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1、从药理和临床看PPIs 蔡建庭 浙江大学医学院附属第二医院 目前PPIs的种类 普通名称商品名常用剂量疗 效 第 一 代 新 一 代 奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑 雷贝拉唑 埃索美拉唑 洛赛克 达克普隆 泮立苏 波利特 瑞波特 耐信 20mg/d 30mg/d 40mg/d 10mg/d 10mg/d 20mg/d 78-94 75-95 76-94% 97% 97% 95% 听到病人对PPIs的抱怨了吗？ 某某医生给我吃很贵的药3天了，还一点没好 呢 我有肝硬化，这个医生还给我吃兰索拉唑，药 品说明书已写着有肝损害，我的肝功能异常， 肯定是这个医生给我吃的兰索拉唑造成的 和以前同样，只服一片
2、安定，咋早晨醒不过来 ，是不是埃索美拉唑的作用呀。 我们该反思的时候了！ 我们医生经过20余年的临床使用，发 现了第一代PPIs的局限性，如： 给药时间与进餐可影响其疗效 起效时间较慢，需在服药2-3天以后，需多次服药才能达到 最大制酸效应 促进溃疡愈合和症状缓解的作用难以预测 PPI过度使用所带来的副反应 ！ 1. PPIs与感染 2. PPIs与微量元素 3. PPIs与骨折 4. PPIs与其他药物的相互作用 Cautions Liver disease: dose should not be increased above the normal full dose, e.g. 20mg
3、 daily in the case of omeprazole Pregnancy: not known to be harmful Breast-feeding: present in breast milk but not known to be harmful Proton pump inhibitors may mask symptoms of gastric cancer; particular care is required in those whose symptoms change and in those over 45 years of age. Upper gastr
4、ointestinal tract malignancy should be excluded before treatment. http:/www.patient.co.uk/ Common side-effects - these affect less than 1 in 10 people who take omeprazole Headache Abdominal pain, diarrhoea Constipation Nausea, vomiting Flatulence Other less common side effects include a dry mouth, b
5、lurred vision（视力模糊）, sensitivity to light, and swelling of the ankles ? 质子泵抑制剂是目前临床最有 效的治疗酸相关性疾病药物之一。 但出现的治疗失败和不良反应，因 归于药物的药效学和药动学。 新一代PPI-雷贝拉唑 是否克服了 第一代PPIs的局限性? 一、药理学 二、临床学 一、药理学 1.药物的解离常数=pKa 2.细胞色素P450同功酶系统 3.非酶代谢 口服PPI 肠道吸收 静脉给药 血液循环 胃壁细胞 小管内解离 转化为次磺酰胺 与H+,K+-ATP酶上的半 胱氨酸SH基团发生反应 PPI PPI ( Proto
6、nation ) 次磺酰胺- SH K + 抑制 H+,K+-ATP酶 (质子泵) 壁细胞 分泌小管 H + 质子泵抑制剂抑制胃酸分泌。是目前临 床最有效的治疗酸相关性疾病药物之一 体循环 水平 壁细胞 水平 使H+，K+-ATP酶失活，抑制胃酸分泌 1、Henderson-Hasselbalch公式 雷贝拉唑（RAB，pKa=5)与奥美拉唑(OME， pKa=4)在成熟和幼稚壁细胞泌酸小管中的药物浓度 幼稚型(pH=1) 10 pKa -pH-=10 5-1=104=10000(RAB) 10 pKa -pH-=10 4-1=103=1000(OME) 成熟形(pH=3) 10 pKa -p
7、H-=10 5-3=102=100(RAB) 10 pKa -pH-=10 4-3=10(OME) RAB在幼稚和成熟壁细胞中药物浓度均较其他PPI高。 pKa衡量PPI的活化能力或活化量 ! 16 2、细胞色素 P450酶 黄素加单氧酶同工酶 乙醇脱氢酶 醛氧化酶 单胺脱氢酶 (MAO) 氧化还原活性由位于含铁血红素活性中心的铁 卟啉介导，其结合物在450nm处有最大吸收峰。 Drug-R CYP + O2 Drug-OR + H 2O NADPHNADP 很多细胞色素P450酶均有多态性： 如CYP2C19 家族: CYP 2 亚家族: CYP 2C 酶个体：CYP2C19 基因定位：第1
8、0染色体q24.1- q24.3 基因点突变: m1,m2 DNA序列中单一碱基对突变（ 681GA，636GA） 核苷酸序列发生变化 mRNA前体剪接异常 终止密码子过早出现，表达无 功能的CYP2C19酶蛋白 药酶代谢相应底物能力或速率 减弱，影响药物反应 CYP2C19 酶代谢底物 S-美芬妥英 环己巴比妥(催眠药) R-甲苯比妥催眠镇静药 苯妥英抗癫痫药 安定 氰肽氟苯胺 奥美拉唑 兰索拉唑 潘妥拉唑 R-华法林 (8-OH) 普萘洛尔 (部分) 米帕明抗抑郁药 氯丙咪嗪抗抑郁药 氯胍抗疟药 替尼泊甙 尼鲁米特抗雄激素药 吲哚美辛 吗氯贝胺 CYP2C19遗传多态性的鉴定 探针药物：美
9、芬妥英 (对映体 R : S=1:1) S-美芬妥英在肝内由CYP2C19氧化成4-羟化代谢物 CYP2C19基因点突变导致S-美芬妥英的氧化代谢缺陷 S-美芬妥英的4-羟基氧化缺如者和正常者分别被称为 弱代谢型(PM)和强代谢型(EM)。 1.纯合子 EM homo-EMs： homozygous extensive metabolizers 2.杂合子 EM hetero-EMs： heterozygous extensive metabolizers 3.poor metabolizers=PMs CYP2C19表型与基因遗传变异的关系 细胞色素P2C19 强代谢型(EM)弱代谢型(PM
10、) 纯合子 EM (wt/wt) 杂合子 EM (wt/m1 or wt/ m2) 表型 基因型 (m1/m1 or m1/m2) v36名志愿者入选试验 v男26名, 女10名 v年龄2030岁，平均22.6岁 vCYP450 2C19代谢型 v慢代谢型(PM) 8名 v快代谢型(homo EM+heteroEM) 28名 研究结果 慢代谢型占22% (符合亚洲人群快、慢代谢分布 ) 李兆申等。2003年 5-O-乙基 -奥美拉唑 磺基-奥美拉唑 3-羟基 -奥美拉唑 奥美拉唑 CYP2C19 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A4 5-羟基 -奥美拉唑 兰索拉唑 CYP2C19 羟基-
11、兰索拉唑 磺基-兰索拉唑 CYP3A4 雷贝拉唑硫醚 非酶代谢 磺基-雷贝拉唑 雷贝拉唑 去甲基-雷贝拉 唑 CYP2C19 CYP3A4 泮托拉唑 CYP2C19 脱烷基代谢产物 磺基-泮托拉唑 CYP3A4 Ishizaki et al., Aliment Pharmacol Ther 1999, 13(Suppl.3):27-36 PPI的代谢途经 - CYP2C19 Sukegawa et al., Gut 45(Suppl. 5):A105 (1999) CYPP2C19基因型对胃液pH值的影响 雷贝拉唑 与 奥美拉唑比较 纯合子 EM (n=6) PM (n=6) 第4天胃液pH值
12、中位数 奥美拉唑 20mg 雷贝拉唑 10mg * p4（60对51）. 文献 (2) Pantoflickova等采用24小时胃内pH监测法，在 18例Hp阴性的健康志愿者中观察了服用雷贝拉唑、 兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑及奥美拉唑MUPS 后胃内pH变化，结果表明，雷贝拉唑在第一个24小 时胃内pH明显高于其他质子泵抑制剂（见图） Pantoflickova, D., et al. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 17(12): p. 1507-14. 雷贝拉唑和其他PPI第1天的抑酸效果 文献(3)：抗幽门螺杆菌作用 临床上在清除幽门螺旋杆菌的三联治疗中用大
13、剂量的雷贝拉唑比低剂量雷贝 拉唑或奥美拉唑更有效。 v 意向性治疗人群集（ITT）中分析主要疗效指标。ITT分析包括所有的入选病人。 v 符合试验方案人群集（PP）来进行重复验证分析。PP分析是从ITT中剔除了那些违反方案和有 方案偏差的病人。 Kositchaiwat, C., et al., Aliment Pharmacol Ther, 2003. 18(10): p. 1017-21. PPIs在肝硬化患者耐受性研究 目前所有的PPIs都在肝内代谢，因此当肝硬化 患者服用PPIs时，必须考虑药物对肝脏代谢的影响 。 临床常用的消化道溃疡治疗药物如西咪替丁、 雷尼替丁、奥美拉唑等均证实可
14、升高肝硬化患者的 转氨酶 ， 故不适合肝硬化患者长期使用。 PPIs中只有雷贝拉唑通过肝内的非酶 途径代谢，即通过与葡萄醛酸结合和形 成硫醚醛酸后由尿排泄，与绝大多数药 物无药动学相互作用，仅影响少数依赖 胃酸吸收的药物（如地高辛），故在临 床上更为安全、稳定。 美国Cato研究中心对23名慢性肝硬化患 者分别服用20mg的雷贝拉唑和奥美拉唑 后进行观察，发现雷贝拉唑在慢性肝硬 化患者中的血药浓度、半衰期和清除率 都和正常患者相比有变化，但变化的范 围较奥美拉唑组小；患者对雷贝拉唑的 耐受程度都很好。 研究表明，轻、中度肝功能不全者对雷 贝拉唑的清除率下降，但不需要剂量调 整，对于重度肝功能不
15、全者，每日20mg 的剂量仍无药物积聚现象。 现有研究表明奥美拉唑、兰索拉唑 等在肝硬化患者体内的血药浓度和半衰 期均有显著的提高，且奥美拉唑在肝硬 化患者体内与其他药物的相互作用更明 显。因此，在PPIs中雷贝拉唑对肝硬化 患者消化性溃疡的治疗最安全可靠。 国外16-17曾偶见奥美拉唑和兰索拉唑诱导急性 肝功能损害的报道。新一代PPIs，由于在体内的代谢 不与其他药物相互作用，副作用比第一代少。 欧洲为期2年的长期临床试验（总计1700例的试 验对象）表明18，人体对每天120mg的雷贝拉唑仍有 很好的耐受性，对轻、中度的肝硬化和肝功能不全者 不需要剂量调整。 综上，PPIs对肝硬化患者的并
16、发症有 较好的疗效，尤其是新一代PPIs更有起 效快、作用时间长、副作用小的优点， 是临床上治疗肝硬化相关症状的一种良 好药物。 雷贝拉唑治疗十二指肠溃疡前后壁细胞 密度、活动度的改变及疗效观察 浙江大学医学院消化内科专业 硕士研究生 叶晓芬 导 师 蔡建庭教授 光镜下壁细胞计数 在光学显微镜下用C6 型0.2网形目镜 尺以5mm宽从粘膜表面至腺体底部为一个 单位面积，计数壁细胞数，定为壁细胞 密度（parietal cell density,PCD）。 每份标本计数3个单位面积，然后取平均 值。 电镜下评价壁细胞的活动度 在每份电镜标本的粘膜中层选取20个 清晰的壁细胞（要求细胞核占每个细胞
17、 面积的10以上），观察壁细胞的超微 结构，评价壁细胞的活动度，以分泌期 细胞数占总数的百分比表示。 电镜下分泌期壁细胞 分泌期：管泡系统稀少；分泌小管丰富而弯曲。 电镜下静止期壁细胞 静止期：管泡系统丰富，散布于整个胞质中；分泌小 管少。 观察组瑞波特治疗前后壁细胞密度的变化 观察组瑞 波特治疗后壁 细胞密度下降 ，分别为 44.414.16 和 42.444.72 治疗前胃粘膜电镜图像（HE140） 治疗后胃粘膜电镜图像（HE140） 表1 DU患者瑞波特治疗前后壁细胞活动度 的改变情况 病例 治疗前 治疗后 壁细胞活动度 壁细胞活动度 1 18/20（90%） 7/20（35%） 2 1
18、8/20（90%） 12/20（60%） 3 16/20（80%） 6/20（30%） 4 17/20（85%） 5 18/20（90%） 观察组治疗前壁细胞活动度都在80%以上，治疗后下降至 30-60% 观察组瑞波特治疗后第3天，有71.43% 的患者上腹痛缓解，75%的患者返酸症状 缓解，45.45%的患者烧心症状缓解，1周 时90%以上的患者上腹痛及返酸的症状都 能缓解。 DU瑞波特治疗后症状缓解情况 4周后复查胃镜，处于A1期0例，A2期0 例，H1期1例，H2期2例，S1期16例， S2期13例，痊愈率为40.6%，愈合率 为90.63%，有效率为100%。 总结:雷贝拉唑的特性 1. 对成熟和幼稚壁细胞均有更好的抑酸效果 2.抑酸作用起效快 3.临床抑酸效果好；疗效确切，个体差异小 4.与其他药物之间无相互影响 是否符合理想抑酸药标准？ 1. 应能24小时全面控制胃酸分泌； 2. 药理学参数变化是可以预知的； 3. 药动学、药效学以及临床疗效在大范围患者群中 重现性好； 4. 生物利用度高，起效快, 迅速发挥治疗效果； 5. 和其他药物间没有药物相互作用 。 从药理学和临床学看 雷贝拉唑都是个理想的抑酸药 谢谢