ln肾炎治疗 ppt课件.ppt

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1、狼疮肾炎的诊断治疗 现状和进展 中山市人民医院肾内科 崔惠敏,一、概述,SLE是一累及多脏器的自身免疫性疾病 多见于1535岁育龄女性 男女比例为1：710 其患病率在中国约为7/万，女性11.3/万 每年新增速率为1/4万 在美国，黑人患病率是白人的3倍,二、SLE的发病机理,始动因素 遗传倾向 环境因素 参与因素 女性性激素 紫外线 吸烟 细菌和/或病毒感染,活化B细胞,病因和发病机理,环境因素 遗传因素 内分泌因素 机体免疫功能紊乱 自身抗体形成,三、狼疮肾炎的基本概念,SLE所致LN已成为突出临床问题 约占终末期肾脏病的13% 是SLE的主要死亡原因 SLE患者约70%有明显肾损害 肾

2、活检90%SLE有肾脏病变 约6%的病人有肾脏病变而无明确肾外表现,四. 狼疮肾炎的病理特点,（一） 主要特点 1、病理改变的多样性 2、病理类型的多样性,（二） LN的病理学分类,意义 病理诊断和病理类型 病变的活动度与慢性化指标 判断预后 注意点 病理诊断应包括光镜、免疫荧光和EM； 免疫荧光以IgG、C3、C1q为主； 重视肾小球病变，也要注意肾间质病变； 细胞性新月体：肾小囊内细胞增生超过2层， 面积超过肾小囊的14； 弥漫性与局灶性，球性与节段性病变。,（三）LN病理分型,WHO 型：正常或轻微病变 型：系膜病性肾小球肾炎 型：局灶增生性肾小球肾炎 型：弥漫增生性肾炎型 型：膜性肾病

3、 型：硬化性肾炎 LN几乎累及肾脏的所有部位,（四） 临床和可能的病理联系,1、 轻微病变型 （1） 临床表现较轻 （2）尿液检查可无明显改变 或仅有轻度异常,2、系膜增生性肾小球肾炎,（1） 隐匿性肾炎或慢性肾炎综合征 （2） 多无肾功能损害,3、 弥漫和局灶增生性增生性肾炎 多表现为慢性肾炎或肾病综合征 少数可表现为急性或急进性肾炎综 合征 4、 膜性肾病 多表现为单纯肾综,LN的转型现象,发生率约3050 系膜增生型（II） 局灶节段增生型（III） 膜型（V） 弥漫增生型（IV）,五、狼疮肾炎的诊断,（一）SLE的诊断,1、 美国风湿病学会诊断标准（1982） 凡符合11项中4项者可诊

4、断 特异性96.4%，敏感性93% 2、 我国风湿病学术会议建议标准 14项符合6项这可诊断 特异性93.6%，敏感性97.5%,（二）LN的诊断,1、 符合SLE诊断标准 2、 持续性蛋白尿500mg/d或定性+ 3、 管型尿 约6%有肾脏病变而无明确的肾外 表现确诊有赖于肾活检结果,六 肾活检对治疗的指导作用,1、肾小球结构正常或轻微病变、轻度系膜增生者，可用抗疟药，乙酰水杨酸或NSAIDs等治疗，可同时加用小剂量激素口服 2、膜型LN，多用激素加细胞毒药物治疗 3、WHO型和型，临床上多表现为肾病综合征或急进性肾炎，多主张激素加细胞毒药物积极治疗,LN的活动指数和慢性化指数,*肾小球 活

5、动性病变 球内细胞明显增多 节段性坏死 细胞性新月体 铁丝圈样改变 核碎裂或苏木素小体 透明血栓形成 *小管-间质 大量炎症细胞浸润 小动脉纤维坏死,慢性化病变 肾小球硬化 纤维性新月体和粘连 肾间质纤维硬化 肾小管萎缩 肾小血管硬化,活动指数升高是积极给予激素免疫抑制药治疗的重要指征 慢性指数与晚期肾脏病的程度呈正相关,八、LN治疗,1、 抗疟药,具有抗光敏感，抗炎，抑制免疫等 作用，多用于SLE皮肤损害及病变较 轻的狼疮肾炎,2、 激素,标准疗程 首始：泼尼松11.5mg./kg.d ，qd.8w 减量：每周减原用量的10%，至小剂量 （0.5 mg./kg.d）改为隔日顿服，维 持36个

6、月，继续减量 维持：隔日0.4 mg./kg.，维持46年或终生。 对爆发型狼疮或出现急进性肾功能衰竭者可先予MP冲击治疗3天，再用标准疗程泼尼松。,激素副作用,脂代谢异常：向心性肥胖，满月脸等 蛋白质代谢异常：蛋白质合成减少，分解增加，皮肤变薄，毛细血管脆性增加，紧收肌肉萎缩，骨质疏松，儿童生长发育受抑制 糖代谢异常：血糖升高，类固醇性糖尿病 电解质紊乱：水钠潴留，高血压 对感染抵抗能力减弱 造血系统：多血质，白细胞及中性粒细胞增多 性功能障碍：月经减少，不规则或停经，多毛，痤疮 神经，精神障碍,3、 细胞毒药物,临床实践表明，激素与细胞毒药物合用，疗效更佳。 常用的细胞毒药物:,环磷酰胺（

7、CTX）,整个细胞周期均有作用，主要作用于增生S期，有抗体抑制效果，对T细胞介导免疫非特异性炎症反应有作用 美国NIH总结（1992）：CTX冲击治疗减少肾组织纤维化、稳定肾功能，防止肾功能衰竭,CTX副作用,胃肠道反应：恶心、呕吐等 脱发 出血性膀胱炎 诱发感染 肝损害 骨髓抑制：白细胞减少 性腺抑制 远期肿瘤：皮肤癌，膀胱癌等,NIH方案 第16个月，CTX0.71.0g/m2每月一次 以后每3个月一次，共两年 同时服用小剂量泼尼松 副作用小，10年CRF发生率10%,小剂量静脉CTX诱导治疗 欧洲狼疮治疗方案,欧洲狼疮治疗方案的内容： 固定剂量每2周500mg静脉注射。 无需水化、住院或

8、检测白细胞最低值。 欧洲狼疮性肾炎临床试验 (ELNT) ： 研究内容：短期的低剂量静脉CTX方案，继之维持阶段的AZA治疗。 研究结果： 无论是低剂量静脉CTX的短期还是长期疗效，均与NIH方案具有可比性； 欧洲狼疮治疗方案的毒性更低（尽管没有统计学意义）； 欧洲狼疮治疗方案价格低廉； 但CTX引起的骨髓抑制和致癌作用等多种不良反应仍然受到人们的关注。,硫唑嘌呤（Aza）,直接抑制B淋巴细胞和非特异性炎症反应 疗效不及IVCTX，多主张CTX冲击治疗68次后改为口服Aza治疗 妊娠期应用也安全 副作用少：肝毒性，骨髓抑制 用法：22.5 mg./kg.d,环孢素A,选择性抑制TH细胞，抑制I

9、L-2等的生成 与CTX冲击疗效总体疗效相似，能早期诱导LN临床缓解 激素抵抗或依赖的难治性LN有效（Feutren G,1987和Favre H,1989) 代替CTX用于孕妇狼疮的治疗（Hussein,1993) 用量：35 mg./kg.d，血浓度250350ng 副作用：肝，肾毒性，高血压，多毛，停药后易复发,霉酚酸酯（MMF）,口服后迅速被水解为免疫抑制活性的MPA（霉酚酸） 口服生物利用度达94% MPA主要通过胃肠和肝脏葡萄糖醛酸转化酶代谢，形成无生物活性的酚化葡萄糖（MPAG） 主要通过肾脏排泄，87%以MPAG排出，1%为MPA 肾功能延迟恢复患者，无须调整剂量。,作用机制,

10、选择性阻断T，B淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的经典合成，抑制T，B细胞增殖 直接抑制B细胞增殖而抑制抗体形成 阻断细胞表面黏附因子合成 抑制血管平滑肌细胞，纤维母细胞，内皮细胞增生,MMF,Corna (1997)：对 实验性LN有效 Glicklich(1998)：2例难治性LN用MMF治疗23月蛋白尿减少，肾功能稳定 Chan TM (2000) ：治疗42例LN，疗效与激素 +CTX相似，但副作用更低。,用量 ：1.02.5g/d，分两次口服，空 腹为佳 副作用：少见，偶尔见骨髓抑制和肝中毒，可见胃肠道反应。 MMF不良反应的处理： 根据胃肠耐受情况和血液学毒性反应，MMF的剂量范围为1-2.5

11、g/d，在这个问题上，将一天的剂量分成多次服用可以减少恶心和腹泻的发生率。 其他注意事项： 对于存在肾脏损害的患者，特别是存在贫血者一定要谨慎，以免出现血细胞减少； 必须定期进行肝功能检查； 在MMF治疗期间强烈建议患者不要怀孕，因为可能出现胎儿畸形。,MMF和CTX在诱导治疗中的对比 一份2007年12月的立场声明新闻稿,在重视皮质激素对LN患者作用的同时，循证医学显示： 在高加索/亚洲人中，MMF至少与CTX同样有效； 在非高加索/非亚洲人中，MMF的疗效优于CTX。在非对照临床试验中，MMF显示出不低于静脉CTX的疗效。 临床实践提示： MMF比NIH静脉CTX更为安全（无卵巢毒性）。

12、对免疫抑制治疗的早期应答被认为是预示患者长期肾结局良好的最佳预测因子 患者在治疗3-6个月后若没有出现满意的反应，则应该换用替代药物（如：用MMF替代静脉CTX）进行诱导治疗，反之亦然。 尽管这种变通的治疗方法未得到循证医学证据的支持，但该方案可以挽救处于疾病早期、被视为“机会的窗口”的患者。,4、 静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）,1、溶解在肾小球内沉积的免疫复合物 2、抗炎，抑制单核巨噬细胞合成及释放 细胞因子及炎症介质。 3、与CIC作用，使之易被网状内皮系统 清除 4、结合T、B细胞Fc受体或B细胞膜表 面 受体，使自身抗体生成减少 5、活化Ts亚群和NK细胞,IVIG,Franc

13、ioni ：12例顽固性SLE，11例获得明显临床改善 Levy y (2002年) ：难治性LN，蛋白尿明显减少， 主要用于重症难治性LN，如 （1）体质极度衰弱 （2）肝功能损害，白细胞减少， 严重感染不宜应用激素和细 胞毒药物 （3）合并妊娠且出现抗磷脂抗体 综合征 用法：0.4g/kg，qd*35d, 1个月后可重复,5、 血浆置换（PP）与免疫吸附法（IAT）,清除致病性抗原，自身抗体，CIC 及各种炎症介质 用于爆发型，急进性LN，迅速发展 级N.S，高度免疫活动者 用法：去除血浆40ml/kg/次，每周3次 共26周，同时使用免疫抑制剂,血浆置换（PP）,最近的研究(The Lu

14、pus Nephritis Collaborative Study group)显示，86例LN患者用CTX和激素治疗，加或不加PP，追踪3年，血浆置换除能明显减少血ds-DNA和CIC外，对LN疗效（蛋白尿、肾功能、疾病缓解率等）并不优越。 Lewis,EJ. N Engl J Med 1992,362:1373 对IV型LN，PPCTX疗效并不优于单用CTX者。（Wallac DJ, J Clin Apheresis 1998,13:163),血浆置换（PP）与免疫吸附法（IAT）,目前建议用于伴有抗心磷抗体综合征或类TTP样综合征的SLE的治疗。 Zimmerman R. et al.A

15、nnu Rev Med. 2001,52:67,血浆置换联合大剂量CTX,Euler （Arthritis Rheum. 1994:37:1784） 用之治疗重症SLE，6个月后，获得停药和长期缓解的效果，并提示SLE治愈的概念。,九、影响LN预后因素,1、 种族：黑种人，预后最差 2、 性别：男性较女性差 3、 病理类型 4、 肾功能状况 5、 年龄 6、 持续低补体血症,妊娠合并狼疮的治疗,1、糖皮质激素的应用,预防性小剂量服用激素可在相当程度上防止妊娠期病情复 发，同时也可减轻胎盘的免疫损伤，降低胎儿的风险。 糖皮质激素是美国食品和药物管理局分类的B类药物，在人类未发现有致畸性 在妊娠期

16、，应使用能令病情控制满意的泼尼松的最小剂量 糖皮质激素是防治SLE患者妊娠期病情活动和恶化的主要药物。,1、糖皮质激素的应用（续）,一般病情处于缓解期的妊娠SLE患者，给泼尼松 10mgd，视病情变化增加泼尼松用量。 复发时应加大糖皮质激素剂量或加用硫唑嘌呤治疗，以控制病变活动保护母体。,1、糖皮质激素的应用（续）,地塞米松(dexamethasone)和倍他米松(betamethasone)能通过胎盘屏障作用于胎儿，故除非要行促胎肺成熟治疗孕期一般不宜使用 泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)和甲泼尼龙(methylprednisolone )可被胎盘11-脱

17、氢酶(11-hydroxygenase)代谢，胎儿暴露剂量仅为母体的10,1、糖皮质激素的应用（续）,强的松lmgkgd，一直使用到产后2月 产褥仍在应激时期,分娩时应增加激素用量，常用甲泼尼龙6080mg静脉滴注，产后第2天甲泼尼龙40mg静脉滴注，第3天恢复产前剂量，至少l0mgd，维持6周 视病情发展可加用免疫抑制剂,2、非甾体抗炎药物,非甾体抗炎剂(NSAIDs)：因多数对母体胎儿无不良影响也不致畸，妊娠时非甾体抗炎剂可继续使用不必停药 长期服用可能引起新生儿动脉导管早闭，肺动脉高压，也可使产程延长由于其对血 小板影响，使胎儿出血发生率增加-新生儿出血、脑出血及母体分娩时和产后出血，故

18、应在产前6周停药。 布洛芬与消炎痛可发生羊水过少，推测因胎儿尿少所致。若要长期使用需每23周B超监测羊水容量，最好在妊娠第一期后不再使用,三、妊娠时狼疮的治疗,阿司匹林是治疗SLE最重要的药物之一，适用于妊娠合并SLE的维持治疗以及妊娠期间SLE活动的病例 小剂量阿司匹林(75150 mgd)在整个孕期均可安全地应用，尤其适用于那些有反复自然流产病史、妊娠期出现抗磷脂抗体或其效价增高及实验室检查提示凝血功能亢进的患者 长期使用阿司匹林需注意它对胃肠道和血液系统的不良反应,三、妊娠时狼疮的治疗,2、非甾体抗炎药物 （续）,3、抗疟药物,抗疟药物：抗疟药物带用于治疗SLE 之皮肤病变及关节炎且有抑

19、制活动作用， 羟氯喹( 6.5mg /kg/d)。Levv 等用双盲法、安慰剂对照法对羟 氯喹进行观察，认为用羟氯喹能减少强的松用量 氯喹可通过胎盘在胎儿组织中堆积损伤眼，且半衰期长，即使 停药后胎儿仍处于高浓度环境下历时数周、数 月，损伤染色体导致先天性异常及视网膜色素层 堆积，故禁用,三、妊娠时狼疮的治疗,4、免疫抑制剂,免疫抑制剂 细胞毒药物：最适宜药物为硫唑 嘌呤，对生育无不良反应，不致畸。因胎儿缺乏次黄嘌呤核苷酸焦酸酶，且母体次黄嘌呤核苷酸不能通过胎盘屏障，妊娠服用相对 安全,三、妊娠时狼疮的治疗,4、免疫抑制剂（续）,硫唑 嘌呤有免疫抑制作用，可导致胎儿胸腺及 淋巴组织抑制、一过性

20、淋巴细胞减少及免疫缺 乏、IgG 及IgM 水平下降，IgA 水平持久下降、持 久巨细胞病毒感染，也有宫内生成延迟的危险。,三、妊娠时狼疮的治疗,4、免疫抑制剂（续）,环磷酰胺有抑制DNA 合成及致畸作用，在妊娠晚期使用对胎儿无损 害，若妊娠第一期服用则发生先天畸形危险最 高，估计16 22 ，故有主张对服过此药受孕 者需人工流产。该药通过乳汁，有发生新生儿中性白细胞减少及尿闭不良反应，忌哺乳，如SLE 严重内脏损害危及生命时，在妊娠晚期可静脉间歇冲击治疗。 其他制剂如甲氨喋呤、环孢霉素A 等孕妇禁用,三、妊娠时狼疮的治疗,四、SLE患者妊娠的时机,患者下列情况下可考虑妊娠： 经正规治疗，缓解期1年以上，强的松维持量0.5mg /kg /d 无SLE所致的严重器官病变； 无脑动脉栓塞病史、肺动脉高压，无耐受差的瓣膜疾病。 血肌酐不高于140 mol/L 或GFR 40ml/min 停用氨甲喋呤、环磷酰胺 3-6个月,Olivier M.Joint Bone Spine71(2004)178-182,四、SLE患者妊娠的终止,下列情况应考虑终止妊娠： 心内膜炎、心肌炎或心功能衰竭； 进展型肾小球肾炎或肾功能衰竭； 肾病综合征。,谢 谢！,