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1、调脂防治冠心病 现状与展望,冠心病的基本概念,冠状动脉粥样硬化性心脏病 冠状动脉粥样硬化(atherosclerosis) 狭窄 痉挛 血栓形成 心肌缺血、缺氧 冠心病,胆固醇升高是冠心病 致病性危险因素,动物试验 流行病学调查 高胆固醇血症相关基因研究 大规模临床试验结果,AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature 2008）,动脉粥样硬化发生机制：2008,动脉粥样硬化发病机制,动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS),？,动脉粥样硬化的脂蛋白滞留-反应学说 及其临床应用,脂蛋白滞留-应答学说的基本内涵,1,血管内皮下脂蛋白滞留的过程,2,影响脂蛋白滞留的因素,3,
2、一、脂蛋白滞留-反应学说的基本内涵,From: Gustafsson: Curr Opin Lipidol, Volume 15(5).October 2004.505-514,一、脂蛋白滞留-反应学说的理论依据(一),Wyler von BM. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:359 364.,Nievelstein PFEM. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1991;11:1795 -1805.,滞留前期,滞留期,滞留后反应早期,一、脂蛋白滞留-反应学说的理论依据（二）,早期动脉粥样硬化病变进展（人右冠状动脉尸体
3、解剖）,From: Nakashima Y. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:986 989.,流行病学研究及降脂治疗的临床试 验均发现，降低LDL-C水平与降低 心脏病的风险之间呈正相关。,许多大规模随机的冠心病二级预防 临床试验均已表明,他汀类药物减 少心血管死亡、非致命性心肌梗 死、非致命性脑卒中、心力衰竭 等AS的各种并发症的发病率,并 减少冠脉血运重建的需要。,降脂治疗在心血管疾 病防治方面取得的巨 大成功更是为该学说 提供了最直接的证据,一、脂蛋白滞留-反应学说的理论依据（三）,迄今为止，对于动脉粥样化性心血管疾病而言，降低血浆LDL-
4、C是最为成功及关键的治疗，抗炎治疗、抗氧化治疗、改善内皮功能等治疗均未能在不应用调脂药物降脂的情况下取得明显疗效。 该学说不仅为动脉粥样硬化性疾病预防为主的原则提供了有力的证据，更是为强化降脂治疗、“越低越好”的理念提供了直接可靠的依据。,一、脂蛋白滞留-反应学说的临床意义（四）,二、内皮下脂蛋白滞留-反应的过程,三、影响脂蛋白滞留的因素（一）,1、脂蛋白特性及内皮通透性 脂蛋白的特性：脂蛋白颗粒的直径、 电荷、胆固醇含量 内皮通透性 ：内皮细胞更新和凋亡,2. 含apoB脂蛋白水平及其持续作用时间 血浆 LDL的浓度越高脂质滞留速度越快 脂蛋白浓度升高的持续时间：Bogalusa心脏研究,三
5、、影响脂蛋白滞留的因素（二）,3. 内皮下基质分子 种类：蛋白聚糖、胶原、弹性蛋白、纤维连接蛋白和各 种骨骼相关基质分子 分布：动脉粥样硬化病变易感区域(弥漫性内膜增厚区域) 作用机制：,三、影响脂蛋白滞留的因素（三）,4.辅助分子 脂蛋白酯酶 分泌型鞘磷脂酶 分泌型磷脂酶A2,三、影响脂蛋白滞留的因素（四）,四、滞留-反应学说与干预靶点（一）,他汀类药物 依折麦布 鲨烯合酶抑制剂 抑制apoB-100的合成的反义核苷类 MTP抑制剂 PCSK9抑制剂 apoB转录和含apoB脂蛋白分泌抑制剂,1.阻止含apoB的脂蛋白进入及滞留于内皮下,2.特异性抑制脂蛋白与内皮下基质分子 （蛋白聚糖等）的
6、相互作用,四、滞留-反应学说与干预靶点（二）,采用抑制S-SMase和sPLA2分子（限定于病变区）方式 阻断或逆转滞留的脂蛋白引起的非适应性生物学反应 AS的炎症过程中生物活性脂类和催化其合成的关键酶 涉及白细胞募集和粘附的细胞因子,3.促进动脉内皮下巨噬细胞内胆固醇清除,四、滞留-反应学说与干预靶点（三）,升高HDL-C CETP抑制剂torcetrabit 治疗性的生活方式改变 改善HDL功能促进胆固醇逆转运,冠心病防治总过程 上游: 冠状动脉粥样硬化 （1）防止病变发生或进展 中游： 狭窄、痉挛 、血栓形成 （2） 缓解症状或防止事件 中游： 心肌缺血、缺氧 下游: 冠心病 (AMI、
7、猝死）（3）防范与减轻事件后果 下游： A MI复发、猝死、心衰（4）防治复发或延缓病情,（1）防止病变发生或进展,AS是一多危险因素所致的慢性、进展性病变 四大主要危险因素：吸烟、血脂异常、高血压和糖尿病 血脂异常（尤其是胆固醇升高）是最为重要的危险因素 基础与临床研究证实：防止AS，降脂最重要,他汀治疗对冠状动脉粥样硬化消退的疗效 （ASTEROID试验）,507例患者具有基线IVUS检查结果，并接受至少1剂研究药物。 在24个月后，349例患者具备能够用以评价的系列IVUS结果。 干预：所有患者接受瑞舒伐他汀40mg/d强化治疗。,终点分析：关键 IVUS 参数的变化,Ref: Niss
8、en S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,*p0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验,强化降低LDL-C可以使冠脉管腔扩大,现有证据表明,人体内动脉粥样硬化斑块可消退。 斑块变化与血浆LDL-C浓度密切相关。 降低LDL-C可阻断或逆转斑块发展。,冠心病临床整体治疗 （2）防止事件，缓解症状,解除狭窄 斑块消退：他汀类；钙拮抗剂；ACEI？ 稳定斑块：他汀类； ACEI？ 机械作用：冠脉介入治疗 缓解痉挛 直接解痉：硝酸酯类；钙拮抗剂 间接解痉：他汀类（改善冠脉内皮功能）,（2）防止事件，缓解症状,抗血栓形成 抗血小板：阿司匹林；
9、ADP受体抑制剂；他汀类； GPIIb/IIIa拮抗剂 抗凝：肝素；华法令；直接凝血酶抑制剂；他汀类 心肌缺血、缺氧 老三类药（硝酸酯类、阻滞剂和钙拮抗剂） 新三类药（他汀类、曲美他秦、ACEI？）,TNT: N Engl J Med 2005;352.,COURAGE研究 证实药物治疗在稳定性冠心病治疗中的基石地位,HR = 1.05* (0.87-1.27) P = 0.62,Boden WE et al. N Engl J Med. 2007;356.,总死亡率与心梗,*Unadjusted,Medical therapy PCI + medical therapy,无事件 生存,0,2
10、,4,7,0,0.5,0.6,0.7,0.8,1.0,0.9,Years,6,5,3,1,血脂目标 LDL-C:60-85mg/dl辛伐他汀依折麦布 HDL-C:大于40mg/dl TG:小于150mg/dl,当前临床降脂治疗重点,遵循血脂防治指南，提高治疗率和达标率。,中国成人血脂异常防治指南出台,1997年 血脂异常防治建议 2007年 中国成人血脂异常防治指南,20年流行病学资料 借鉴国际上的防治经验 原则上保持一致，具体上有所区别,2007年5月公布,中国成人血脂异常防治指南,LDL-C2.0 (80mg/dl),极高危:缺血性心血管疾病(CHD)+ 1)急性冠脉综合征 2)糖尿病,L
11、DL-C2.6 （100mg/dl),高危: 冠心病或其等危症,LDL-C3.4,中危:（10年危险性5%-10%）,LDL-C4.1,低危:（10年危险性5%）,治疗目标值 (mmol/L),危险等级,中华心血管病杂志. 2007年5月,血脂异常的治疗原则,心血管危险因素 血脂水平,危险评估,决定治疗,确定目标值,达标,地奥脂必泰胶囊,中药保密品种 国家重点新产品 国家中药保护品种,组 方 配 伍,取自张仲景金匮要略 古方“泽泻汤”中的泽泻，白术,与红曲，山楂配伍而成。,药理研究,含四种调脂成分： Monacolin K(洛伐他汀)开环结构； Monacolin K(洛伐他汀) 闭环结构；
12、Monacolin K类的同系物； 不饱和脂肪酸。,红曲,FIG.3. High-performance liquid chromatography (HPLC) for supplement I,(1),Monacolin K analogue; (2),Monacolin K analogue; (3),Hydroxy-acid form of Monacolin L (compound 5a); (4) Hydroxy-acid form of Monacolin K (compound 1a); (5) Dihydromonacolin K (compound 6a); (6)Mona
13、colin L (compound 5); (7) Hydroxy acid form of dehydromonacolin K (compound 2a); (8)Monacoiln K(compound 1); (9)Methyl ester of hydroxy acid from of monacolin K (compound 3); (10) Dehydromonacolin K (compound 2).,脂必泰红曲中Monacolin类化合物的HPLC图,山 楂,罗玉梅等，时珍国医国药.2004，15（1）：53,研究表明：山楂降低肝细胞微粒体-CoA还原酶的活力。 两种化合
14、物均显著降低血清TC和升高HDL/TCH的比值。,主要含两种调脂成分：,熊果酸：山楂所含三萜类物质的主要成分 金丝桃苷：山楂黄酮的重要组分,方阅等，海峡药学.1998，10（3）：1,山楂与泽泻抗血小板聚集的协同作用,山楂和泽泻的水煎剂在体外均具有一定的抑制血小板聚集的作用。 山楂的作用稍强，而泽泻的作用较弱但在加入对血小板聚集作 用无明显影响的低浓度山楂后泽泻的抗血小板作用明显增强。 山楂和泽泻合用时其对血小板聚集的抑制效应有协同 另外两药均报道有降血脂作用，因此两药合用时可提高抗动脉粥样硬化的疗效。,石 晶等，中草药；1996，27（6）：350,白 术,血脂严重异常出现的气短胸闷、头痛头
15、晕等系列症状，与中医学脾虚痰淤阻滞的症状相吻合 白术味甘而苦，益气健脾，燥湿利水,用于脾胃气虚证,以及脾虚类型的水肿、痰饮证。,张仲景金匮要略,临床研究,治疗血脂异常 （205篇, 20000例;185篇RCT）,抗炎，降低CRP（1篇 ，86例； RCT ）,脂必泰胶囊临床汇总,中国生物医学文摘(CMB)检索1989-2008年临床研究文章211篇，包括RCT、CCT、临床观察。,治疗脂肪肝（5篇 ，350例；均为RCT）,脂必泰胶囊的二期临床试验,随机、对照、多中心研究 设计观察病例:450例 观察对象： 血清TC均598 mmolL 或TG 226 mmol/L，565 mmolL HD
16、L-c：男性 1.04 mmol/L、女性 1.l7mmol/L 统计终点时间：服药后8周,脂必泰组：0.24g,Bid,血脂康组：0.60g,Bid,(n=300),(n=450),(n=150),试验流程,服药8周后进行结果分析,血脂异常病人,试验结果 脂必泰对血脂指标的影响,脂必泰胶囊治疗前后TC降低值与血脂康胶囊组比较有统计学差异，p0.05； 其余组间比较均无统计学差异，治疗前后比较有统计学差异，p0.01,脂必泰对Apo A1， Apo B100和动脉粥样硬化指数的作用,脂必泰升高Apo A1 ( p0.01)和降低Apo B100( p0.05)优于血脂康。,结论：脂必泰综合调脂
17、疗效确切,TC 23.5%,TG 30.3%,LDL 18.9%,HDL 21.0%,安全性评价,治疗过程中未发现脂必泰引起的不良反应，血、尿、粪常规，肝、肾功能检查亦未发现有临床意义的变化。,中国新药与临床杂志.1999；18（6）：365-367,脂必泰胶囊在研临床试验,中南大学湘雅二院心血管内科,脂必泰胶囊治疗动脉粥样硬化的RCT研究,研究方案： (1)试验组(50例)：基本治疗脂必泰胶囊480mg，每日两次，连用2月 (2)对照组(50例) ：基本治疗阿托伐他汀10 mg，每日一次，连用2月 观察指标： 1.动脉粥样硬化测定 ：动脉波速度（PWV）的测定。 2.血管内皮功能超声：血流介导的动脉扩张（FMD）,试 验 进 度,本试验于2007年8月正式开始收集病例，根据收集病例速度，预计2008年底可完成试验。 从试验开始至2008年7月10日，已纳98例，已完成试验者54例。 目前数据初略显示，脂必泰组PWV改善明显，调整血脂效果明显，动脉内皮功能及抗炎作用均明显。尚无与对照组比较的数据。,小结,血脂异常在AS的发生中起决定性作用。 降脂治疗是目前防治AS相关性疾病的关键措施。 脂必泰降脂疗效肯定，适合用于冠心病及其等危症的防治。,谢谢大家！,