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1、COPD急性发作的抗感染治疗,北京医院呼吸科 孙铁英,目 录,COPD发病率高，急性发作危害严重,AECOPD发作的主要原因,抗菌治疗的重要性,氟喹诺酮类药物治疗AECOPD的价值,4,1,2,3,患病率(%),男性/女性：P0.01,城市/农村：P0.01,我国COPD的患病率,我国40岁以上人群COPD总体患病率为8.2%,1.Nanshan Zhong et al. Am J Respir Crit Care Med 2007, 176: 753-760,COPD急性加重(AECOPD) 患者出现超越日常状况的持续恶化，并需改变COPD基础的常规用药者。通常指在疾病过程中，患者短期内咳嗽
2、，咳痰，气短和(或)喘息加重，痰量增多，呈脓性或粘脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现。,COPD急性加重(AECOPD)的定义,4、慢性阻塞性肺疾病诊治指南.中华结核和呼吸杂志,2007;30(1):8-17,5、Soler-Catalua JJ et al. Thorax, 2005;64:925-31,反复急性加重降低生存可能性,时间 (月),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,10,20,30,40,50,60,生存可能性,P0.0002,P=0.069,3-4次急性加重,1-2次急性加重,无急性加重,一项随访超过5年的前瞻性、队列研究，共纳入304例男性COPD患者，
3、评估患者住院治疗的急性加重次数,FEV1 (L),0.75,0.80,0.85,0.90,0.95,0,1,2,3,4,109例COPD患者为期4年的研究，急性发作对肺功能的影响，频发加重FEV1每年下降46.1mL，非频发加重25.3mL 频发加重，每年下将4.22% 非频发加重，每年下降 3.59%,AECOPD频发严重损害患者肺功能,6. Donaldson, et al. Thorax. 2002;57: 847-852,一项为期4 年的研究， 纳入109例COPD患者，采用随机、抽样调查模式评价急性发作频率对肺功能下降的影响,年,生活质量评分,AECOPD 0-2次/年,AECOPD
4、 3-8次/年,总计,症状,活动能力,疾病影响,P0.05,延长发病间隔，减少发作次数有助于提高患者生活质量,AECOPD显著降低患者生活质量,7.AnzuetoA et al.Proc Am Thorac Soc.2007;4:554-564,目 录,COPD发病率高，急性发作危害严重,AECOPD发作的主要原因,抗菌治疗的重要性,氟喹诺酮类药物治疗AECOPD的价值,4,1,2,3,细菌感染是导致AECOPD的主要因素,80%的AECOPD是由感染导致；且主要为细菌感染，占50%,9.G.Iyer Parameswaran et al. Drugs Aging, 2009;26(12):9
5、85-995,新菌感染可显著增加AECOPD发生频率,10.S.Sethi. Eur Respir J . 2010;35:1209-1215,新菌感染可使AECOPD发生频率增加2倍以上，其中流感嗜血杆菌可增加AECOPD发作频率4倍以上,1994年-1998年共56个月的随访组群研究，共纳入81例COPD患者，比较新菌检出与急性发作频率之间的关系,P0.05,P0.05,急性发作频率(%),急性发作频率(%),流感嗜血杆菌新菌检出率,复发时间,修正因子,细菌负荷量 (CFU/ml),时间(天),临床阈值,AB1,AB2,AB3,急性加重期,AB,治愈,治愈,治愈,停用 AB,*AB:抗菌药
6、物治疗,当细菌负荷到一定程度后，患者将表现出急性加重症状6,“细菌负荷” 与AECOPD,11. Miravitlles M et al. Eur Respir J. 2002; 20 (Suppl 36) : 9s19s.,气管内细菌定植可导致AECOPD,12. Marc Miravitlles et al. ERJ Express. 2009 13. I S Patel et al. Thorax 2002;57:759764,高达45%的中至重度COPD患者均为隐性致病微生物(PPMs)携带者12 下呼吸道中的细菌定植可明显增加AECOPD发作次数13,P=0.023,下呼吸道中有细菌
7、定植患者(%),AECOPD发作频率,非频发(2.58*次/年),频发(2.58次/年),*本研究中患者的平均发作次数为2.58次/年，与之前文献报道是一致的,目 录,COPD发病率高，急性发作危害严重,AECOPD发作的主要原因,抗菌治疗的重要性,氟喹诺酮类药物治疗AECOPD的价值,4,1,2,3,AECOPD加重的类型可指导抗菌药物的使用,14.Marc Miravitlles et al. Management of exacerbations of chronic bronchitis and COPD;2009 .,Anthonisen标准：判断中至重度COPD是否使用抗菌药物,抗
8、菌治疗是控制AECOPD的关键,COPD,有效的抗菌治疗,快速杀菌,细菌减少,减轻炎症,14.Marc Miravitlles et al. Management of exacerbations of chronic bronchitis and COPD;2009,彻底清除细菌,免疫调节,减轻器官损伤,减少急性发作次数 保护肺功能 生活质量改善 减少对症治疗 减少住院时间 降低治疗费用,抗菌药物可显著减少患者急性发作次数,一项双盲、安慰剂对照研究，COPD稳定期患者随机接受莫西沙星400 mg PO 每日一次(N = 573)或安慰剂(N = 584)每日一次，共治疗5天，每8周重复一次，
9、共治疗6个疗程。,15.Sanjay Sethi, Paul W Jones, et al. Respiratory Research 2010, 11:10,P=0.046,患者人数(%),急性发作频率,PULSE研究,抗菌药物可显著减少患者急性发作次数,PULSE研究,At 48 weeks the odds ratio (OR) for suffering an exacerbation favoured moxifloxacin per-protocol (PP) population (n= 738, OR 0.75, 95% CI 0.565-0.994, p = 0.046) i
10、ntent-to-treat (ITT) population (n= 1149, OR 0.81, 95% CI 0.645-1.008, p = 0.059) post-hoc analysis of per-protocol (PP) patients with purulent/mucopurulent sputum production at baseline (n= 323, OR 0.55, 95% CI 0.36-0.84, p = 0.006).,Conclusions Intermittent pulsed therapy with moxifloxacin reduced
11、 the odds of exacerbation by 20% in the ITT population, by 25% among the PP population. and by 45% in PP patients with purulent/mucopurulent sputum at baseline. There was no evidence of resistance development.,间歇性脉冲式莫西沙星中COPD， 可减少急性发作20%（ITT）和25%（PP）,抗菌药物增加AECOPD患者治疗成功率,16.Quon BS et al.Chest.2008;1
12、33:756-766,对5项使用不同抗菌药物治疗AECOPD荟萃分析的结果,Elmes et al 1965,Pines et al 1968,Anthonisen et al 1987,Jorgensen et al 1992,Nouira et al 2001,相关因子(95% CI),1,2,5,10,0.2,0.5,0.1,使用抗菌药物,使用安慰剂,总结 (RR,0.54;95% CI,0.32-0.92),研究结果显示：与安慰剂相比， 抗菌药物可降低AECOPD治疗失败率达46%，危险比为0.54(95% CI,0.32-0.92)； 住院患者使用抗菌药物治疗显著降低失败率，RR为0
13、.34(95% CI,0.20-0.56) 门诊患者则不然，RR为0.88(95% CI,0.56-1.39)； 患者使用抗菌药物治疗可显著将低院内死亡率高达78%，RR为0.22(95% CI,0.08-0.62)。,目 录,COPD发病率高，急性发作危害严重,AECOPD发作的主要原因,抗菌治疗的重要性,氟喹诺酮类药物治疗AECOPD的价值,4,1,2,3,快速杀菌 减少细菌定植,抑制生物被膜形成，彻底清除致病菌,* 清除细菌，有效降低细菌负荷，预防下一次的发作1 生物被膜形成在AECOPD中具有关键作用，它能阻止细菌暴露于抗菌药物，最终使细菌免于被清除2,11、 Miravitlles
14、M, et al. Eur Respir J. 2002; 20 (Suppl 36) : 9s19s. 17、 Olaf Burkhardt,et al. Anti Infect Ther. 2009；7(6), 645668 .,细菌负荷与AECOPD,修正因子,细菌负荷量 (CFU/ml),时间(天),临床阈值,急性加重期,抗菌药物,治愈,停用 抗菌药物,AECOPD是由于气道细菌引起的炎症过程，出现急性加重症状必然在气道内有最低的细菌负荷1,如何降低 细菌负荷,尽可能选择能将细菌负荷降低到最低水平的 抗菌药物,快速清除COPD的急性发作期主要致病菌，尽快降低细菌负荷，从而快速缓解症状,
15、在COPD的稳定期，气道内存在一定负荷量的细菌定植，当细菌负荷量增加到一定水平时会引起AECOPD的发生11 生物被膜能阻止细菌暴露于抗菌药物，最终使细菌免于被清除11，从而引发迁延不愈，COPD反复发作,应选择可快速清除致病菌、有效破坏生物被膜彻底清除致病菌的抗菌药物,11、 Miravitlles M, et al. Eur Respir J. 2002; 20 (Suppl 36) : 9s19s. 18 、汪复等.中国感染与化疗杂志. 2007;7:230-232,快速杀菌,不同程度COPD急性发作的主要致病菌,14. Marc Miravitlles, et al. Manageme
16、nt of exacerbations of chronic bronchitis and COPD;2009,快速 杀菌,AECOPD常见致病菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌,19、Eller J, et al.Chest.1998;113:1542-1548,快速 杀菌,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,金黄色葡萄球菌,检出率(%),P=0.016,对54项使用抗菌药物治疗AECOPD的研究进行汇总分析， 结果显示：莫西沙星对AECOPD常见致病菌的清除率高,抗菌药物对流感嗜血杆菌的清除率比较,20. Martinez FJ, et al.Expert Rev. Anti Infect
17、. Ther. 2006;4:101124,5 4 项使用抗菌药物治疗AECOPD的研究进行的汇总分析,莫西沙星,左氧氟沙星,二代头孢 菌素,泰利霉素,克拉霉素,阿莫西林/ 克拉维酸,阿莫西林,细菌清除率(%),快速 杀菌,肺炎链球菌对常见抗菌药物的敏感率比较,肺炎链球菌对莫西沙星的敏感率高达98.1%，显著高于其他药物,* 敏感率与莫西沙星比较X2 ，P0.05,敏感率(%),21. 王睿,等.中华检验医学杂志.2004;27(11):739-746,快速 杀菌,卡他莫拉菌对常见抗菌药物的敏感率比较,卡他莫拉菌对莫西沙星的敏感率高达100%，显著高于其他药物,敏感率(%),22.Kirsty
18、 maher ,et al.Journal of Antimicrobial chemo therapy.2008;62(2):97-103,快速 杀菌,非典型病原体在AECOPD中占重要地位,非典型病原体占5%-10%23 主要为肺炎支原体和肺炎衣原体 ，其次为军团菌 国外文献报道 COPD急性加重患者中多达14%与支原体感染有关24 5.0%-8.9%与肺炎衣原体感染有关25 国内文献报道 COPD急性加重期患者的肺炎衣原体IgM抗体阳性率为36.5%,显著高于对照健康对照组1.7%，肺炎衣原体与COPD急性加重密切相关26 慢性cpn感染可能是COPD发展的一种独立危险因素27,23.
19、Housset B, et al. Inter J Antimicrobial Agents. 2007;29(suppl 1):s11-s16. 24.Lieberman D, Lieberman D, Yaakov BM, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2001;40:95-102. 25.Meloni F, Paschetto E, Mangiarotti P,et al.J Chemother. 2004;16:70-6. 26. .张梅春 等.中国现代医学杂志 .2004;14(14):31-40 27.储德节 等.中国感染与化疗杂志.2008
20、;8(4):260-264 .,快速 杀菌,非典型病原体对抗菌药物的体外活性,28.Stout JE, et al. Internal J Antimicrob Agents. 2005; 25:302-307 29Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2003; 22:203221.,快速 杀菌,流感嗜血杆菌是下呼吸道的最常见定植菌,13. I S Patel, et al. Thorax. 2002;57:759764,2002年一项纳入29例COPD患者的临床研究,29例COPD患者的痰液标本细菌检出率显示：流感嗜血杆菌是COPD患者下呼吸道的主要定植菌,可明确
21、细菌检出率(%),流感嗜血杆菌,肺炎链球菌,副流感嗜血杆菌,卡他布兰汉氏菌,铜绿假单胞菌,快速 杀菌,莫西沙星减少下呼吸道中的细菌定植,莫西沙星治疗AECOPD，两周后随访细菌检出率明显低于对照组,莫西沙星治疗，2周后随访的细菌检出率,一项随机、双盲、安慰剂对照研究，筛查的119例稳定期COPD患者中，40例PPMs定植患者(除外铜绿假单胞菌)纳入研究，1:1随机接受莫西沙星400mg或安慰剂治疗，治疗5天。治疗第2周和第8周进行随访，对患者进行临床评估及痰液微生物学检测PPM：隐性致病微生物,12. Marc Miravitlles, et al. ERJ Express. 2009,细菌检
22、出率(%),P=0.13,P=0.01,P=0.19,P0.25,胞外多糖复合物(藻酸盐) 阻止/妨碍抗生素渗入生物被膜,致细菌周围药物浓度较低,达不到有效杀菌浓度 使抗生素无法作用于菌体的降解酶,流感嗜血杆菌可在体外形成BBF，从而引发迁延不愈，反复发作的慢性感染 AECOPD的反复发生可能与流感嗜血杆菌在气道表面形成BBF有关 莫西沙星可破坏流感嗜血杆菌生物被膜，并能减少膜内活菌数,生物被膜29,流感嗜血杆菌30,AECOPD反复发作与生物被膜的关系,30. 李鸿雁等.中国抗感染化疗杂志. 2004:4(3):190-192. 31. 王东,等.中华医院感染学杂志.2009;19:731-
23、733.,形成的BBF率(%l),莫西沙星浓度(mg/L),莫西沙星(0.5 mg/l)可使流感嗜血杆菌和肺炎链球菌的粘液合成 减少70%以上，对卡他莫拉菌粘液合成的抑制效应也可达35-70%,一项体外试验研究了莫西沙星对临床常见病原菌的粘液产生和预先形成的生物膜的影响。,莫西沙星可抑制 AECOPD常见致病菌生物被膜产生,32、Roveta S.el at.Antimicrob Agents. 2007;30( 5) : 415-421.,流感嗜血杆菌,肺炎链球菌,卡他莫拉菌,4. 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组,中华医学会呼吸病学会COPD学组2007年(修订版)推荐氟喹诺酮类
24、(莫西沙星)用于治疗AECOPD,临床上治疗AECOPD的常用抗菌药物,莫西沙星较对照组缓解症状平均快1.3天,莫西沙星,对照组,症状缓解或康复时间(天),P0.01,一项多中心队列分析比较莫西沙星与其他抗菌药物2年内治疗AECOPD的研究，按照ATS分类标准筛选，共计入选614例AECOPD患者，其中441例完成了2年的研究,莫西沙星可快速缓解AECOPD患者症状,35. Miravitlles M, et al. Clin Drug Invest. 2003;23:439-450,至再次出现AECOPD的平均天数,报告期间： 在9个月随访期中，自随机分组至再次AECB发作,MOSAIC研究
25、证实： 莫西沙星可显著延长患者发作间期达15天,37.Robert, et al. CHEST.2004; 125 (3):953-964,ITT*,(95% CI; 1.80, 20.35),治疗后7-10天的细菌学结果比较,莫西沙星,对照组,*检出基线病原菌的病人,分离出病原菌,(95% CI; 0.44, 22.05),多国、多中心、前瞻性、随机、双盲对照性研究，比较莫西沙星与多种国际常规抗生素治疗方案，治疗AECOPD的短期疗效以及对于长期预后影响,细菌清除率(%),MOSAIC研究证实：莫西沙星的细菌清除率高,37.Robert , et al. CHEST.2004; 125 (3
26、):953-964,莫西沙星可有效改善AECOPD患者生活质量,与对照药物相比，莫西沙星可有效改善AECOPD患者的St Georges呼吸量表(SGRQ)评分,P = 0.05,P = 0.83,P = 0.039,总体,总体,总体,症状,症状,症状,所有,发作一次,发作一次,一项为期2年的前瞻性研究，共入选229例稳定期COPD门诊患者(平均年龄68.2岁；平均FEV1 %为49.3%)，基线填写St Georges呼吸量表(SGRQ)，每半年填写一次,36. Miravitlles, et al. International Journal of COPD. 2010:5 1119,莫西
27、沙星治疗中国AECB患者 具有卓越的临床疗效和较好的耐受性,一项自2004年- 2007年进行的前瞻性，非干预性，非对照的多中心国际研究，是迄今为止全球参与人数最多、规模最大的上市后临床研究，评价常规使用莫西沙星片剂400mg QD口服治疗AECB患者的疗效和安全性，在中国共计纳入11，377名中度到重度的AECB患者。,Feng et al. Clinical Epidemiology.2010,2:1521.,轻到重度患者的临床改善率高,症状改善,恢复,莫西沙星治疗AECB的症状改善率达98.6%,症状改善或恢复率(%),Feng et al. Clinical Epidemiology.
28、2010,2:1521.,患者总体临床疗效和耐受性好,非常好”或”好”,有效,95.9%的患者的总体疗效被评价为非常好”或”好”,医生对患者总体疗效评估(%),数据缺失,总体不良反应发生率仅为0.82% 药物相关不良反应发生率为0.67% 最常见的为胃肠道反应,无效,Feng et al. Clinical Epidemiology.2010,2:1521.,研究结论,莫西沙星治疗起效快，迅速改善了患者的临床指标 万人大型临床研究进一步证实了莫西沙星治疗中国AECB患者不仅有效而且耐受好。,Feng et al. Clinical Epidemiology.2010,2:1521.,总 结,AECOPD发病率高，危害严重 AECOPD主要由细菌感染引起，针对目标人群开展抗菌治疗是控制AECOPD的关键 AECOPD的严重程度及致病菌的敏感率可有效指导抗菌药物选用 莫西沙星广谱抗菌、活性高、治疗AECOPD疗效卓越，得到指南推荐,THANKS,