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1、-内酰胺类和其他作用于 细胞壁的抗生素,汤文璐 M.D. 副教授 复旦大学 药学院 药理教研室,第三十八章,第一节 -内酰胺类抗生素,内容,第二节 糖肽类与其他抗菌药物,1、青霉素类 2、头孢菌素类 3、碳青霉烯类 4、头霉素类,5、氧头孢烯类 6、单环类 7、-内酰胺酶抑制药 及其复方制剂,环丝氨酸,抑制细菌胞壁合成的作用靶点,-内酰胺类抗生素分类,青霉素类 头孢菌素类 非典型-内酰胺类,-内酰胺类抗生素的发展史,50年代：链霉囊、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素。 1959年，英国Beecham研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)成功。半合成青霉素迅速发展
2、，头孢菌素萌芽。 70年代：头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素。 80年代：第三代头孢菌素类、单环类、-内酰胺酶抑制剂。 90年代-现在：针对细菌耐药性开发新品种。,一、青霉素类,6-APA,(一) 天然青霉素,青霉素 penicillin G,又名：苄青霉素benzyl penicillin 属于窄谱青霉素类,水溶液不稳定，不耐热，临用现配。 口服易被胃酸破坏，肌注吸收快而全。 分布广：主要分布于细胞外液；在肝、胆、肾、肠道、精液、关节液和淋巴液处分布比较多。 脑膜炎症时较易进入血脑屏障。 主要以原型经肾小管分泌排泄，t1/2约0.5h。 与丙磺舒竞争从肾小管分泌，合用可提高青霉
3、素血药浓度、延长维持时间。,药动学,G+细菌、G-球菌及螺旋体感染为首选药； 对G-杆菌不敏感； 对阿米巴、立克次体、真菌、病毒完全无效,抗菌谱,繁殖期杀菌剂,首选治疗：,临床应用,溶血性链球菌，草绿色链球菌，敏感葡萄球菌， 肺炎球菌感染， G+杆菌引起的白喉、破伤风、炭 疽、气性坏疽、鼠咬热、螺旋体病（钩端螺旋体、 梅毒螺旋体）、回归热螺旋体病及放线菌病等,不宜用于流脑的预防（不能根除G-脑膜炎球菌的带菌状态），使用SD或SMZ治疗，耐药则使用利福平 预防感染性心内膜炎 对白喉和破伤风产生的外毒素无效（不能对抗细菌毒素 ），合用抗毒素。,青霉素作用的靶分子,细菌细胞内膜上青霉素结合蛋白（PB
4、Ps），是细菌细胞壁合成不可缺少的膜蛋白，是具有催化活性的肽酶，如转肽酶、羧肽酶、肽链内切酶等,PBPs为分子量4万-12万的膜蛋白， 高分子量PBPs（6万）是球菌的主要PBPs； 低分子量PBPs（6万）是杆菌的主要PBPs；,在细菌生长繁殖过程中起重要作用,对人类毒性小，对真菌感染无效 繁殖期杀菌剂,对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细菌作用强； 对已合成细胞壁，处于静止期者作用弱,革兰氏阳性细菌的结构,青霉素结合蛋白,大量青 霉素酶,革兰氏阴性细菌的结构,青霉素结合蛋白,少量广谱-内酰胺酶,抑制细菌细胞壁合成：,抗菌作用机制,竞争性地与 青霉素结合蛋白(penicillin- bindin
5、g proteins，PBPs)结合 抑制PBPs,干扰细胞壁合成 菌体失去渗透屏障而水份渗入，肿胀、变形 胞壁自溶酶激活 菌体破裂溶解而死亡,肽聚糖合成中的交叉联结（转肽反应）,转肽酶与-内酰胺环的酰胺键共价结合，形成乙酰化转肽酶，使转肽作用不能进行，交叉联结受阻，致胞壁缺损，而失去保护屏障。,G-菌胞壁外脂质双层膜及微水孔,（1）药物靶位PBPs结构的差异-天然耐药 （2）药物不能穿透到作用部位 （3）细菌产生-内酰胺酶，水解-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）。,耐药性,敏感菌也可产生低亲和力、高分子量PBPs,获得性耐药,青霉素治疗6-8h出现全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心律加快，
6、一般12-24h消失，严重可致命,机制可能跟螺旋体与患者体内相应抗体形成免疫复合物或螺旋体释放致热原有关。,对人体毒性极低，肌注局部刺激疼痛、钾盐大量静注致高钾血症等 过敏反应：药疹、荨麻疹、剥脱性皮炎等常见,不良反应,青霉素脑痛：脑脊液中超过10mg/L 治疗某些疾病（梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽等）时出现赫氏反应,速发型和迟发型。发生率低（0.7%-10%）,但危害大。 过敏性休克抢救：皮下或肌注肾上腺素。,(二) 半合成青霉素,青霉素优点：杀菌力强、毒性低、价廉、方便 青霉素缺点：不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄、 易过敏反应,半合成青霉素分类,可口服 耐酸 不耐酶,氨苄西林 阿莫
7、西林,药动特点及对酶活性,耐酶 (G-的-内酰胺酶),抗G-杆菌,美西林 可口服 替莫西林 注射给药,抗菌谱与青霉素相似 活性不及青霉素 对大多数金葡菌无效，不宜用于严重感染,抗菌活性及临床应用,英国1961年首次发现； 在全球范围内流行； 耐药性强，近年来感染发病率、致死率均有所增加，位居医院内感染病原菌之首。上海1978年金黄色葡萄球菌中MRSA只占5%，1988年上升至24%，1996年激增至72%，2006年上海各大医院MRSA的检出率最高达92.5。 目前与乙型病毒性肝炎、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)被认为世界上最难解决三大感染性难题； 抗甲氧西林耐药金葡菌药物前景可观。,小资料
8、,耐甲氧西林金葡菌 (MRSA),广谱耐药：耐酶青霉素、头孢菌素、氨基糖苷、四环素、红霉素、克林霉素,耐酸耐酶青霉素,对耐甲氧西林金葡菌（MRSA）无效,宜选用万古霉素或万古霉素+利福平,细菌产生了额外的高分子量、低亲和力的PBP2,二、头孢菌素类,抗菌谱广； 杀菌力强； 过敏反应少； 与青霉素部分交叉过敏性； 对-内酰胺酶有不同程度的稳定,基本结构：7-氨基头孢烯酸（7-ACA）- 侧链修饰 具有-内酰胺环 - 同青霉素类,药动学,大多能口服； 吸收后分布良好； 主要经肾排泄； 一般以原形排出,头孢菌素与青霉素类比较特点,对-内酰胺酶的稳定性比青霉素类高； 抗菌谱比青霉素类广； 抗菌作用强；
9、 过敏反应少； 毒性小,头孢菌素类分类,抗菌作用机制,抑制细胞壁合成（繁殖期杀菌），杀菌剂； 与氨基糖苷类（静止期杀菌剂）协同抗菌； 与青霉素之间交叉耐药,第一代头孢菌素,对G+菌包括对青霉素敏感菌及对青霉素耐药的产酶金葡菌的抗菌作用优于第二、三代头孢菌素； 对G-菌的作用较弱； 对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效； 对青霉素酶稳定，但对G-菌产生的-内酰胺酶不稳定； 某些品种有不同程度的肾毒性。,特点,(二) 第二代头孢菌素,对G+菌的作用不如第一代头孢菌素； 对G-菌的抗菌作用明显增强，对奈瑟菌属及厌氧菌均有效； 对铜绿假单胞菌无效； 对多种-内酰胺酶较稳定； 肾毒性比第一代头孢菌素低。,特点,(
10、三) 第三代头孢菌素,对G+菌的抗菌作用不如第一、二代； 对G-杆菌有强大抗菌作用，明显超过第一、二代； 对铜绿假单胞菌、厌氧菌、消化球菌等有不同程度抗菌作用； 对G-菌产生的-内酰胺酶高度稳定； 组织穿透力强，体内分布广，脑膜有炎症时在脑脊液中能达到有效药物浓度； 对肾脏基本无毒性。,特点,(四) 第四代头孢菌素,抗菌谱更广，对G-菌、 G+菌作用优于第三代，对某些三代头孢菌素耐药菌有抗菌活性(但对MRSA和MRSE无效)； 对大多数厌氧菌有抗菌活性； 对-内酰胺酶 (包括青霉素酶和头孢菌素酶)高度稳定； 无肾毒性,特点,头孢菌素类抗菌谱,抗铜绿假单孢菌活性,对-内酰胺酶稳定性,临床应用,过
11、敏，偶有过敏性休克,与青霉素部分交叉过敏性 头孢孟多(2代)、头孢哌酮(3代)、拉氧头孢(氧头孢烯类) （1）不耐乙醇的双硫仑样反应 （2）严重出血 （3）凝血酶原减少、血小板减少或功能不良,不良反应,双硫仑(disulfiram)是一种戒酒药，服用后即使饮少量酒，也会产生严重不适，而达到戒酒目的。 1948年哥本哈根Jacobsen等人发现，橡胶催化剂双硫仑被人体微量吸收后，能引起面潮红、头痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困难等症，尤在饮酒后会更明显。接触双硫仑后饮酒出现的症状称为双硫仑样/戒酒硫样反应。 反应机制：抑制体内乙醛脱氢酶活性，乙醇代谢过程中产生的乙醛不能转化为乙酸，从而在体内堆积，引
12、起多种不适反应。 应用药物（头孢类）后饮用含有酒精的饮品(或接触酒精)导致的体内“乙醛蓄积”的中毒反应。,小资料,双硫仑样反应,双硫仑的作用机制,水和二氧化碳,乙醛是毒性物质，可与体内一些蛋白质、磷脂、核酸等呈共价键结合，破坏这些物质失活,表现出双硫仑样反应的症状。,头孢类抗生素比较,其他-内酰胺类,碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢烯类 单环类 -内酰胺酶抑制药及其复方制剂,西司他丁,泰能（i.v.）,+,=,等量混合，增加亚胺 培南在泌尿道浓度,三、碳青霉烯类,亚胺培南,新型碳青霉烯类抗生素，对肾脏脱氢肽酶稳定。可单独使用。 抗菌谱较亚胺培南广，与氨基糖苷类和万古霉素合用对耐甲氧西林金黄色葡萄球
13、菌和铜绿假单胞菌有协同杀菌作用。 用于敏感菌引发的中重度及难治性感染。,美罗培南,四、头霉素类,头孢西丁、头孢美唑,抗菌作用、抗菌谱类似第二代头孢菌素； 常被认为第二代头孢菌素； 但抗菌作用较头孢菌素弱； 对G+显著低于第一代头孢，对G-作用较强； 用于敏感菌感染及腹腔、盆腔、口腔、肺部厌氧菌与需氧菌的混合感染。,五、氧头孢烯类,拉氧头孢（latamoxef）,六、单环-内酰胺类,氨曲南,口服几乎不吸收，肌注吸收完全； 对G-菌产生的-内酰胺酶有耐受性； 只对G-需氧菌有效，对G+菌和厌氧菌耐药； 抗菌谱与氨基糖苷类相似，但无氨基糖苷类的肾毒性，可作为氨基糖苷类替代药选用； 不良反应少，与-内
14、酰胺类无交叉耐药。,七、-内酰胺酶抑制药及其复方制剂,克拉维酸,舒巴坦,他唑巴坦,氧青霉烷类,青霉烷砜类,舒巴坦衍生物,在结构上与-内酰胺类抗生素很相似； 本身抗菌作用极低； 是许多细菌的-内酰胺酶抑制药,可保护-内酰胺类抗生素免受-内酰胺酶的水解, 广谱青霉素与-内酰胺酶抑制药：氨苄西林+舒巴坦，阿莫西林+克拉维酸； 抗铜绿假单孢菌广谱青霉素与-内酰胺酶抑制药：哌拉西林+他巴唑坦、替卡西林+克拉维酸； 第三代头孢菌素与-内酰胺酶抑制药：头孢哌酮+舒巴坦、头孢噻肟+舒巴坦； 碳青霉烯类与肾脱氢肽酶抑制药：亚胺培南+西司他丁； 碳青霉烯类与氨基酸衍生物：帕尼培南+倍他米隆 广谱青霉素与耐酶青霉素
15、：氨苄西林+氯唑西林,-内酰胺类抗生素的复方制剂,常用的复方制剂 ,一、糖肽类抗生素,为第一代糖肽类抗生素(二代我国未上市)； 替考拉宁在抗菌活性、药代特性、安全性上优于前两者,万古霉素 vancomycin 去甲万古霉素 demethylcancomycin 替考拉宁 teicoplanin,对万古霉素耐药的细菌可能对替考拉宁敏感；毒性较小,仅对G+球菌高度敏感 金葡菌、表皮葡萄球菌（包括甲氧西林耐药株-MRSA、MRSE）、化脓性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌及大多数肠球菌高度敏感，强大杀菌作用 但对厌氧菌和G-菌无效,抗菌谱,阻碍细胞壁合成而杀菌。,作用机制,几乎所有的G-菌及分枝菌属
16、对其耐药； 与其他抗生素尚无交叉耐药。,耐药性,繁殖期杀菌剂,口服不吸收； 肌注引起剧烈疼痛和组织坏死； 需稀释后缓慢滴注给药。,药动学,用于甲氧西林耐药葡萄球菌严重感染： （肺炎、脓胸、心内膜炎、骨髓炎和软组织脓肿） 对万古霉素敏感的耐青霉素肺炎球菌感染； 克林霉素引起的伪膜性肠炎。,临床应用,毒性较大：耳毒性、肾毒性； 过敏反应、静脉炎等。,不良反应,二、达托霉素,未明。可能(-)胞壁、胞膜、蛋白质、RNA和DNA合成。 具抗生素后效应,细菌对其不易产生耐药,耐药性,对需氧G+菌具有杀菌作用； 对G-天然耐药,抗菌谱,静脉给药； 不能透过血脑屏障； 不经肝脏代谢，2/3的药物以原形排泄。,药动学,用于G+菌，包括对甲氧西林敏感和耐药的金葡菌引起的皮肤感染 甲氧西林敏感和耐药的金葡菌菌血症、心内膜炎,临床应用,便秘，注射部位疼痛，一过性肌无力、肌痛及嗜酸细胞性肺炎等。,不良反应,三、磷霉素,干扰细菌胞壁合成的第一步反应，阻抑胞壁合成,对G+、 G-菌均有效； 但作用弱于青霉素类和头孢菌素类,抗菌谱 广谱,静脉给药； 全身分布广泛； 以原形经肾排出。,药动学,用于轻中度感染； 中、重度感染与其他抗菌药联用。 （与-内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类有良好协同作用）,临床应用,轻度胃肠道反应 偶见过敏反应和一过性转氨酶,不良反应,