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1、第二章药物代谢,第一节 药物的转运,第二节 药物的代谢（、相代谢）,第三节 药物代谢的影响及在新药开发中的作用,药物在体内的过程,体内过程：吸收、分布、代谢、排泄,吸收与分布,作用点达到一定的浓度,代谢和排泄,作用过程和持效时间。,一、药物的吸收,1、胃肠道吸收,与药物解离度有关；,酸性药物,lg,非离子性药物,离子性药物,= pKa-pH,吸收,碱性药物,非离子性药物,离子性药物,lg,= pH -pKa,吸收,与酯溶性有关,pH,pKa-pH,非离子性,pH,pH -pKa,非离子性,第一节药物的转运,2、口腔和舌下吸收,避免“首过效应”,可被肝脏代谢,3、呼吸道吸收,4、皮肤吸收,鼻粘膜
2、,肺泡膜,二、药物分布,游离型,不能透过生物膜,可被重吸收,不能代谢,能代谢,（储存）,（发挥疗效）,结合 型,影响药物分布的因素：,1、局部血流量 肝、肾,2、组织亲和力,3、体内屏障 血脑屏障和胎盘屏障,三、药物排泄,1、肾脏随尿排泄,2、胆汁排泄,3、肺中排泄,4、汗液、唾液和乳汁,高极性或解离型,第二节药物的代谢,一、概述,药物机体,机体药物,1、药物代谢定义：p10,生理、药理作用,吸收、分布、代谢、排泄,2、特点：,、结构发生变化；,、影响作用时间、强弱及作用的转变,、产生毒性的原因,3、药物代谢分类,二、相代谢 phase Metabolism,(一)、相代谢酶,1、氧化酶系,细
3、胞色素P-450酶系（CYP-450),还原型辅酶,RH+NADPH+H+O2,CYP-450,过氧化酶和单加氧酶,ROH+NADP+H2O,2、还原酶系,CYP-450,醛-酮还原酶,需NADPH作辅酶，有双重功能,3、水解酶,酯酶 （ 如胆碱酯酶等）,酰胺酶（如-内酰胺酶等）,(二)、相代谢反应（生物转化）,是在体内多种酶系的催化下，引入新官能团 或改变原有官能团的过程。,重排,生物亲核基团X,活泼环氧化物中间体,主要形式,1、氧化反应,芳环的氧化,环氧化物水合酶,增加毒性,遵循芳环亲电取代反应,1、R为供电基，,反应易进行,2、在对位或邻位,3、立体位阻小的部位,4、发生在电子云密度大的
4、苯环,例p11,烯烃的氧化,环氧化物水合酶,生物亲核基团X,例p13,胺的氧化,N-脱烃反应和脱氨反应，,N-氧化反应,和氮原子相连结的碳原子,N-脱烃反应：,不稳定中间体,脱氨反应：,CYP-450,叔胺、仲胺代谢产物两种以上,例p14-15,（伯胺）,2、还原反应,羰基的还原,酮还原酶,见P17(2-28)美沙酮,硝基和偶氮化合物的还原,硝基还原酶,毒性大,致癌物,偶氮键,氢化偶氮键,3、水解反应,利用此反应设计前药（Prodrug）,例p17,水解酶,酸、碱,位阻水解,芳环氧化,三、相代谢phase Metabolism,内源性物质,活性内源性物质,+,小分子药物或相代谢物,结合物,去活
5、化；增加水溶性,常见的相反应,1、葡萄糖醛酸的结合（GAC),O-葡萄醛酸甙化,N-葡萄醛酸甙化,S-葡萄醛酸甙化,C-葡萄醛酸甙化,具强亲电性，毒性,稳定且反应迅速,2、硫酸结合,提供硫酸基,例p21,活性酰基辅酶A,3、氨基酸结合（羧酸类）,甘氨酸,例p22-23,4、谷胱甘肽(GSH) 结合(p23),清除亲电性物质,GSH中含硫醇(SH)为较强亲核基团,5、乙酰化反应（伯胺类）,毒性亲水,对氨基水杨酸的相的代谢,O- 葡萄醛酸甙化,O-硫酸化,甘氨酸结合,乙酰化反应,N -葡萄醛酸甙化,1、药物代谢的立体选择性：,酶多为光学活性的,2、药物代谢的相互影响：,酶的相互诱导和抑制,需强调问题：,第三节药物代谢的影响及在新药开发中 的作用,一、影响因素（自学）P27-29,种属差异性,个体差异性,药物相互作用,立体化学,年龄,二、药物代谢与新药研究,1、前药设计,前药无生物活性或活性较低的化合物，经体内代谢从而成为有治疗作用的药物 。,匹氨西林,亲脂性差,吸收30-40%,前药作用,1、改善药物吸收,2、延长作用时间,3、提高药物选择性,4、提高药物稳定性,5、提高水溶性,6、降低刺激性,7、消除不良味觉,8、发挥药物配伍作用,2、软药设计,软药有生物活性，在治疗效果明显后迅速代谢 的药物。,十烃溴铵,氯化琥珀胆碱,