ANCA相关小血管炎.ppt

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1、ANCA相关性小血管炎的临床诊治,内容概要,ANCA阳性小血管炎的分类及发病情况,ANCA阳性小血管炎的临床表现,ANCA阳性小血管炎的实验室检查,ANCA阳性小血管炎的诊断及治疗,ANCA阳性小血管炎的分类及发病情况,原发性系统性血管炎,以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组疾病 分类 原发性和继发性 原发性血管炎的分类 目前通用1994年Chapel Hill血管炎命名分类 Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192.,系统性血管炎命名分类（Chapel Hill， 1994）,大血管 巨细胞（颞）动脉炎 Takayasu动脉炎 中

2、血管 结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎） Kawasaki 病 小血管 韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis, WG） 变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS） 显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA） 过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞碎裂性血管炎 Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,ANCA相关小血管炎（AASV),韦格纳肉芽肿病（WG）,经典三联征 上呼吸道炎症：鼻炎，鼻窦炎，咽鼓管炎 下呼吸道炎症：肺炎，

3、肺结节，肺空洞 肾炎：FSNGN，新月体性肾炎 其他脏器受累 耳、眼、外周神经、皮肤和前列腺等 病理 肉芽肿性血管炎,(以坏死性小血管炎为中心的肉芽肿),显微镜下型多血管炎（MPA）,肾脏最易受累 FSNGN，新月体性肾炎 肺是肾外最易受累的脏器 小叶性肺炎，肺出血等 肺肾综合征常见 其他脏器受累 头颈部，关节，肌肉，外周神经和皮肤等,变应性肉芽肿性血管炎（CSS）,呼吸道过敏史 血嗜酸性粒细胞增高 系统性血管炎 病理 血管壁及血管壁外肉芽肿形成,节段性纤维素样坏死,ANCA相关小血管炎的认识历史, 国外自1985年以后提高了认识 80年代我国对此类疾病认识不足 未能诊断一例小血管炎引起的肾损

4、害 90年代初北京大学第一医院在国内率先报道了5例ANCA阳性小血管炎引起的肾损害,我国有无小血管炎？是否诊断水平所致？,ANCA相关小血管炎,西方最常见的自身免疫性疾病之一 英国：发病率仅次于类风湿性关节炎 我国：不少见 北大医院1997年-2003年近7年共新诊断500例,辛岗等,中华风湿病杂志 2003;7(1):30-33 Xin et al,Clin Diagn Lab Immunol. 2004;11(3):559-62 Wang et al. Experimental Gerontology 2004Sep;39(9):1401-5,我国ANCA相关小血管炎的特点,显微镜下型多血

5、管炎占70-80% 肾受累：100% 肺受累：391/478（82%） 绝大多数误漏诊 病情危重，BVAS积分高,丁艳苓等，北京大学学报，2011；43（2）：222-227 毛俐婵等，中国中西医结合肾病杂志，2010;11(3):206-209 胡伟新等，肾脏病与透析肾移植杂志, 2003;7(1):30-33 Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004;11(3):559-62 Wang et al. Experimental Gerontology,2004;Sep;39(9):1401-5,我科ANCA相关性小血管炎诊断病例,发病年龄：平均年龄52.

6、4（14-76）岁 大于50岁34例，小于50岁14例 男女比例：1:1.24 发病地区：杭州16例，衢州6例，金华6例，台州5例，宁波4例，湖州4例，温州3例，嘉兴3例，舟山2例，丽水2例 平均病程：92天（15天-6年）, P-ANCA阳性率为45/48（93.7%），C-ANCA阳性率为3/48（6.3%）； Wegeners granulomatosis 1例 Microscopic polyangiitis 41例 Churg-Strauss syndrome 2例 drug-induced vasculitis 4例,我科48例ANCA阳性小血管炎的特点,ANCA阳性小血管炎的临床

7、表现,ANCA相关小血管炎的临床表现,中老年男性 非特异性症状 发热、乏力、体重下降 多系统受累 肾受累：血尿、蛋白尿和肾功能不全 肾外表现依受累器官而定,ANCA相关性小血管炎肾损害临床表现,临床表现 例数 急性肾衰竭 8 急进性肾小球肾炎或急性肾炎综合征 7 慢性肾衰竭急性加重 14 慢性肾衰竭 8 肾病综合征 5 慢性肾炎综合征 4 隐匿性肾炎综合征 2,肺受累的表现,咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难 胸片 阴影、结节和空洞 易误诊为感染、肿瘤和结核 弥漫性肺泡毛细血管炎 肺大出血可导致窒息 易误诊为感染、肺水肿,头颈部受累的表现,眼 色素膜炎、结膜炎、视网膜炎，球后视神经炎 “红眼病”、畏光

8、流泪、视力下降和眼球突出 耳 渗出性中耳炎：耳鸣，听力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（脓） 鼻 鼻炎，副鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大 脓性或血性分泌物，鼻出血，鼻痂，鞍鼻 咽喉 咽鼓管炎，声门下狭窄 耳痛，呼吸困难，声音嘶哑,胡xx，M/31，”WG”12年,鼻窦中大量 软组织填充,胡xx，M/31，“WG”12年，“声门下狭窄”,声门下气管内纤维组织形成，气道狭窄,眼受累表现为“红眼病”,其他脏器受累,外周神经系统（70%） 多发性单神经炎 感觉过敏、迟钝 关节肌肉痛 皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑 消化道-食道炎，溃疡，出血 前列腺炎，睾丸炎,ANCA阳性小血管炎的实验室检查,实验室检查,

9、一般指标 ESR多大于100mm/h，CRP（+） Hb低，WBC和PLT高 C3正常，球蛋白升高，RF可阳性 特异性指标-ANCA 诊断，指导治疗，判断复发,抗中性粒细胞胞浆抗体 （Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA),1982年由Davies首先报道 1985年van der Woude：WG-cANCA 1986年Savage COS ：MPA-pANCA 1988年Falk RJ：FSNGNpANCA 重要的ANCA靶抗原 MPO 1988 PR3 1989 BPI 1995,ANCA检测方法,IIF法 cANCA-WG pANCA

10、-MPA 抗原特异性ELISA法 抗PR3抗体-WG 抗MPO抗体-MPA,已知的ANCA靶抗原,ANCA检测应注意的问题,不应单独应用IIF法检测ANCA pANCA特异性差，还可见于炎症性肠病，SLE，类风湿性关节炎，自身免疫性肝炎和部分感染性疾病 上述非原发性小血管炎病变的靶抗原多不是MPO 粗抗原ELISA 以中性粒细胞胞浆成分为抗原 抗原特异性ELISA 以纯化的蛋白为靶抗原,C-ANCA/抗PR3抗体的临床意义 （欧洲14个中心的评估报告）, C-ANCA和抗PR3抗体同时阳性用于诊断WG的敏感性为73%，特异性达99%,Hagen et al. Kidney Int 1998;5

11、3:743,P-ANCA/抗MPO抗体的临床意义 （欧洲14个中心的评估报告）,P-ANCA和抗MPO抗体同时阳性用于诊断MPA和iRPGN的敏感性分别为67%和82%，特异性达99%,Hagen et al. Kidney Int 1998;53:743,小血管炎肾损害病理检查,免疫病理和电镜微量或阴性 光镜 肾小球 节段性毛细血管袢纤维素样坏死 新月体性肾炎 多新旧不等 肾小动脉 10%-50%可有肾小球外小动脉纤维素样坏死，部分可有中等动脉受累 肾间质-小管 炎症，偶件肉芽肿样病变 偶见髓质小管周围炎,局灶节段纤维素样坏死,肉芽肿形成,肾脏小动脉纤维素样坏死,中等动脉纤维素样坏死（肾脏弓

12、状动脉和小叶间动脉）,小管间质炎,新月体形成,我科ANCA相关性小血管炎肾活检结果,节段性毛细血管袢纤维素样坏死 3例 新月体性肾炎（ 50%新月体） 7例 局灶新月体性肾炎（ 50%新月体） 6例 增生硬化性肾炎 5例 硬化性肾炎 4例 伴肾小球外小动脉炎 7例 肾间质-小管炎 6例 肉芽肿样病变 1例,ANCA阳性小血管炎的诊断及误诊,临床应怀疑ANCA相关小血管炎,中老年，较重的全身炎症反应 发热、乏力、体重下降 多系统受累 肺、肾、关节肌肉、皮肤 眼、耳、鼻、神经系统 肺肾综合征 久治不愈的肺部炎症,影像学表现为：斑片状阴影、网格状改变、磨玻璃样改变及团块状影 与出血、肾功能下降不平行

13、的贫血、WBC和血小板高 活检有小血管炎 pANCA/抗MPO抗体或cANCA/抗PR3抗体同时阳性,确诊手段,Zycinska K,et al. J Physiol Phamacol, 2008,59(6):833-838,临床误诊情况,年轻的发病人群 肾损害临床表现为隐匿性肾炎综合征或病史较长的慢性肾病 双肾萎缩的终末期肾病 肺部表现为感染性病变，且痰菌培养阳性 肺部表现为结节、肿块等病变 不够重视多系统、多器官表现 没有建立敏感加特异的监测方法 ANCA阴性的小血管炎,ANCA阴性小血管炎,ANCA对MPA，WG和CSS的敏感性仅50%-90% 病理检查可见：小血管炎，小血管的纤维素样坏

14、死 治疗同ANCA阳性小血管炎,其它ANCA阳性疾病,继发性小血管炎 SLE 药物诱发的小血管炎 长期接触硅元素物质 慢性肺部炎症性疾病 炎症性肠病 其他感染性疾病,SLE-ANCA,SLE患者不仅有ANA，也有ANCA，而且 其ANCA靶抗原不同于原发性小血管炎,Zhao et al. Nephrol Dial Transplant 1998;13:2821-2824. 赵明辉等 中华内科杂志 1998；37：829-832 罗婷等 中华皮肤科杂志 1999；32：20-21,21/95（22%）为单纯IIF-ANCA阳性 抗原特异性ELISA法 59/95（62.1%）抗组蛋白酶G抗体阳性

15、 8/95（8.4%）抗乳铁蛋白抗体阳性 仅1例抗BPI抗体阳性 无1例识别MPO、PR3和弹力蛋白酶,药物引起的ANCA阳性血管炎,常见药物 丙基硫氧嘧啶（PTU） 肼苯哒嗪 普鲁卡因酰胺 其它:米诺环素，青霉胺 临床表现类似系统性小血管炎,Lane SE,et al. Arthritis Rheum, 2003,48(3):814-823,PTU引起的ANCA阳性血管炎 （北京大学肾脏病研究所）,截止02年诊断9例 6例有血管炎表现 急进性肾炎 肺出血、肺间质纤维化 皮疹 肌肉关节痛 其它,徐旭东等 中华内科杂志 2002; 41(6):404-407,1.PTU 引起的 ANCA为B细胞

16、的多克隆活化，滴度高 2.停用 PTU或应用免疫抑制治疗可达到临床缓解，ANCA滴度下降，但可长期不能阴转,慢性肺部炎症性疾病,BPI-ANCA阳性（通透性增高蛋白） 囊性纤维化（cystic fibrosis） BPI-ANCA滴度与肺功能进展关系密切 支气管扩张症（bronchiectasis） 弥漫性全小支气管炎（diffuse panbronchiolitis, DPB）,合并长期慢性绿脓杆菌感染者阳性率及抗体滴度高,Zhao et al. Q J Med 1996;89:259-265 Mahadeva et al. Chest 1997;112:1699-1701 Mahadeva

17、 et al. Clin Exp Immunol 1999;117:561-567 孙奇志等 中国实用内科学 2001；21（9）：529-530,炎症性肠病,ANCA 多为P-ANCA 阳性者黏膜血管炎发生率高（78.95% vs 37.04%） 采用5种已知ANCA靶抗原检测，均非主要 Western blot: 48.28%血清识别不同的未知的蛋白条带, 其中识别47Kd者居多 新抗原分离纯化 色谱层析，免疫生化，氨基酸测序 47kD蛋白- -烯醇酶（ -enolase） 57kD蛋白催化酶（catalase）,Zak-Goab A, et al. Wiad Lek. 2011;64(1

18、):37-42 Roozendaal C et al. Clin Exp Immunol 1998;112:10-16,ANCA阳性小血管炎的治疗,激素联合CTX为治疗WG和MPA的基本方案,时间 3-12个月，少数需要2年 有肾脏受累的WG的治疗和预后资料 未用激素和细胞毒药物者：1年内80%死亡 单纯应用激素有效，将存活期延长0.5-1年 激素联合CTX，5年存活率为80%,Nossent JC , N Engl J Med. 2010 Nov 18;363(21):2072 Langford CA , N Engl J Med. 2003 Jul 3;349(1):3-4.,一、诱导缓解

19、治疗（初始治疗）,甲基强的松龙（MP）冲击疗法,指征,肺出血 活检见到小动脉壁和/或肾小球毛细血管袢纤维素样坏死 新月体性肾小球肾炎 MP 7-15mg/kgd (0.5-0.8g/d) X 3, 1-3个疗程 注意副作用：高血压，高血糖和水钠潴留,方案,Langford CA , N Engl J Med. 2003 Jul 3;349(1):3-4.,血浆置换疗法（PE）,适应症:合并抗GBM抗体/肺出血/ARF依赖透析 与激素联合CTX相比，PE治疗无肺出血的小血管炎并无额外益处 肺大出血时PE常能迅速止血 方案 置换液首选新鲜冰冻血浆（可补充凝血子） 每次2-4升 一般3次为1疗程,C

20、asian A, Jayne D. Semin Respir Crit Care Med. 2011 Jun;32(3):335-45.,口服糖皮质激素和CTX,强的松 剂量：1mg/kgd X 4-6 周后减量 10-15mg/d 维持 0.5-1 年 CTX 口服：2-3mg/kg d 静脉点滴较口服用药副作用少，维持时间长 首次 0.4g，以后 0.6-0.8g/次 根据病情，第 1 个月内可应用1-4 次，以后每月 1 次，半年后每 3 个月 1 次 一个疗程总量 8-10g,Stasi R. Drugs Today (Barc). 2010 Dec;46(12):919-28. La

21、ngford CA , N Engl J Med. 2003 Jul 3;349(1):3-4.,47名小血管炎病人（WG或MPA），随机分组 激素+每日口服CTX（ 2mg/kg） 激素+每月静滴CTX（ 0.75g/m2 ） CTX用至病情缓解至少6个月后停药，随访3年。,Haubitz et al.Arthritis & Rheum 1998,41(10):1835-1844,口服 CTX VS 静滴 CTX,哪种方式更好,？,两组存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差别 CTX每月静滴组 WBC减少发生率低（P0.01） 严重感染发生率低（P0.05） 性腺抑制发生率低

22、（P0.05） 累积剂量小（16.43.7 vs 38.4 10.4，P0.05）,结 果,Haubitz et al.Arthritis & Rheum 1998,41(10):1835-1844,Jones RB, et al. N Engl J Med. 2010 Jul 15;363(3):211-20,RCT研究，无肾脏受累 强的松：1mg/kg/d, 4w MTX：1525mg/w，12个月 CTX：2mg/kg/d，3-6M1.5mg/kg/d CTX累积至少10g 12m时停药，观察到18个月 研究终点：诱导缓解率,初步结果 6个月的缓解率相似 MTX：83% CTX：84%

23、MTX的复发率高,MTX VS CTX,？,目前激素联合MTX诱导缓解的评价,用于非致命性的血管炎 肾功能正常或接近正常（Scr177mol/L） 适用于CTX禁忌者 补充叶酸,Lancet. 2004 Mar 6;363(9411):782.,利妥昔单抗 VS CTX,？,RCT研究 利妥昔单抗 组：33人，375mg/m2，4W CTX组：11人，2mg/kg/d，3-6M改为硫唑嘌呤维持 观察到12个月 结果：两组之间诱导缓解率(76% vs 82%)及不良事件发生率(42% vs 36%)均无统计学差异,Rachel B. Jones,et al . N Engl J Med 2010

24、;363:211-20.,Jayne DR, J Am Soc Nephrol. 2007 Jul;18(7):2180-8.,RCT,137例患者纳入研究 小血管炎伴Scr大于500umol/L的患者 血浆置换 vs MP冲击 实验组：接受7次血浆置换 对照组：MP冲击3次，15mg/kg 研究终点：病情诱导缓解,血浆置换 VS MP冲击,？,结果：随访12个月 两组病人存活率为76% vs 73% 不良事件发生率为48% vs 50% 血浆置换组肾脏存活率高（69% vs 49%，P=0.02）,Jayne DR, J Am Soc Nephrol. 2007 Jul;18(7):2180

25、-8.,结论：血浆置换能提高肾脏存活率，但并不能改善 患者存活率及不良事件发生率,血浆置换 VS MP冲击,其它辅助疗法,大剂量丙球疗法（IVIG） 具有免疫抑制作用，提高机体免疫力 用于感染、体弱等暂时无法应用免疫抑制剂者 常规剂量：0.4g/kg d X 5 价格昂贵 免疫吸附疗法 蛋白A亲和层析 MPO亲和层析,Murakami T, et al. Ren Fail. 2011;33(6):626-31.,诱导缓解治疗小结,激素和CTX为一线方案 不推荐单独使用激素 激素应及时减量 激素联合MTX可以用于轻型患者 血浆置换有助于ARF患者脱离透析 注意卡氏肺囊虫感染,CTX: 0.6-0

26、.8g静点，每2-3月一次，1-2年 CTX维持缓解减少复发 鉴于其副作用，不建议在维持缓解期长期应用,维持缓解治疗,Stasi R. Drugs Today (Barc). 2010 Dec;46(12):919-28.,Stasi R. Drugs Today (Barc). 2010 Dec;46(12):919-28. Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44,EUVAS-CYCAZAREM研究,RCT 以AZA替代CTX维持缓解 入选病人：在应用激素+CTX治疗36个月后达到诱导缓解的血管炎患者 硫唑嘌呤 可用于维持治疗 1-2mg/kgd 可

27、应用1 年,研究结果：,结论：在维持缓解阶段，应用AZA的复发率与继续应用CTX的复发率相似,Stasi R. Drugs Today (Barc). 2010 Dec;46(12):919-28. Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44,EUVAS-CYCAZAREM研究,霉酚酸酯 (MMF) 多用于维持治疗 0.5-1.0g 半年, 0.25-0.5g 半年 副作用少 价格昂贵,Silva F, et al .Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Mar;5(3):445-53. Joy MS, et al. Nephrol Di

28、al Transplant. 2005 Dec;20(12):2725-32.,MMF vs AZA,RCT研究 MMF组:76人 AZA组：80人 结果：MMF组42人复发（52.3%） AZA组30人复发（37.5%） 但两组之间不良事件发生无统计学差异,P=0.03,？,德国的临床观察 12例WG 莱氟米特维持（3050mg/d）缓解 随访15（1224）个月 11例保持缓解 活动积分进一步下降 c-ANCA滴度下降,莱氟米特在AASV缓解期应用,Metzier et al. Clin Exp Immunol 1998;112(S1):56,终末期肾率患者的治疗,透析 只要有肾外活动病变

29、，还应积极治疗 肾移植 控制活动病变后可移植 ANCA滴度不影响移植肾存活,维持缓解治疗可以控制复发 激素：小剂量或停用 除CTX外，证据最为充分的是AZA，MMF 2年以上 交替应用细胞毒药物？ 重症、不能达到完全缓解者,维持缓解治疗小结,复发的治疗,缺乏循证医学证据。 建议： 病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量 病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。,病例1-WG：韩xx，M/61,发烧、乏力、体重下降，咳嗽，痰中带血1个月 胸片及CT发现双肺多发性结节和空洞 疑诊“肺结核”，予抗结核治疗无效 怀疑“肺癌”或

30、“肺多发转移癌”准备手术治疗 发现血尿，少量蛋白尿，血肌酐正常 血清C-ANCA阳性，抗PR3抗体阳性 入院时消瘦10kg，关节肌肉痛不能行走，抬入病房,韩xx，M/61。发现蛋白尿+，血尿+。肾功能正常。 C-ANCA/PR3-ANCA阳性。诊为“WG”，予Pred40mg/d x 2周,治疗前,治疗2周后,韩xx，M/61。发现蛋白尿+，血尿+，肾功能正常,第一次肾活检为RPGN-III型 伴球袢纤维素样坏死,6个月后第二次肾活检仅存 慢性病变，无血管炎活动,病例2-MPA：赵xx，F/43,发烧、咳嗽、咳痰2个月 痰中带血3周，诊为右下肺炎 入院前大咯血，400ml/d，Hb43g/L，

31、PO240 mmHg Scr400mol/L，双肾大 P-ANCA阳性，抗MPO抗体阳性 经济困难，未行血浆置换 MP冲击，激素+CTX治疗后2个月好转，肺片清，Scr170 mol/L,入院前3周诊为“肺炎”， 多种抗菌素无效,入院当天大咯血 出现型呼衰,经MP冲击治疗后3周,病例2-MPA：赵xx，F/43,病例3：董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高诊为“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检5/22肾小球有节段性纤维素样坏死。,应用激素前 胃镜检查为 食道炎、胃 炎,应用强的松 后2.5个月复 查胃镜正常,ANCA阴性血管炎，胃肠道受累,病例4：何某某，F/20，甲亢2年余，应用PTU治疗，6个月前发现贫血Hb9.9g/L, 5个月前心慌、突眼加重，PTU加量至300mg/d，后出现关节痛、皮疹。2个月前发烧，咳嗽、咯血，血尿和蛋白尿，Hb最低为3.5g/L，不能走动。后出现“眼红”，耳堵、听力下降，发病以来体重下降4kg,2002-12-8,2002-12-12 入院,2002-12-16,入院后立即停用PTU，予MP40mg/d治疗3天,2002-12-12 入院,诊断为PTU相关AASV,Thanks for your attention!,