肿瘤 1、乳头状瘤papilloma： 有鳞状上皮、柱状上皮和移行上皮三种。,2、腺瘤adenoma: 息肉状、结节状，镜下无导管，依形态特点分为： 管状腺瘤、囊腺瘤、纤维腺瘤、多型性腺瘤、息肉状腺瘤,（二）恶性上皮组织肿瘤 carcinoma 上皮组织发生的恶性肿瘤称为癌。最常见。 肉眼：蕈伞 菜花 蟹足 切面灰白、干燥。 镜下：形成癌巢，主质与间质分界清楚。网状纤维在癌巢的周围。 转移：多经淋巴道转移。晚期和分化差者经血道转移。,1 squamous cell carcinoma 鳞状上皮被覆或有鳞状上皮化生的部位 依异型性分为高分化、中
20、分化和低分化鳞状上皮细胞癌。,皮肤鳞癌,2. Adenocarcinoma 腺体、导管或分泌上皮发生 分化好的又分为管状腺癌、乳头状腺癌;分化低的形成实性癌(硬癌和髓样癌)和粘液癌;,高分化腺癌：腺样结构,腺癌,乳头状腺癌,粘液癌（胶样癌）：形成粘液湖,3 basal cell carcinoma 常见老年人，颜面部，表面形成溃疡，多浸润生长，很少发生转移。放疗敏感，低度恶性,4. transitional cell carcinoma 常见膀胱和肾盂。常呈乳头状，多发性,(三) 癌前病变、非典型增生及原位癌,precancerous lesions, dysplasia and ca in
21、situ 是防止肿瘤发生发展及早诊早治重要环节 1、癌前病变precancerous lesions 是指某些具有癌变潜在可能性的良性病变，如长期不治愈有可能转变为癌。 癌前病变分为：遗传性和获得性 常见癌前病变有以下几种：,（1）粘膜白斑 （2）慢性宫颈炎伴子宫颈糜烂 （3）乳腺纤维囊性病 （4）大肠息肉状腺瘤,（5）慢性萎缩性胃炎伴肠化 （6）慢性溃疡性结肠炎 （7）皮肤慢性溃疡 （8）肝硬化,2 非典型增生dysplasia,atypical hyperplasia 增生上皮细胞呈现一定 程度的异型性，但 还不足诊断为癌。 上皮,发生在鳞状上皮，依异型性程度和（或）累及范围可分为三级：
22、轻度-累及上皮层下部1/3以下 中度-累及上皮层下部1/32/3 重度-累及上皮层2/3以上，但未累及全层 级 级 级,上皮内肿瘤（ intraepithelial neoplasia, CIN）,CIN-I,CIN-II,CIN-III,A：轻-中度非典型增生 B：重度非典型增生 C：原位癌,B,3、原位癌：carcinoma in situ 一般指粘膜上皮层或皮肤表皮层内具有异型性的细胞已累及上皮全层（癌），尚未突破基底膜向下浸润。,子宫颈原位癌,二、间叶组织肿瘤 （一）良性间叶组织 1、纤维瘤(fibroma)： 常见四肢和驱干的皮下。包膜完整，质硬，切面灰白，编织状。生长缓慢。,2、脂
23、肪瘤(lipoma)： 常见四肢、肩、背、颈的皮下组织。 肉眼：扁平或分叶状，有包膜，大小不等，单发或多发。镜下似正常的脂肪组织。,3脉管瘤 hemangioma lymphangioma 又分为毛细血管瘤、海绵状血管瘤及混合型血管瘤。,4. leiomyoma 多见于子宫， 其次为胃肠。,5 软骨瘤：chondrma 切面淡蓝或银白 （1）外生性软骨瘤 发生于骨膜，向外突起，分叶状， （2）内生性软骨瘤 发生于手足短骨和四肢长骨等骨干的骨髓腔内。使骨膨胀，外有薄骨壳。 发生于指、趾骨者极少恶变,（二）恶性间叶组织肿瘤 间叶组织来源的恶性肿瘤统称为肉瘤。 1. fibrosarcoma 好发于
24、四肢和躯干皮下 瘤细胞呈梭形,差的有异型,癌与肉瘤的区别 组织来源 上皮组织 间叶组织 发病率 多见，为40岁以上中老年人 少见，多为青少年 大体特点 质硬、灰白、较干燥 质软、灰红色湿润、鱼肉状 组织学特点 形成癌巢，实质与 瘤细胞弥漫分布实质与 间质分界清楚 间质分界不清，血管丰富 网状纤维染色瘤细胞间多无网状纤维 瘤细胞间多有网状纤维 转移 多经淋巴道转移 多经血道转移,2、malignant fibrous histocytoma 为老年人最常见软组织肉瘤。好发于下肢、深部软组织和腹膜后。 镜下瘤细胞成分有： 纤维母细胞、组织细胞、多核瘤巨细胞。核分裂象多见，大量的慢性炎细胞。,3、l
25、iposarcoma 多见40岁以上成人，好发于下肢、腹膜后深部软组织。 镜下：分化成熟型、粘液样型、圆形细胞型和多形性脂肪肉瘤。,4. rhabdomyosarcoma (横纹肌肉瘤) 是常见而且恶性程度很高的肉瘤。儿童 镜下：胚胎性、腺泡状和多形性横纹肌肉瘤 。,5. leiomyosarcoma (平滑肌肉瘤)见于子宫及胃肠，腹膜后,肠系膜。 中老年多发,6. 血管肉瘤Hemangiosarcoma 起源于血管内皮细胞，恶性较高，头面颈皮肤及软组织。,7. osteosarcoma 多见于青少年，多发于股骨下端和胫骨上端。 肉眼： 形成梭形膨大的肿块。 镜下： 由显著异型的肿瘤细胞和肿瘤
26、性骨样组织及肿瘤性骨质构成。,三、神经外胚叶源性肿瘤 . 视网膜母细胞瘤 retinoblastoma 多见3岁以内婴幼儿，常发生一侧眼， 肉眼观 灰白或黄色的结节状肿物。 镜下 为密集的小圆形细胞。可形成菊形团。可在眼眶内浸润和转移。预后不好。,.黑痣与黑色素瘤 （1）皮肤黑痣： 分皮内痣、交界痣和混合痣。 （2）黑色素瘤：高度恶性 足底、外阴和肛门周围多见。,四、其他肿瘤,1. 畸胎瘤 teratoma来源于原始的具多向分化潜能生殖细胞 是由多个胚层组织构成的肿瘤。常见卵巢和睾丸及骶尾部。分囊性和实性 （1）良性畸胎瘤 由多个胚层成熟组织构成。 （2）恶性畸胎瘤 由多个胚层不成熟组织构成。
27、,.ilms瘤 也称肾母细胞瘤由肾内残留的胚基组织而来，多见于岁以下儿童肿瘤成分多样。,第八节 肿瘤的病因学和发病学,近年来分子生物学的迅速发展,特别是对癌基因和肿瘤抑制基因的研究,已初步揭示了某些肿瘤的病因与发病机制。肿瘤从本质上来说是基因病。各种环境的和遗传的致癌因素可能以协同或序惯的方式引起细胞非致死性 的DNA损害是肿瘤发生的中心环节。DNA损害可激 活原癌基因或（和）使肿瘤抑制基因失活， 引起凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的 改变，导致表达水平的的异常，使靶 细胞 发生转化。在此，原癌基因的,的突变是显性的，而肿瘤抑制基因和DNA修复基因的突变是隐性的（二次突变）。凋亡调节基因的
28、改变是可以是隐性或显性的。 被转化的细胞可先 呈多克窿性的增生，经过漫长的多阶段的演进过程,其中一个克隆相对无限制的扩增,通过附加突 变,选择性地形成具不同特点的亚克隆(异质化),从 而获得侵袭和转移的能力,形成恶性肿瘤。 下图示肿瘤的病因和发 病的分子机制摸式。,随着人类基因组计划的完成,在不久的将来可破译各种恶性肿瘤的基因定位与突变特点,为预防和根治肿瘤这一尚未完全解决的世界性难题提供最终的答案。 在恶性转化过程中，七个方面的改变决定转化细胞获得恶性肿瘤的生物学行为，即： 1.生长信号的自我满足； 2.失去对生长抑制信号的敏感性； 3.逃避凋亡； 4.DNA 修复缺陷； 5.相对无限制的增
29、殖能力； 6.持续的血管生成； 7.侵袭和转移能力的获得。 有的已介绍过。,一.（第十节）肿瘤发生的分子生物学基础,肿瘤本质上是基因病。原癌基因和肿瘤抑制基因,实际上是对细胞生长、分化起正向或者反向调节的基因，在调节细胞的代谢和功能方面起重要的作用。各种环境的与遗传的致癌因子以协同的或序贯的方式，激活癌基因或（和）灭活肿瘤抑制基因，引起凋亡调 节基因和DNA修复基因改变，使细胞发生转化transformation。,细胞增殖信号传导,细胞周期的调控,肿瘤发生的分子机制 (一)癌基因 oncogene 原癌基因、癌基因及其产物 原癌基因和癌基因的概念 现代 分子生物学重要成就之一是发现了原癌基因
30、和原癌基因具有活化成癌基因的能力。M. Bishop, H. Varmus获1989年 生理学与医学诺贝尔奖， 癌基因在逆转录病毒中发现 诱发动物肿 瘤并可转化细胞 含RNA片段 称为病毒 癌基因（V-onc） 正常细胞的DNA中有与病毒癌基因几乎相同的DNA 序列，被称为细胞癌基因（c-onc）。如C-ras,C-myc等。,癌基因的现代认识是，恶性肿瘤细胞中能够促进细胞自主生长的基因称为癌基因，癌基因在正常细胞内的对应基因称为原癌基因（proto-oncogene）。 原癌基因是细胞增生和分化的生理调节基因，其产物 通常为生长因子、生长因子受体、信号转导蛋白和核调节蛋白。 原癌基因的产物和
31、正常功能,以及在 肿瘤时的改变: 生长因子、 生长因子受体、 信号转导蛋白和 核调节蛋白,原癌基因的激活方式 原癌基因在各种环境的或遗传的因素作用下，可发生结构改变（突变）； 也可结构没有改变，而是调节表达的基因发生改变使原癌基因过度表达。以上基因水平的改变可继而导致细胞 生长刺激信号的过渡或持续出现，使 细胞发生转化。 引起原癌基因突变的DNA结构改变包括：1.点突变： 如ras 1外12从GGC变为GTC产生异常蛋白 细胞转化.P53基因,2.染色体改变 染色体重排 ：包括 易位、倒转 使原癌基因置于很强的启动子控制之下 转录增加 过度表达 或形成新的杂合基因 产生致癌融合蛋白 均使细胞转
32、化 基因扩增：基因拷贝数增加 产物过度表达,(二) 肿瘤抑制基因suppressor gene 与原癌基因编码的蛋白质促进细胞生长相反，细胞内的另一类基因肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长。若其功能的丧失则促进细胞的肿瘤性的转化。 肿瘤抑制基因的失活多数是通过等位基因的 两次突变或缺失（纯合子）的方式实现。 目前了解最多的肿瘤抑制基因是RB基 因和p53基因。肿瘤的发生是癌基因的激 活与肿瘤抑癌基因的失活共同作用的结果。,Rb基因 定位于染色体13q14，在细胞核中以活化的低磷酸化和失活的高磷酸化的形式存在。通常Rb结合E2F，阻止转录； CDK4/6使Rb高磷酸化 解离E2F 进入S期。 R
33、b蛋白异常 E2F转录失控 细胞持续地处于增殖期，并可能由此 恶变。,P53基因 定位于17号染色体。正常的P53蛋白（野生型）存在于核内，DNA损伤时活化，使细胞停滞G1期进行修复。若未修复，则活化bax使细胞凋亡。 P53基因的点突变或丢失，可引 起异常的P53蛋白表达，而丧失其生长 抑制功能，导致细胞增生和恶变。,（三）凋亡调节和DNA修复基因 除了原癌基因的激活与肿瘤抑制基因的失活外，发现调节细胞进入凋亡或程序性细胞死亡的基因及其产物在某些肿瘤的发生上也起着重要的作用。 Bcl-2 抑制细胞凋亡 Bax 促进细胞凋亡 正常二者在细胞内保持平衡，若Bcl-2过表达， 细胞则长期存活，进一
34、步癌变；野生型P53可 诱导Bax表达而使细胞凋亡。 DNA修复：切除修复 核苷酸切除和碱基切 除修复； 复制中的碱基错配可被DNA多聚酶校对 功能清除， 否则由错配修复机制修复,遗传性DNA修复基因异常 如着色干皮病 不能修复UV所致的DNA损伤 皮肤癌 （四） 端粒、端粒酶和肿瘤 正常染色体末端的一段DNA重复序列称端粒。复制次数由其控制。复制一次端粒就缩短一点。所以端粒称为细胞的生命计时器。在生殖细胞由于端粒酶的存 在可使缩短的端粒恢复。大多数体细胞不含 端粒酶，大约能复制50次。瘤细胞内 含端粒酶活性而持续复制。端粒的缩短 是一种肿瘤抑制机制。对肿瘤细胞端粒酶抑制的研究可能为肿瘤的治疗
35、开辟一个新的途径。,（五）多步癌变的分子基础,发病机制总结： 1 基因病 2 单克隆增生的结果 3 内外致癌因子致癌基因激活、 抑癌基因失活导致细胞恶性转化 4 长期分阶段多基因突变积累的结果 5 机体免疫监视功能丧失,二、（第十一节）环境致癌因素及致癌机制,（一）化学致癌因素 1000多种 致癌特点： （1）分直接和间接作用致癌物。 （2）所有的化学致癌物都具有亲电子结构的基团。能与细胞大分子的亲核基团共价结合，形成加合物，导致DNA的突变。,（3）促癌物：某些化学致癌物的致癌作用可由其他无致癌作用的物质的协同作用而增大。增加致癌效应的物质叫促癌物（ promoter）.如巴豆油、激素、酚和
36、某些药物。致癌物引发的初始变化称为激发作用（initiation），而促癌物的协同作用称为促进作用（promotion ） 据此提出致癌过程的二阶段学说。即 激发和促进两个过程。 .间接作用的化学致癌物：,（1）多环芳烃：存在于石油、煤焦油中。苯并芘，双苯并蒽，3-甲基胆蒽等代谢为环氧化物致癌 肺癌、胃癌等,（2）芳香胺类与氨基偶氮染料 乙萘胺 联苯胺： 印染橡胶工业致膀胱癌。食品添加剂（奶油黄和猩红）致肝癌。 （3）亚硝胺类 在胃内亚硝酸盐和二级胺合成亚硝胺。亚硝胺在体内又羟化为作用很强的烷化碳离子而致癌。,4）真菌毒素 黄曲霉毒素的致癌作用很强，比奶油黄大900倍，比二甲基亚硝胺大75倍
37、黄曲霉毒素B1 P53点突变 .直接作用的化学致癌物： （1）烷化剂与酰化剂：环磷酰胺 氮芥 （2）其他直接致癌物：镍 鼻肺癌；镉 前列腺 肾癌；铬 肺癌。砷 皮肤癌； 氯乙烯 血管肉瘤；苯 白血病 大多与环境污染和职业因素有关；钼硒铂,（二）物理性致癌因素 （1）电离辐射：断裂 易位 点突变 （2）热辐射的促癌作用 （3）慢性炎症刺激 （4）异物 （5）创伤,（三）病毒和细菌致癌 1 RNA致癌病毒：转导或插入突变 2 DNA致癌病毒：未整合；整合表达 （1）HPV ：E6、E7蛋白与Rb P53结合 （2）EB病毒：鼻咽癌 伯基特淋巴瘤 （3）乙型肝炎病毒 肝癌 3 幽门螺杆菌：B细胞淋巴瘤，胃癌,三、影响肿瘤发生、发展的内在因素及机制,（一）遗传因素 （1）常染色体显性遗传：视母 息肉病等 （2）常染色体隐性遗传的遗传综合征 干皮病; 毛细血管 Bloom; Li-FraumeniP53 （3）遗传因素与环境因素协同作用 遗传只是对致癌因子的易感性和倾向性,（二）宿主对肿瘤的反应肿瘤免疫 1 肿瘤抗原 特异、相关抗原 2 抗肿瘤的免疫效应机制 CTL，NK，M 3 免疫监视,