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1、晚期非小细胞肺癌的分子靶向治疗,兰大二院呼吸科 王晓平 wang_,非小细胞肺癌,肺癌是全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病理类型中的85%，而其中70%的患者确诊时已处晚期，全身化疗一直是这部分患者的主要治疗选择。,NSCLC的分子靶向治疗,随着分子遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试识别导致 NSCLC 的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖于单一的癌基因表达”这一观点。具体到 NSCLC，其癌基因依赖特性已被证明，也因此诞生了各种特异性的分子靶
2、向药物。,治疗晚期NSCLC的新药不断涌现,2008 NCCN,治疗晚期NSCLC的新药不断涌现,2014 NCCN,Click to add Title,1,Click to add Title,2,Click to add Title,3,Click to add Title,4,NCCN 2008年,优先考虑体力状态 未区分组织学类型 无EGFR突变检测推荐 一线治疗无EGFR-TKI 无持续或换药维持治疗推荐,Click to add Title,1,Click to add Title,2,Click to add Title,3,Click to add Title,4,NCCN
3、2011年,组织学类型取代体力状态 腺、鳞癌均推荐检测EGFR突变 EGFR突变优选选择EGFR-TKI 化疗期间检出，则切换为EGFR-TKI,Click to add Title,1,Click to add Title,2,Click to add Title,3,Click to add Title,4,NCCN 2014年,确定组织类型前，优先考虑基因检测 尽可能先检测EGFR与ALK基因 多重/新一代测序方法获得推荐 EGFR M+/ALK阴性，应考虑ROS检测,中位生存期（月）,1970s,1980s,1990s,2010s,0,2,4,6,8,10,12,TKI治疗范围涵盖了晚
4、期NSCLC的二、三线治疗，一线治疗甚至维持治疗,NSCLC治疗征程,有研究结果显示，80% 以上的中国晚期肺腺癌患者具有明确的肿瘤驱动基因，并且 97% 的驱动基因具有排他性，即大部分患者仅存在一种驱动基因。,肺腺癌的驱动基因,已被发现的肺腺癌的驱动基因有EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET 基因突变和 ALK，ROS1 和 RET 基因重排。,EGFR-TKI,EGFR基因敏感突变型肺癌是21世纪肺癌临床研究的最重大发现，EGFR基因是肺癌众多驱动基因中目前研究最多、证据最充分、了解最透彻的1个分子靶点，以EGFR为靶点的治疗已经应用于晚期NSCLC的各个阶段。,靶
5、向药物的个体化治疗,EGFR-TKI的分子流行病学,靶向药物的个体化治疗,2010年7月启动了一项亚洲晚期肺腺癌患者EGFR突变的分子流行病学研究（PIONEER），结果显示全组患者和中国大陆亚组患者的EGFR基因敏感突变率分别为51.4%和50.2%，表明亚裔患者EGFR基因敏感突变率明显高于文献报道的高加索人，意味着有50%的亚裔晚期肺腺癌患者能够接受EGFR-TKI治疗。,靶向药物的个体化治疗,TKI+化疗=更长的OS,OPTIMAL研究OS分析,八项随机研究奠定TKI在EGFR mu（+）一线治疗地位,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009,
6、Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012,EGFR突变阳性,约70%,约30%,10-11个月,5-6个月,Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957.,IPASS：ORR （ EGFR-TKI vs. 化疗）,IPASS：症状改善率（EGFR-TKI vs. 化疗）,Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1
7、880.,EGFR-TKI,靶向药物的个体化治疗,一线治疗 对于 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者，推荐一线使用 EGFR-TKI； 对于 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者，可考虑一线化疗联合间插厄洛替尼 6 个周期，然后采用厄洛替尼维持治疗。 维持治疗 对于一线化疗获得疾病控制（PR/CR/SD）的晚期 NSCLC 患者，可考虑吉非替尼或厄洛替尼维持治疗。,EGFR-TKI,靶向药物的个体化治疗,二线及后续治疗 EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼）可用于晚期 NSCLC 患者的二线或三线治疗，而对于 EGFR 基因敏感突变的患者则优先推荐 EGFR-T
8、KI； EGFR 野生型的患者不建议优先推荐 EGFR-TKI 二线治疗。 老年及功能状态评分低患者的治疗 对于 EGFR 基因敏感突变的老年患者，推荐使用 EGFR-TKI（吉非替尼或厄罗替尼）治疗； 对于老年或不能耐受化疗、EGFR 突变状态未明的 NSCLC 患者，由于中国患者 EGFR 基因突变率较高，且没有其他有效的治疗方式，可试用 EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治疗，并密切观察疗效和毒性及不良反应。,EGFR-TKI,靶向药物的个体化治疗,EGFR-TKI 耐药后的治疗 对于缓慢进展的患者，建议继续使用原来的 EGFR-TKI 治疗或 EGFR-TKI 联合化疗； 对于快速
9、进展的患者，推荐停用 EGFR-TKI，改用化疗； 对于局部进展且原有病灶控制良好的患者，建议继续使用 EGFR-TKI 并联合局部治疗。,EGFR-TKI获得性耐药机制,T790M突变（占50-60%） 即酪氨酸激酶活化域的790位苏氨酸残基被蛋氨酸取代,形成位阻效应，影响了TKI预期靶点的结合 c-MET扩增 扩增激活ErbB3-pI3k信号途径，绕过被抑制的EGF -R磷酸化激酶通路，通过细胞膜上的c-MET受体磷酸化激酶启动下游信号传导通路 其他机制 肿瘤微环境改变，如上皮细胞-间质转化(EMT)等 EGFR旁路信号通路的激活,一线EGFR-TKI失败后的治疗策略,有条件,二线EGFR
10、-TKI治疗失败后？,对于这部分EGFR-TKI失败比例最高的患者群，其后续治疗也是目前最为活跃探索和研究的目标人群。 NCCN指南仅推荐要根据患者的一般情况选择不同的治疗策略。如果患者PS评分为0-2分，可给予试验性治疗；如果患者PS评 分为3-4分，则仅给予最佳支持治疗。,棘皮类微管相关样蛋白4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因,靶向药物的个体化治疗,EML4-ALK是新发现的肺腺癌驱动基因,可以通过 PI3K-AKT，MAPK 和 JAKSTAT 途径导致肿瘤的发生。 ALK 基因重组并不多见，仅占NSCLC的 4%-7%。它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上
11、。病理类型常常是腺癌。约 33% 非 EGFR 和 KRAS 突变的 NSCLC 患者会出现 EML4-ALK 突变。而且，EML4-ALK 突变有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。,EML4-ALK融合基因抑制剂,靶向药物的个体化治疗,克唑替尼是继EGFR-TKI之后、NSCLC分子靶向治疗发展历程中的一个重要的里程碑，用于治疗EML4-ALK表达的局部晚期或转移性NSCLC患者。PROFILE 1014研究的初步结果显示，克唑替尼组与含铂方案化疗一线治疗相比，中位PFS显著延长（10.9比7.0个月）。 2012年，NCCN NSCLC临床指南推荐，晚期NSCLC患
12、者开始治疗前应进行EML4-ALK检测，并建议阳性患者首先接受克唑替尼治疗。,靶向药物的个体化治疗,约40%的ALK阳性NSCLC患者对克唑替尼原发耐药。其耐药机制复杂多样，已成为阻碍ALK阳性NSCLC靶向治疗的最大障碍。新一代ALK抑制剂色瑞替尼的I期临床研究结果显示，其对克唑替尼耐药及存在中枢神经系统转移病灶的患者具有较好的疗效。2014年4月，FDA批准色瑞替尼用于治疗ALK阳性、经克唑替尼治疗疾病进展或不能耐受的转移性NSCLC患者。,ALK耐药的治疗,靶向药物的个体化治疗,色瑞替尼是第二代的 ALK 抑制剂，可用于初治的或克唑替尼治疗失败的 ALK 阳性肿瘤。其对初治和克唑替尼治疗
13、失败的患者的 ORR 分别为 66% 和 55%。 最近，美国药品食品管理局（FDA）批准色瑞替尼用于 ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌患者。,靶向药物的个体化治疗,Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2014 Mar 27;370(13):1189-97.,2014年4月，FDA批准 ceritinib 治疗克唑替尼不耐受或进展的 ALK 阳性、转移性NSCLC患者,MTD：最大耐受剂量,靶向药物的个体化治疗,114例患者接受了Ceritinib 400mg/d 治疗，ORR 58% 82例既往接受过克唑替尼治疗患者，ORR 56% 3
14、4例既往未接受过克唑替尼治疗患者，ORR 62%,色瑞替尼在晚期、ALK阳性，包括克唑替尼治疗进展的NSCLC高度有效， 不论患者是否存在ALK耐药突变,Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2014 Mar 27;370(13):1189-97.,靶向药物的个体化治疗,ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。ROS1 染色体的易位可以激活 ROS1 激酶活性。ROS1 常常出现在从不吸烟的年轻人身上。通常的病理类型为腺癌。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。临床研究显示，克唑替尼对 ROS1 阳性的 NSCLC 有效，其 ORR 达 56
15、%。,ROS1 染色体易位,靶向药物的个体化治疗,KRAS 基因突变,伴有KRAS 基因突变的 NSCLC 患者会有更高的复发和转移几率。腺癌、吸烟史及白色人种是 KRAS 突变的危险因素。目前治疗 KRAS 基因突变的晚期非小细胞肺癌药物主要针对 KRAS 的下游通路，如 MEK。 在一项随机研究中，口服的 MEK 抑制剂司美替尼联合化疗用于经治的 KRAS 突变非小细胞肺癌患者。与单纯化疗相比，其 ORR(37%：0%)、PFS（5.3 个月：2.1 个月）、OS（9.4 个月：5.2 个月）均有了长足的进步。,靶向药物的个体化治疗,BRAF 基因能编码丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，是 RA
16、F 家族的一员。只有 1%-3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变。BRAF 基因突变更容易出现腺癌中，而 BRAF V600E 在女性和不吸烟的患者中更常见。 BRAF 抑制剂有达拉菲尼和威罗菲尼，他们对 BRAF V600E 突变的 NSCLC 患者有效。,BRAF 基因突变,血管生成抑制剂,靶向药物的个体化治疗,对于PS评分 0-1 分的晚期非鳞 NSCLC 患者，在没有明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐在一线化疗（卡铂 / 紫杉醇或顺铂 / 吉西他滨）基础上联合贝伐单抗（贝伐单抗在我国暂无肺癌适应证，但预计不久能获得 C
17、FDA 批准）； 对于晚期 NSCLC 患者可采用长春瑞滨 / 顺铂联合重组人血管内皮抑制素。,肺鳞状细胞癌是NSCLC的重要亚型，大约占 20-30% 的病例。在鳞状细胞癌中，EGFR 基因突变非常罕见，只有成纤维细胞生长因子受体 -1（FGFR1）的基因扩增，盘状结构域受体 2（DDR2）基因突变和 PI3KCA 基因的扩增和突变比较常见。针对上述变异的靶向治疗药物在临床上也确实非常有效。,肺鳞状细胞癌的驱动基因,2012年，癌症基因组图谱研究组（TCGA）采用二代测序技术分析了178例肺鳞癌患者的基因突变谱，共发现11个突变频率较高的基因和17个基因拷贝数改变的基因。同年，Paik等采用
18、多重PCR及Massarray技术检测了肺鳞癌已知的驱动基因突变，包括PI3 KCA突变、PTEN突变、FGFR1扩增及DDR2突变，其突变频率与TCGA报道的基因突变谱相似。基于中国人群的肺鳞癌基因突变谱的研究正在开展中。,肺鳞状细胞癌的驱动基因,G. Goss , et al. 2014 ESMO Abstract 1222o,PFS (独立评估),肺鳞癌LUX-Lung 8研究,G. Goss , et al. 2014 ESMO Abstract 1222o,PFS (研究者评估),肺鳞癌LUX-Lung 8研究,G. Goss , et al. 2014 ESMO Abstract
19、1222o,患者对治疗反应,肺鳞癌LUX-Lung 8研究,G. Goss , et al. 2014 ESMO Abstract 1222o,肿瘤缓解情况 (独立评估),肺鳞癌LUX-Lung 8研究,G. Goss , et al. 2014 ESMO Abstract 1222o,患者自述结果,肺鳞癌LUX-Lung 8研究,G. Goss , et al. 2014 ESMO Abstract 1222o,研究结论,肺鳞癌LUX-Lung 8研究,LUX-Lung 8是目前最大的对比不同的EGFR-TKI在复治肺鳞癌患者头对头研究。 阿法替尼组患者较厄洛替尼组患者有更长的PFS及DCR
20、。 两种EGFR-TKI 不良反应相当，部分不良反应阿法替尼组较厄洛替尼组高。,分子靶点的检测方法及质量控制,检测技术 EGFR基因突变的检测技术主要有直接测序法和扩增阻遏突变系统（ARMS） ALK临床常用检测方法为荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学（IHC）和反转录酶-聚合酶链锁反应（RT-PCR）FDA在批准克唑替尼上市的同时，批准FISH方法用于EML4-ALK融合基因的诊断，并且引入了伴随诊断的概念,分子靶点的检测方法及质量控制,检测样本的质量控制,质量决定准确性,分子靶点的检测方法及质量控制,分子靶点的检测方法及质量控制,检测样本的质量控制 肿瘤组织是EGFR和ALK等分子靶点
21、检测的最适标本。为确保检测结果的准确性，传统的组织病理学非常重要，应尽早地选择新鲜且肿瘤细胞丰富的标本进行分子标志物检测，才能够有效地保证肿瘤个体化分子靶向治疗的顺利进行。在无法获取肿瘤组织样本的情况下，可以通过血液中循环肿瘤DNA检测EGFR突变等。,分子靶点的检测方法及质量控制,检测的规范化 2014年，美国病理学家联合学会（CAP）/国际肺癌研究协会（IASLC）/分子病理学协会（AMP）联合发布了肺癌患者EGFR和ALK分子检测的临床实践指南 同年,中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和中国医师协会肿瘤医师分会组织中国专家制定了中国表皮生长因子受体基因敏感突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南,NSCLC 的治疗已经进入到基于分子靶点的个体化治疗时代，针对 EGFR 和 EMLA-ALK 融合基因的靶向治疗已使 NSCLC 的治疗有了跨时代的进步。针对多种驱动基因的大量新型靶向药物均处于临床研究阶段，期待这些研究能够取得令人鼓舞的结果。 总之,靶向治疗与传统治疗方法的有效结合和合理应用，将为肺癌患者带来更多的治疗选择，不断延长患者的生存时间，改善患者的生活质量。,总结与展望,分子靶向，生机无限！,