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1、系统性血管炎, 从韦格纳肉芽肿更名说起,Friedrich Wegener，1930,尸检发现：具有肉芽肿性坏死性炎症及坏死性肾小球肾炎：韦格纳肉芽肿,肉芽肿,necrosis,激活的多形核细胞集聚, 包括巨噬细胞 (可融合形成巨细胞）。肉芽肿形成提示病变的慢性化。,New Engl J Med. 2005;352:392 Arthritis Rheum. 2008;58:834.,同时具有炎症和肉芽肿，不同于MPA,Lung,Crescentic GN,早期阶段以中性粒细胞浸润、坏死为突出表现的微脓肿形成 之后多核巨细胞浸润形成非典型肉芽肿性炎症 上述两种改变不是绝对的,主要病理特征：,Fr
2、iedrich Wegener，19071990,德国纳粹党的早期成员,2007年：美国胸科医师学会委员会投票一致同意收回授予韦格纳的临床大师奖，并建议更名 2009年：CHEST发表专文提出用“坏死性肉芽肿性血管炎（NGV）”的新命名取代WG，但未获广泛认同,2011年：,ACR EULAR ASN (American Society of Nephrology) 上述三个学术机构的风湿病、肾病和病理专家建议：将荣誉性命名的疾病逐渐改成基于疾病特点或疾病病因的命名。,A & R；2011. 63, 863864,肉芽肿性多血管炎（Granulomatosis With Polyangiiti
3、s，GPA）：Wegeners Granulomatosis,明确和MPA具有相似的病理特点（多血管炎） 强调和MPA不同（肉芽肿）,ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 63, No. 4, April 2011, pp 863864,Nat. Rev. Rheumatol. 8, 7476 (2012),巨细胞,坏死组织,microscopic polyarteritis（MPA）改为microscopic polyangiitis,Clinical and Experimental Immunology, 2011：164, 710,系统性血管炎（SV）的重新命名 SV
4、的治疗策略变化：诱导缓解，巩固维持 生物制剂的使用,Large Vessel Vasculitis (LVV): Takayasu Arteritis (TAK) and Giant Cell Arteritis (GCA) Medium Vessel Vasculitis (MVV): Polyarteritis Nodosa (PAN) and Kawasaki Disease (KD) Small Vessel Vasculitis (SVV): ANCA-Associated Vasculitis (AAV) including: Microscopic Polyangiitis (M
5、PA), Granulomatosis with Polyangiitis (Wegeners) (GPA) and Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis (Churg Strauss) (EGPA) Immune Complex SVV including: Anti-GBM Disease, Cryoglobulinemic Vasculitis, IgA Vasculitis (Henoch-Schnlein) (IgAV) and Hypocomplementemic Urticarial Vasculitis (Anti-C1q
6、Vasculitis) (HUV).,Variable Vessel Vasculitis (VVV): Behets Disease (BD) and Cogans Syndrome (CS). Single Organ Vasculitis (SOV): Cutaneous Leukocytoclastic Angiitis, Cutaneous Arteritis, Primary CNS Vasculitis and Isolated Aortitis. Vasculitis Associated with Systemic Disease: Lupus Vasculitis, Rhe
7、umatoid Vasculitis and Sarcoid Vasculitis. Vasculitis Associated with Probable Etiology: Hepatitis C Virus-Associated Cryoglobulinemic Vasculitis, Hepatitis B Virus-Associated Vasculitis, Syphilis-Associated Aortitis, Serum Sickness-Associated Immune Complex Vasculitis, Drug-Associated Immune Comple
8、x Vasculitis, Drug-Associated ANCA-Associated Vasculitis and Cancer-Associated Vasculitis.,Chapel Hill 2012年新分类,大血管炎（LVV）：大动脉炎（TAK）和巨细胞动脉炎（GCA） 中等血管炎（MVV）：结节性多动脉炎（PAN）和川崎病（KD） 小血管炎（SVV）: ANCA相关性小血管炎（AAV）：显微镜下多血管炎（MPA）,肉芽肿性多血管炎（GPA）、嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（Churg Strauss，EGPA） 免疫复合物性小血管炎：抗GBM性疾病，冷球蛋白血症性血管炎，IgA血
9、管炎（Henoch- Schnlein）（IgAV）,低补体性荨麻疹性血管炎（抗C1q血管炎）（HUV） 变化血管的血管炎（variable vessel vasculitis，VVV）：白塞氏病（BD）和Cogan 综合征（CS） 单器官的血管炎（SOV）：皮肤白细胞破碎性血管炎，皮肤动脉炎，原发性中枢神经系统血管炎，孤立性主动脉炎 与系统性疾病相关的血管炎：狼疮性血管炎，类风湿性血管炎，结节病性血管炎 与可能的病因相关的血管炎：丙肝病毒相关性冷球蛋白血症性血管炎，乙肝病毒相关性血管炎，梅毒相关性主动脉炎，血清病相关性免疫复合物性血管炎，药物相关性免疫复合物性血管炎，肿瘤相关性血管炎,较为全
10、面的分类 逐渐去除荣誉性命名 缺陷之一：将来要重视影像学检查的新技术，尤其对中大血管炎的诊断和分类以及活动性判断的评估,Chapel Hill 2012年新分类,血管造影,女31岁，低热伴咳嗽4月。 辅查：ANA、抗dsDNA、抗ENA、ANCA、RF-，ESR100，CRP 60，各项感染、肿瘤筛查-,CT血管重建,女57岁，发热伴关节肿痛2月 辅查：ANA、抗dsDNA、抗ENA、ANCA、RF-，ESR140，CRP 100，各项感染、肿瘤筛查-,PET-CT,应用 FDG PET-CT 评估LVV的疾病活动性,LVV: TA, GCA, 特发性主动脉炎 FDG摄取与多种活动性评估指标强
11、相关： ITAS (Indian Takayasu activity score), and Kerr/National Institute of Health Index ESR, CRP, IL-6 结论：PET/CT对LVV的诊断和活动性检测是一有价值的工具,血管对FDG 的摄取采用四级半定量方法： grade 0=no uptake, grade 1=less than liver uptake, grade 2=similar to liver uptake, grade 3=higher than liver uptake,ACR Abstract#: 2362.,第2,3,4指固
12、有动脉闭塞(栓塞),对比增强核磁共振血管造影（MRA）: 简便安全无肾毒、无创、无辐射，适于中大血管受累,血管节段性狭窄伴小动脉瘤(短箭头) 第2,3,4手指血管闭塞 (长箭头),常规血管造影,对比增强MRA,Ann Rheum Dis , May 6,2010 doi:10.1136/ard.2009.119032,结节性多动脉炎 (中等血管),ENT-limitied GPA；renal-limitied MPA GPA/MPA的治疗反应和预后与ANCA密切相关：PR3-ANCA vasculitis/MPO-ANCA vasculitis,2012年新分类有待解决的问题,系统性血管炎（S
13、V）的重新命名 SV的治疗策略变化：诱导缓解，巩固维持 生物制剂的使用,GPA（WG）: CTX的使用是治疗史上的里程碑,干预 平均存活 无 (1960) 5个月50% Glucocorticoids 1年50%,Glucocorticoids 8年80% +CTX ( 1970),皮质激素 CTX 血浆置换,奠定了SV的传统治疗：,系统性血管炎的治疗,主要受累血管 Chapel-Hill定义 治疗方案 大血管 巨细胞动脉炎 大动脉炎 中型血管 多动脉炎 中小血管 韦格纳肉芽肿 Churg-Strauss综合症 显微镜下多血管炎 小血管 过敏性紫癜 (RPGN 新月体 50%) 特发性混合性冷
14、球蛋白血症 血浆交换,GC + CTX,GC + CTX,GC + CTX WG: 抗CD20单抗,CTX的毒性：出血性膀胱炎和膀胱癌,Finding (N=158) Frequency ( % ) CYSTITIS 50 BLADDER CA 5 （随访8年）,(16% at 15 yr),Hoffman et al. Ann Intern Med 92;Talar-Williams et al. Ann Intern Med 96,CTX治疗后发生持续停经的比例,short-CY： CYC (0.5 to 1.0 g/m2)/月，7次 long-CY： CYC (0.5 to 1.0 g/
15、m2)/ 1-3个月，15-24次 short-CY组，停止CY后，3名患者在1年内恢复月经,Ann Intern Med 1993;119:366-9,26岁之前接受CTX治疗女性，发生卵巢早衰可能性低于年长者,CTX治疗AAV非常有效，但由于其副作用， 长期使用应该避免！ 替代CTX长期使用的药物或方法？,EUVAS：欧洲血管炎研究小组,如何使用CTX副作用更少？ 有无替代CTX的药物？ 有无更好的治疗策略？,CTX：连续口服还是冲击治疗好？,Harper, L, et al. Clin Exp Immunol 2011;164 (s): 56. deGroot K et al. Ann
16、Intern Med. 2009; 150: 670-80.,AAV：149 例，随访平均4.3年 两组18个月时缓解率无差别 但是,CYCLOPS研究,两组缓解率无差异,起效速度相差无几,Ann Intern Med. 2009;150:670-680.,CYCLOPS研究:,口服复发率更低 死亡率、ESRD和副作用无差别 PR3 ANCA + 者更易复发,Harper, L, et al. Clin Exp Immunol 2011;164 (s): 56,CTX：限制疗程可以吗（3-4个月内）？,Jayne et al. for EUVAS. NEJM. 349;36.2003 - AZ
17、A Pagnoux C et al. for FVSG. NEJM. 2008; 359: 2790. AZA vs. MTX. Hiemstra et al. for EUVAS. JAMA. 2010; 304: 2381. MMF vs. AZA,下楼梯治疗（ Step-down therapy）,从CTX到AZA、MTX或MMF 诱导（CTX），维持（AZA、MTX或MMF）,Cyclophosphamide,Azathioprine,Months after study entry,Proportion of surviving patients without relapse,3,
18、6,9,12,15,18,0,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Jayne et al. for the European Vasculitis Study Group. NEJM. 349;36.2003,Aza 1.5mg/kg/d, prednisolone 7.5mg/d,* CYC 2mg/kg/d + pred 1mg/kg/d.,(84.5%),(86.3%),155例 WG(61%) MPA(39%),Pagnoux C et al. for French Vasculitis Study Gp. NEJM. 2008; 359: 2790-2803.,Hiemstra
19、et al. for EUVAS. JAMA. 2010; 304: 2381. MMF vs. AZA,AAV必须用CTX诱导缓解吗？,de Groot et al. for the European Vasculitis Study Group (EUVAS). A&R. 52: 2461. 2005.,缓解比例（6个月）,de Groot et al. for the European Vasculitis Study Group (EUVAS). A&R. 52: 2461. 2005.,轻中度的AAV可以完全不用CTX,缓解后停药？复发率高,两组停药后复发率均高，CTX组复发率相对较
20、低,AAV：如何维持？长期！,Continued long-term therapy - persistent remissions (18 mos) Jayne et al. for the European Vasculitis Study Group. NEJM. 349;36. 2003,Azathioprine vs. MTX for maintenance of remission Pagnoux C et al. for French Vasculitis Study Gp. NEJM. 2008; 359: 2790-2803.,73% relapses occurred af
21、ter MTX or Aza was discontinued. MMF vs. AZA. Hiemstra for EUVAS. JAMA. 2010; 304: 2381. Most relapses followed dose reductions of MMF and AZA,AAV维持期治疗的药物,http:/www.medscape.org/viewarticle/772174,诱导缓解 巩固维持（长期） 标准治疗（SOC）,系统性血管炎的现代治疗策略,尽可能减少CTX的使用，但： 黄种人的耐受好，CTX应更宽松和更长期的使用,AAV的治疗 (EUVAS)：,Rev Nephrol
22、, 2009,5(5):278286.,激素:服强的松/强的松龙 1mg/(kg.d),3个月内渐减到15mg/d以下,EUVAS=欧洲血管炎研究小组,EUVAS关于ANCA相关血管炎分类,LEF治疗难治性TA：,15例激素(100%) 、MTX (100%) 、AZA (30%)、CyA(30%)、MMF(25%)和TNFa (7%)拮抗者 LEF 20mg/d， 15例中12例显效,Curr Opin Rheumatol. 2013;25(1):3-9,ANCA相关性小血管炎:,LEF2030mg/d可以替代硫唑嘌呤或甲氨蝶呤，适用于前二者疗效不佳或不能耐受的维持期 ANCA 相关性血管炎
23、患者。,系统性血管炎（SV）的重新命名 SV的治疗策略变化：诱导缓解，巩固维持 生物制剂的使用,传统的生物疗法：,IvIg 血浆置换和免疫吸附 抗胸腺免疫球蛋白（ATG）,重症AAV（PEXIVAS研究）：,血浆置换：3次/周，持续3周 提高生成率，改善肾功能,依那西普治疗WG：无效,Etanercept plus standard therapy for Wegeners granulomatosis. Wegeners Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group. N Engl J Med, 2005,352:351-361,
24、英夫利昔治疗难治性AAV：部分有效,2=尝试性推荐,Ramos-Casals M, et al. Medicine (Baltimore),2008,87(6):345-64,感染发生率高,治疗时间和随访时间短,New Horizons for Treatment of ANCA-associated Vasculitides Time to Oust Cyclophosphamide and Opt for Rituximab?,Rheumatology. 2012;51(4):583-584.,CD20单抗治疗AAV：最有希望,RITUXVAS研究,RAVE研究,2011年4月，FDA 批
25、准Rituximab用于 GPA (WG) 和MPA的治疗,维持缓解的可能性,自完全缓解至复发的天数,不同治疗组完全缓解的时间 CR的定义：BVAS/WG=0, 泼尼松=0,P=0.7,CYC-AZA (N=70),RTX (N=76),Specks U. and Stone JH. RAVE 研究组.,在初始方案治疗后的任何时候完全缓解率： 利妥昔单抗 77% CTX/AZA 71%,但第18个月的总体缓解率仅36%,RTX治疗AAV：,获得完全缓解或部分缓解的患者： 90%表现为难治性血管炎； 仅58%表现为肉芽肿。 不同病变有效率不同： 肺部病变：83.4% 反应率，其中16.7%患者达
26、到CR 眶周肿块：44.4%反应率，其中无患者达到CR 硬脑膜炎：50.0%反应率，其中8.3%患者达到CR,Nat. Rev. Rheumatol. 8, 7476 (2012),如何使用RTX：,Non-protocolized re-treatment 2002-2006 375mg/m2 x 4 or 1g x 2 Re-treatment based on clinical relapse Protocolized re-treatment 2006-2010 Immunosuppressive agents other than steroids withdrawn at time
27、 0 and steroids tapered,Time (months),0 6 12 18 24,Rituximab (1g),IL-6单抗：难治性GCA,IL-6单抗：难治性TA,Disease activity (BVAS),8/10 achieved remission on 7.5mg pred/d. No relapses on Mepolizumab Stopped Mep, 7/8 relapses w/in 10 months,抗IL-5 (Mepolizumab) 治疗EGPA（CSS）：,Kim S et al. J Allergy Clin Immunol 2010;125:1336-43,嗜酸细胞计数：,Eosinophils,Thanks,