第三章 烃化反应---之一.ppt

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1、第三章 烃化反应,药学院 巩 凯 E-mail: Tel: 85197769,2014.03.15,药物合成反应,本章主要内容,3.1 N-原子上的烃基化 3.2 O-原子上的烃基化 3.3 C-原子上的烃基化,3.1 N-原子上的烃基化,3.1.1 氨及脂肪胺的N-烃基化 3.1.1.1 卤代烃法 （1）反应通式,3.1 N-原子上的烃基化,（2）反应机理 氨或伯、仲、叔胺中带有孤对电子的氮原子具有碱性，亲核能力较强，向卤代烃（RX）中显正电性的烷基R亲核进攻（SN2），得到高一级的胺盐或季铵盐,3.1 N-原子上的烃基化,（3）影响因素 卤代烃的结构 卤素 IBrClF 溶剂,3.1 N

2、-原子上的烃基化,（4）应用特点 伯胺的制备 （a）大量的氨与卤代烃反应,3.1 N-原子上的烃基化,（b）Gabriel（加布里埃尔）合成,3.1 N-原子上的烃基化,（c）Dlpine反应（得勒宾那胺合成）,3.1 N-原子上的烃基化, 仲胺的合成 使用大量伯胺 杂环卤代烃或仲卤代烃与氨或伯胺反应，或伯胺的体积较大，由于位阻的影响，主要得到仲胺 卤代烃，带有吸电子基团,3.1 N-原子上的烃基化,环氧乙烷与仲胺反应 -羟基取代的N-烃化产物,抗心绞痛药物阿折地平（Azelnidipine）的中间体,3.1 N-原子上的烃基化, 叔胺的制备 仲胺与卤代烃作用或伯胺与过量的卤代烃作用可得叔胺

3、抗精神病药氟哌啶醇（Halopeirdol，3.5） 仲胺转变为锂盐，增强氮原子的亲核性,3.1 N-原子上的烃基化,3.1.1.2 还原烃化法 （1）反应通式,还原剂有催化氢化、NaBH4、甲酸及其衍生物等 Leuckart-Wallach（刘卡特）反应 Eschweiler-Clarke（克拉克甲基化）反应,3.1 N-原子上的烃基化,（2）反应机理,3.1 N-原子上的烃基化,（3）反应特点 还原烃化法 制备伯胺、仲胺、叔胺 低级脂肪醛与氨在Raney镍催化下还原烃化，产物为混合物。 五个碳以上的脂肪醛与过量氨还原烃化主要得伯胺，收率在60%以上。 脂肪酮类与氨进行催化氢化还原的收率高低

4、与酮的立体位阻有关，芳基烷基酮及二芳基酮收率较低,3.1 N-原子上的烃基化,苄胺碱性较强，易与脂肪或芳香醛酮发生还原烃化反应，以较高收率制得仲胺 抗哮喘药福莫特罗（Arformoterol）中间体（3.7）的合成,3.1 N-原子上的烃基化, Leuckart-Wallach （刘卡特）反应 在过量的甲酸、甲酸胺或甲酰胺等存在下，羰基化合物与氨或胺的还原烃化反应,3.1 N-原子上的烃基化, Eschweiler-Clarke（克拉克甲基化）反应 在过量甲酸的作用下，甲醛与伯胺或仲胺反应，生成甲基化胺的反应 胃炎治疗药曲美布汀（Trimebutine）的中间体（3.11）的二甲氨基,3.1

5、N-原子上的烃基化,3.1.1.3 其他烃化法 N-苄基三氟甲磺酰胺（3.12）,3.1 N-原子上的烃基化,伯胺与苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应，生成相应的磺酰胺，在碱性条件下进一步与卤代烃反应，再经过酸性或碱性水解，即可得到仲胺，该反应称为Hinsberg（兴斯堡 ）反应,3.1 N-原子上的烃基化,三氟乙酰胺的酸性大于乙酰胺，有时可在温和的反应条件下以高产率进行N-烃基化 三氟乙酰胺与卤代烷或环氧乙烷等作用，进一步水解可得伯胺,3.1 N-原子上的烃基化,利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁令其只剩一个氢，再与卤代烃烃化、水解，可得仲胺,3.1 N-原子上的烃基化,由醇制得鏻鎓盐（3.14），

6、该鏻鎓盐与伯胺反应可制得仲胺；若与仲胺作用，可得到较纯的叔胺,3.1 N-原子上的烃基化,3.1.2 芳胺的N-烃基化 3.1.2.1 卤代烃法 （1）反应通式,RL可以是卤代烃，硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯、原甲酸酯、脂肪伯醇或烯烃等,3.1 N-原子上的烃基化,（2）反应机理 芳胺的氮原子的亲核性较弱，发生烃化反应需要较强的反应条件。 除了以卤代烃为烃化剂外，还有原甲酸乙酯法、碱金属催化烃化法、脂肪伯醇烃化法及还原烃化法等。,3.1 N-原子上的烃基化,（3）应用特点 制备仲胺 卤代烃与芳伯胺反应，生成仲胺，若进一步反应可得叔胺 抗肿瘤药吉非替尼（Gifitinib）的中间体（3.15）的制

7、备,3.1 N-原子上的烃基化, 制备叔胺 卤代烃与仲胺反应可制得叔胺。 带有吸电子基团的苯胺类化合物或二芳基胺是弱亲核试剂，一般需要经强碱脱质子后才能与卤代烃顺利反应,3.1 N-原子上的烃基化,3.1.2.2 Ullmann（乌尔曼 ）反应 （1）反应通式 在铜或铜（I）盐（一般为碘化亚铜）的催化下，芳伯胺与活性更弱的卤代芳烃的偶联反应,R、R为H、CN、NO2、CO2R、Br、Cl； X为I、Br、Cl； Y为NH2、NHR、NHCOR等,3.1 N-原子上的烃基化,2）应用特点 用于芳香仲胺及叔胺的制备 如抗精神病药氯丙嗪（Chlorpromazine）中间体（3.17）的合成,3.1

8、 N-原子上的烃基化,3.1.2.3 其它烃化法 芳伯胺可于酸性条件下，用原甲酸三乙酯烃化，再经水解得N-乙基芳胺,3.1 N-原子上的烃基化,苯胺与脂肪醇可发生N-烃基化反应，为芳胺氮原子对质子化醇的亲核取代反应 苯胺硫酸盐与甲醇需要在高温高压下加热，或者在酸或Raney镍催化条件下反应制备N, N-二甲基苯胺，可加入铜粉或氯化钙作催化剂,3.1 N-原子上的烃基化,苯胺也可与活性较强的苄醇反应制备仲胺，收率较好 可用还原烃化法制备芳胺，收率一般较好,3.1 N-原子上的烃基化,3.1.3 杂环胺的N-烃基化 杂环胺的氮原子碱性较弱，一般需要较强的反应条件 抗组胺药曲吡那敏(Tripelen

9、namine，3.21),3.1 N-原子上的烃基化,还原烃化法亦可用来对杂环胺进行N-烃基化反应 氨基比林(aminopyrinum , 3.22)的制备,3.1 N-原子上的烃基化,在金属氢化物存在下，羧酸或羧酸酯也可用于还原烃化 例如异喹啉衍生物（3.23）的制备，其反应过程可能是硼氢化钠还原具有碱性杂环的N-羧酸盐,3.1 N-原子上的烃基化,如果含氮杂环上有几个氮原子，用硫酸二甲酯烃化时，可优先选择碱性强的氮原子进行烃化,3.1 N-原子上的烃基化,3.1.4 酰胺及酰亚胺的N-烃化 3.1.4.1 卤代烃法 （1）反应通式 强碱作用下；,3.1 N-原子上的烃基化,（2）反应机理

10、在碱存在下，酰胺脱去质子形成的酰胺负离子是强的亲核试剂，可与卤代烃反应,3.1 N-原子上的烃基化,（3）影响因素 酰胺与卤代烷一般需要在碱性条件下反应， 只有比卤代烷活性强的烃化剂，如硫酸烷基酯和重氮烷等才能在中性条件下反应，且产物多为O-烃化和N-烃化的混合物 一般采用DMF、DMSO、丙酮、THF等极性非质子性溶剂，加入相转移催化剂可提高反应收率,3.1 N-原子上的烃基化,（4）应用特点 酰胺的N-烃基化 链状酰胺氮上通常只发生甲基化、苄基化或烯丙基化 内酰胺或构型固定的环状酰胺发生N-烃基化反应相对容易 镇静催眠药氯噻西泮（Clotiazepam）中间体（3.29）,3.1 N-原子

11、上的烃基化,除强碱外，膦叶立德试剂，如P-三(二甲氨基)-C-二甲基膦叶立德（3.30）等也可用于内酰胺的N-烃基化反应,3.1 N-原子上的烃基化,在金属催化剂Cp*IrCl22（二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(III)二聚体）作用下，伯醇可以作为有效的烃化剂，进行酰胺N-烃基化反应 一般在无溶剂、碱性条件下进行，收率较高,3.1 N-原子上的烃基化, 酰亚胺的N-烃基化 酰亚胺较酰胺易于发生N-烃基化反应,3.1 N-原子上的烃基化,醇作为烃化剂，可与环状酰亚胺经Mitsunobu（光延反应）反应实现N-烃化,3.1 N-原子上的烃基化,DMF和草酰氯反应得到Vilsmeier（维尔斯迈尔）

12、试剂（3.34），经Vilsmeier试剂活化后的仲醇（3.35）也是有效的烃化剂，可对环状酰亚胺的氮原子进行烃基化，得到构型翻转产物,3.1 N-原子上的烃基化,3.1.4.2 还原N-烃基化法 （1）H2/Pd/C/Na2SO4还原 醛（脂肪醛或芳香醛）或酮可与伯酰胺和环状酰胺发生还原烃化反应，生成N-烃基化产物,3.1 N-原子上的烃基化,（2）TFA/Et3SiH还原 实现酰胺的N-烃基化，以乙腈或者甲苯做溶剂时收率较高,3.1 N-原子上的烃基化,3.1.5 脲、胍、脒与氨基酸酯的N-烃基化 （1）反应通式 N-脂肪脲在碱性溶液、相转移催化剂存在下，与可提供碳正离子的烃基化试剂（如卤

13、代烃，对甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和硫酸酯）作用可得到N-脂肪脲的烃基化产物,3.1 N-原子上的烃基化,（2）反应机理 N-脂肪脲的烃基化反应机理为SN2反应历程,3.1 N-原子上的烃基化,（3）影响因素 通常采用非质子性极性溶剂（如DMSO）反应，伯溴代烷是最常见的脲的烃化剂。 无相转移催化剂时，氯代烷和所有仲卤代烷几乎不反应，相转移催化剂的加入能显著提高反应产率，这时通常选择甲苯作为溶剂。 另外，叔卤代烷在酸催化下也能发生脲的N-烃基化反应,3.1 N-原子上的烃基化,（4）应用特点 脲类衍生物可在碱性溶液、相转移催化下在N上引入烷基或芳基,3.1 N-原子上的烃基化,3.1.5.2 胍的N

14、-烃基化 在某些条件下，胍也能发生N-烃基化反应。反应条件的控制对反应的选择性至关重要，胍与简单的卤代烃反应易产生单取代和多取代的混合产物，但与空间位阻较大的对甲基苯磺酸酯反应时，会得到收率较好的单取代N-烃基化产物,3.1 N-原子上的烃基化,如果某一底物的反应活性低，可通过加入强碱提高氮原子的亲核性，从而实现胍的N-烃基化,3.1 N-原子上的烃基化,3.1.5.3 氨基甲酸酯的N-烃基化 氨基甲酸酯的N-烃基化很难发生，它在强碱（NaOEt、NaH等）作用下，可脱去质子形成氨基甲酸酯负离子。该负离子作为弱亲核试剂，可与醛类化合物反应，引入甲基、烯丙基、苄基，或是自身环合，得到单取代的N-

15、烃基化产物,3.1 N-原子上的烃基化,3.1.5.4 脒的N-烃基化 脒极易发生异构化，因此，当脒的N原子上有取代基时，一般得到不同N原子上烃基取代的混合物，合成意义不大。只有当脒的氮原子上没有取代基时，才会得到单取代产物,3.2 O-原子上的烃基化,3.2.1 醇的O-烃基化 醇的氧原子进行烃化反应可制得醚，简单醚通常采用醇脱水的方法制备。本节着重讨论通过醇与烃化剂反应制备混合醚的方法 3.2.1.1 卤代烃化 （1）反应通式 Williamson（威廉森）合成,3.2 O-原子上的烃基化,（2）反应机理 醇O-烃基化反应为亲核取代反应，可以是单分子的，也可以是双分子的，主要取决于卤代烃的

16、结构 伯卤代烃通常是双分子亲核取代,3.2 O-原子上的烃基化,随着与卤素相连的碳原子上取代基的增加，逐渐按SN1机理反应。在中性或弱碱性条件下，也可进行单分子的SN1亲核取代反应,反应速度（）仅与RX的摩尔浓度有关，即= k RX ,3.2 O-原子上的烃基化,（3）影响因素 醇的结构 加入强碱；仲醇的活性大于伯醇，且从SN1机理过渡为SN2机理 卤代烃的结构 卤素的活性顺序是I Br Cl 反应溶剂 在极性非质子性溶剂中，醇盐的亲核性得到加强，对反应产生有利影响,3.2 O-原子上的烃基化,（4）应用特点 醚的制备 醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同,抗组胺药苯海拉明（

17、Diphenhydramine, 3.42）合成,3.2 O-原子上的烃基化, 改进的Williamson合成 用醇铊与卤代烃在乙腈中反应，可得到醇的O-烃化产物，且收率较好,3.2 O-原子上的烃基化, 二叔丁基醚的制备 二叔丁醚一般不能用通常的Williamson反应制备。因为叔丁醇钾是强碱，位阻大，不能对卤代叔丁烷发生SN2进攻，且易发生E2消除反应；若采用酸催化条件，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂解，给其制备带来限制,3.2 O-原子上的烃基化, 环醚的制备 卤代醇在碱性条件下进行分子内的Williamson反应，可制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物,抗艾滋病药福沙那韦钙（Fosam

18、prenavir）环醚中间体（3.44）,3.2 O-原子上的烃基化,3.2.1.2 环氧乙烷法 （1）反应通式 环氧乙烷可以作为烃化剂与醇反应，在氧原子上引入羟乙基，亦称为羟乙基化反应,3.2 O-原子上的烃基化,2）反应机理 环氧乙烷衍生物一般在酸或碱催化下发生开环，反应条件温和，速度快 碱催化下亲核试剂亲核能力强，进行的是双分子亲核取代反应,3.2 O-原子上的烃基化,酸催化的作用是使环氧化合物的氧原子质子化，C-O键将优先从比较能容纳正电荷（即取代较多的环碳原子）的一边断裂，生成伯醇产物为主,3.2 O-原子上的烃基化,（3）应用特点 烷氧基醇的制备,3.2 O-原子上的烃基化, 聚醚

19、的制备 用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化反应时，由于生成的产物仍含有羟基，如果环氧乙烷过量，则形成聚醚。因此，在合成烷氧基乙醇时，必须使用过量的醇，以免聚醚的生成,3.2 O-原子上的烃基化,3.2.1.3 其他烃化法 烯烃对醇进行O-烃基化反应生成醚，可看做是非经典的Micheal加成反应，当烯烃双键位有羰基、氰基、酯基等吸电基存在时反应易发生 喹诺酮类衍生物（3.47）对丙烯腈的加成反应,3.2 O-原子上的烃基化,芳基磺酸酯、三氟甲磺酸酯和氟硼酸三烷基烊盐（R3O+BF4-）是强的烃化剂，较不稳定，常用于引入分子量较大的烃基，还可用于立体位阻较大的醇的O-烃基化反应,3.2 O-原子上的

20、烃基化,对于手性碳原子上氢位于羟基 或 位的旋光性醇来说，如用Williamson法烃化易引起消旋化，而用R3O+BF4-则可以避免消旋化的发生，如化合物（3.49）的制备,3.2 O-原子上的烃基化,3.2.2 酚的O-烃基化 3.2.2.1 卤代烃法 （1）反应通式 碱存在下很容易得到较高收率的酚醚 溶剂可为水、醇类、丙酮、DMF 、DMSO、苯或二甲苯等,3.2 O-原子上的烃基化,（2）反应机理 碱性条件下，酚形成的芳氧负离子向卤代烃中显正电性的R进行亲核取代，X作为负离子离,3.2 O-原子上的烃基化,（3）应用特点 用于制备芳基脂肪醚 如抗心绞痛药普萘洛尔（Propranolol）

21、的中间体（3.50）的合成,3.2 O-原子上的烃基化,3.2.2.2 硫酸二甲酯法 （1）反应通式 硫酸二甲酯与水溶性酚的碱金属盐作用可制备芳基甲基醚,3.2 O-原子上的烃基化,（2）反应机理 在碱性条件下，酚氧负离子向显正电性的甲基亲核进攻，CH3SO4-作为负离子离去，酚氧负离子与甲基正离子结合形成芳基甲基醚,3.2 O-原子上的烃基化,（3）应用特点 与酚反应可在碱性水溶液中或无水条件下直接加热，两个甲基只有一个参加反应,3.2 O-原子上的烃基化,（2）反应机理,3.2.2.3 重氮甲烷法 （1）反应通式,3.2 O-原子上的烃基化,（3）影响因素 重氮甲烷与酚的反应相对较慢，一般

22、在乙醚、氯仿等溶剂中进行，可用三氟化硼或氟硼酸催化。 酚羟基的酸性越大，反应越容易进行。反应中除氮气无其他副产物生成，因此后处理简单，产品纯度好，收率高。 缺点是重氮甲烷价格昂贵，且有爆炸性，制备它及其中间体均有毒，不宜大量制备,3.2 O-原子上的烃基化,3.2.2.4 DCC缩合法 （1）反应通式 DCC即二环己基碳二亚胺，是一种非常重要的脱水剂，在多肽合成中主要用于羧基-胺偶联生成肽键。DCC在较强烈条件下也可使酚-醇偶联，制备芳基烷基醚,3.2 O-原子上的烃基化,（2）反应机理 伯醇或某些仲醇能与DCC生成很活泼的中间体O-烷基异脲（3.54），它与酚进一步作用而得酚醚，同时生成一分

23、子二环己基脲（DCU，3.55）,伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低,3.2 O-原子上的烃基化,3.2.2.3 Mitsunobu（光延） 反应 苄醇与苯酚进行Mitsunobu反应，可顺利制得醚化产物,3.2 O-原子上的烃基化,3.2.2.6 酚的选择性O-烃基化 当有多个酚羟基存在时，可发生选择性O-烃基化,3.2 O-原子上的烃基化,3.2.3 羧酸的O-烃基化 3.2.3.1 Mitsunobu反应 羧酸盐负离子是弱亲核试剂，可以与碳正离子或高反应活性的亲电试剂（如三苯甲基卤）发生烃基化而制备酯,喹诺酮类抗菌剂左氧氟沙星(Levofloxacin)的中间体,3.2 O-原子上的烃基化,

24、对于位阻较大的醇，采用二苯基氯化磷和2,6-二甲基苯醌催化体系，或者采用TMAD(N, N, N, N-tetramethyl-azodicarboxamide) 和三丁基膦催化体系效果较好,3.2 O-原子上的烃基化,分子内的Mitsunobu反应为内酯的合成提供了一个有效的方法,3.2 O-原子上的烃基化,3.2.3.2 重氮烷法 羧酸能与重氮化物反应转化成酯，常用的重氮化物是重氮甲烷和重氮酮,3.2 O-原子上的烃基化,3.2.3.3 其他烃化法 苄卤、碘代烷或-卤代酯等容易形成碳正离子的卤代烷，在碱性条件下能高选择性地使羧酸盐负离子烃基化 适用于带有氨基等弱亲核基团的羧酸衍生物的酯化，可以不保护氨基直接反应,青霉素中间体（3.63）,3.2 O-原子上的烃基化,硫酸二甲酯活性高，且沸点高，可在高温下与羧酸进行O-烃化反应 具有降血糖作用的天然产物(-)-saudin（3.64）的合成,3.2 O-原子上的烃基化,烯烃或炔烃等不饱和烃也可与羧酸直接酯化合成羧酸酯，羧酸与烯烃的加成符合马氏规则，以生成稳定的碳正离子为动力，会得到部分重排反应产物,3.1 N-原子上的烃基化,作业： 达比加群酯的合成,Thank you!,