细菌耐药与抗菌药物选择.ppt

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1、细菌耐药与抗菌药物选择,Quintessence11,与临床各科密切相关 是医院感染重要组成部分 治疗棘手,病死率高 临床微生物实验室参与诊治,耐药菌感染,细菌耐药性检测, 培养与鉴定： 阳性 纸片敏试 MIC测定：试管法 肉汤法 Etest 自动仪器：,细胞水平：纸片法,试管稀释法（MIC ug/ml）,MIC值,细胞水平：微量肉汤稀释法,自动仪器,1. API System 2. MicroScan Walkaway System 3. Phoneix,常规检测体外活性的抗菌药物,药物种类 作用机理 抗菌活力 -内酰胺类 抑制菌细胞壁后期合成 繁殖期杀菌剂 糖肽类 中期合成 同上 磷霉素类

2、 早期合成 同上 氨基糖苷类 抑制细菌蛋白质合成 静止期杀菌剂 大环内酯类 同上 快效抑菌剂 四环素类 同上 快效抑菌剂 林可霉素类 同上 快效抑菌剂 氯霉素类 同上 广谱抑菌剂 恶唑烷酮类（oxazolidinine） 同上 窄谱 低抑高杀 连阳菌素类 同上 窄谱 低抑高杀 利福霉素类 抑制细菌RNA合成 静止期杀菌剂 喹诺酮类 抑制细菌DNA合成 静止期杀菌剂 磺胺类 抑制细菌叶酸、DNA合成 静止期抑菌剂 硝基咪唑类 抑制核酸合成 静止期抑菌剂 多粘菌素类 破坏细胞膜 抑菌剂 环脂肽类 破坏细胞膜 杀菌剂,细菌耐药性发生机理,基因水平 蛋白质水平 细胞水平 染色体DNA改变 作用靶位改变

3、 MRSA PRSP VRE VRSA 膜通透性下降 耐药 基因 主动外排 Tn 菌膜形成 质粒 灭活酶、修饰酶产生 ESBLs酶 AmpC酶,耐药性模式,交叉耐药（Cross drug resistance CDR） 对作用机制相同的抗菌药物同时耐药 如：氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星耐药 多重耐药（Multi-drug resistance，MDR） 对作用机制不同的抗菌药物同时耐药 如：青霉素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类耐药 泛耐药 （Pan drug resistance PDR） 对临床常用药物基本耐药,细菌耐药性来源,固有耐药基因： 自发突变 抗菌药物选择压力: 耐药菌占优势 获得性耐

4、药基因： 转移- 质粒传播 转化- 自动吸收DNAR 转导- 噬菌体传播,抗生素选择压力,亚胺培南的耐药率 与抗生素消耗量的关系,Antimicrsbial Agents Chenother 2002:46(9):2920:25,甲类传染病（2）：鼠疫、霍乱 乙类传染病（25） 病毒-传染性非典型肺炎、艾滋病、病毒性肝炎、脊髓灰质炎、人感染高致病性禽流感、A/H1N1、麻疹、流行性出血热、狂犬病、流行性乙型脑炎、登革热 细菌-炭疽、肺结核、白喉、猩红热、新生儿破伤风、流行性脑脊髓膜炎、伤寒和副伤寒、细菌性痢疾、百日咳、布鲁菌病、淋病、梅毒、钩端螺旋体病 寄生虫-阿米巴性痢疾、血吸虫病、疟疾。

5、丙类传染病（11） 病毒手足口病、流行性感冒、流行性腮腺炎、风疹、急性出血性结膜炎 细菌- 流行性和地方性斑疹伤寒、麻风病、感染性腹泻病（除外霍乱、细菌性和阿米巴性痢疾、伤寒和副伤寒） 寄生虫- 黑热病、包虫病、丝虫病,传染病 40种,一类： 梅毒 淋病 二类： 尖锐湿疣 非淋菌性尿道炎 生殖器疱疹、软下疳 性病性淋巴肉芽肿,性病 7种,（一）无细胞壁细菌及其耐药性,立克次体 Rickettsia 支原体 Mycoplasma 衣原体 Chlamydia 对抗细胞壁药物耐药 对氨基糖苷类耐药,流行性斑疹伤寒（丙） 四环素类 氯霉素 地方性斑疹伤寒（丙） 四环素类 氯霉素 恙虫病 大环内酯类 四

6、环素类 氟喹诺酮类 氯霉素,立克次体病 Rickttsiosis,肺炎支原体（M.pneumoniae） 支原体肺炎 大环内酯类 氟喹诺酮类 人类性传播疾病(STD)或寄生于人类泌尿生殖道的支原体 解脲支原体(mycoplasma urealyticum) 人型支原体(mycoplasma hominis，MH) 生殖支原体(mycoplasma genitalium ， MG) 渗透支原体(mycoplasmapenetrans，MPe) 发酵支原体(mycoplasma fermentans，MF) 唾液支原体(mycoplasma salivarium，MS) 嗜精子支原体(mycopl

7、asma spermatophilum，MSp) 灵长类支原体(mycoplasma primatum，MPr)等 大环内酯类 氟喹诺酮类 多西环素,支原体感染,肺炎衣原体(C.pneumonia) 衣原体肺炎 鹦鹉热衣原体(C.psittaci 鹦鹉热 沙眼包涵体结膜炎衣原体 衣原体性结膜炎 花柳性淋巴肉芽肿衣原体 性病性淋巴肉芽肿 四环素类 大环内酯类 磺胺类 氟喹诺酮类 利福平,衣原体感染 Chlamydial Infection,葡萄球菌属 金黄色葡萄球菌 S.aureus 凝固酶阴性葡萄球菌 CoNS 链球菌属- 肺炎链球菌 S.pneumoniae 化脓性链球菌 S.pyogeni

8、c 肠球菌属- 粪肠球菌 E. faecalis 屎肠球菌 E. faecium,（二）临床常见G+球菌及其耐药性,G+co-葡萄球菌,常见感染： .皮肤软组织感染 .肺炎 .尿路感染 .败血症 .导管相关性感染 .骨关节感染,耐药性. 产青霉素酶,耐药谱 青霉素G、阿莫西林、氨苄西林 敏感谱 耐酶青霉素类 头孢菌素类 头霉素类 其他-lactam,耐药性. 靶位改变,耐甲氧西林葡萄球菌(MRS) 耐甲氧西林、苯唑西林、头孢西丁且多重耐药的葡萄球菌 Methicillin resistant Staphylococcous aureus（MRSA） MR Cogulase Negative S

9、taphylococci （MRCoNS） 机制：mecA PBP 2a 与-lactam类亲和力极低 耐药谱：所有-lactam -青霉素类 头孢菌素类 头霉素类等 部分其它药物 敏感谱： 糖肽类 利福平 氨基糖苷类 磺胺类 利奈唑胺,以金葡菌ATCC 25923 为标准质控菌株 据CLSI（2007）标准： 苯唑西林 MIC4mg/L MRSA MIC0.5mg/L MRCoNS DD13mm MRSA DD 18 mm MRCoNS 凡MRS菌: 包括MRSA和凝固酶阴性的葡萄球菌，无论其体外试验的结果敏感与否，应报告对所有的-内酰胺类抗生素耐药，包括头孢菌素和亚胺配南，因为大多数MRS

10、感染者临床上对上述抗生素没有反应。,MRSA的确定,Disk Diffusion Screen for mecA-mediated Resistance in Staphylococci,Cefoxitin zone (mm) S. aureus 19* 20* CoNS 24* 25* * Report as oxacillin resistant *Report as oxacillin susceptible,M100-S14 (M2, M7); Table 2C,94株MRSA耐药性 （成都）,药 物 敏感 中介 耐药 耐药（%） 苯唑西林 0 0 94 100 青霉素 0 0 94

11、100 头孢唑林 26 13 55 58.51 头孢噻肟 20 19 55 58.51 泰能 70 2 22 23.40 氧氟沙星 20 2 72 76.60 环丙沙星 14 2 78 82.98 克拉霉素 14 3 77 81.91 阿米卡星 64 14 16 17.02 利福平 74 2 18 19.15 万古霉素 94 0 0 0,99株MRSA耐药性 （成都2009）,用药选择：,全身性感染： 首选-（去甲）万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁 可联用- 利福平、氨基糖苷类, 夫西地酸,耐万古霉素金葡菌(VRSA) Vancomycin resistant S.aureus 万古霉素 MIC

12、8-16mg/L 为中度耐药 VISA MIC 32mg/L 为高度耐药 VRSA 机制： vanA 基因 靶位改变 有效药物： 恶唑烷酮类 利奈唑胺 链阳菌素类,G+co链球菌,常见感染 1.猩红热（乙类） 2.社区获得性肺炎 3.败血症 4.化脓性脑膜炎 链球菌 对丁胺卡那霉素 天然耐药,猩红热（乙类）,A组B群溶血性链球菌 首选青霉素：足量静滴，疗程710天；重症病人加大青霉素用量，并予静脉注射，或两种抗生素联合应用； 若青霉素过敏，可选红霉素类、一二代头孢菌素等,耐药性靶位改变,耐青霉素肺炎链球菌(PRSP) Penicillin resistant Streptococcus pne

13、umoniae 苯唑西林 1g /片 19 mm PRSP 青霉素 S MIC 0.06ug/ml PSSP I MIC PISP R MIC 2ug/ml PRSP,用药选择,2.PRSP 感染治疗 大剂量阿莫西林: 2g ivgtt q4h 第三代头孢菌素 美洛培南 万古霉素 MDR株感染：恶唑烷酮类 链阳菌素类,G+CO-肠球菌,常见感染： . 尿路感染 . 败血症 . 感染性心内膜炎 . 脑膜炎,肠球菌天然耐药,头孢菌素类 氨基糖苷类 克林霉素 SMZ/TMP 体外敏感，但临床无效，故不报告“敏感”,耐药性,.产-内酰胺酶（少数） 对青霉素/氨苄西林耐药 .低亲和力PBPs 对青霉素/

14、氨苄西林耐药 3. 氨基糖苷类钝化酶 APH（2） AAC（6） 对氨基糖苷类高度耐药 ( HLAR ),氨基糖苷类高耐株（HLAR）临床意义,庆大/链霉素：HLAR筛选试验 敏感 S：氨基糖苷类与作用于细胞壁的抗生素（如 氨苄，青霉素和万古）有协同抗菌作用。 耐药 R：氨基糖苷类与作用于细胞壁的抗生素（如 氨苄，青霉素和万古 ）无协同作用。,耐药性,4. 靶位改变 耐万古霉素肠球菌 Vancomycin resistant Enterococcus, VRE D-丙氨酸-D-丙氨酸 变成D-丙氨酸-D-乳酸（VAN A、B、D） 或变成D-丙氨酸-D-丝氨酸（VAN C、E） 屎肠球菌耐药性

15、最强,VRE,基因型 常见菌 万古霉素 替考拉宁 MIC mg/L MIC mg/L vanA 屎、粪 256（HR） 16 vanB 粪、屎 64 敏感 S,临床严重VRE感染药物选择,耐药类型 选用药物 VanA： 青霉素S、非 HLAR 青霉素 +庆大 青霉素R、非 HLAR 环丙沙星+庆大 VanB： 非HLAR 替考拉宁+庆大 HLAR 替考拉宁 MDR株： 恶唑烷酮类 链阳菌素类,炭疽芽孢杆菌-Bacillus anthracis 白喉棒状杆菌- Corynebacteria diphtheriae 分枝杆菌Mycobacteria spp. 产单核李斯特菌- L. monocyt

16、ogenes 破伤风梭状芽孢杆菌- Clostridium tetani 产生荚膜梭菌- Cl. perfringens 艰难梭菌 Cl. diffile,（三）临床常见G+杆菌及其耐药性,炭疽杆菌-bacillus anthracis 2001年国际恐怖分子 美国 邮件 播散炭疽芽孢 22例感染、11例患吸人性炭疽(inhaled anthrax) 5例 因吸人性炭疽死亡 欧美国家指南： 一线预防： 口服环丙沙星或强力 霉素，对妊娠期或哺乳期妇女、年龄 不满l8岁儿童或不能耐受者可用阿莫西林或其它有效的 抗菌药物，剂量同治疗方案，用药60 d,炭疽 anthrax （乙类）,皮肤炭疽 环丙沙

17、星，多西环素，阿莫西林 疗程60天 吸入炭疽 环丙沙星，多西环素+克林霉素利福平 ，青霉素G 开始治疗时用注射剂， 疗程60天,炭疽 anthrax,首选青霉素 青霉素过敏者 红霉素等大环内酯类 或克林霉素 疗程710天，至咽拭子培养阴性,白喉 （乙类）, 60岁人群 免疫功能低下者 败血症、脑膜炎 孕妇 流感样症状、流产、死胎、菌血症 正常人 急性发热性胃肠炎,产单核李斯特菌感染临床表现,天然耐药 头孢菌素类、大环内酯类、四环素类、 糖肽类、 利福霉素类 有效 氨苄西林 2g ivgtt q4h +氨基糖苷类 氨苄西林 2g ivgtt q4h + 磺胺 美罗培南 2g ivgtt q8h

18、利奈唑胺+ 利福平,产单核李斯特菌感染治疗,宜选药物 （静脉给药） 青霉素 克林霉素 多西环素 甲硝唑,破伤风 Tetanus （乙类）,敏感 青霉素、甲硝唑、亚胺培南、克林霉素 -内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂 第3代头孢菌素 近年已发现对青霉素耐药菌株,气性坏疽 Gas gangrene,艰难梭菌, 人和动物的肠道正常寄生菌 肠道中乳酸杆菌、双歧杆菌、D族链球菌、 真菌等 对艰难梭军有拮抗作用 产毒株致假膜性肠炎（Pseudo-memberous enteritis） A毒素：肠毒素，使肠壁出血坏死，液体积蓄； B毒素：细胞毒素，直接损伤肠壁细胞 PME 还可引起肾盂肾炎、脑膜炎、腹腔感染、阴

19、道感染、 菌血症和气性坏疽等,假膜性肠炎（抗生素相关性肠炎）, 耐药： 氨苄西林、头孢菌素、林可霉素 氯洁霉素、红霉素、四环素 敏感： （去甲）万古霉素 口服 或甲硝唑 口服,G-球菌： 奈瑟菌属脑膜炎奈瑟菌 （乙类） -淋病奈瑟菌 （乙类）,(四)临床常见G-球菌及其耐药性,轻症：首选磺胺嘧啶 (Sulfadiazine, SD)， 疑对磺胺过敏或耐药者换青霉素、氨苄或头孢，或氯霉素 重症：首选青霉素，或第三代头孢菌素 对密切接触病人者 预防： 口服SD，成人46g/d，儿童0.1g/(Kg.d)，分两次服用，首剂加倍。连服3 5天，均需同时服用等量苏打。 或口服利福平，成人600mg/12

20、h，儿童10mg/ (Kg .12h )，服用2天。,流脑 （乙类）,头孢曲松 大观霉素 氟喹诺酮类 备注： 多西环素必要时联合应用抗沙眼衣原体药,淋病 （乙类）,弧菌属-霍乱弧菌 Vibrio cholera 气单胞菌属Aeromonas 邻单胞菌属类志贺邻单胞菌,（五）临床常见G-菌及其耐药性 -弧菌科, 四环素类 SMZ/TMP 氟喹诺酮类,霍乱 （甲类） Cholera,耶尔森菌属 鼠疫杆菌 Yersinia pestis 志贺菌属 痢疾志贺菌 沙门菌属 伤寒沙门菌 S. typhi 埃希菌属 大肠埃希菌 E.coli 克雷伯菌属肺炎克雷伯菌 肠杆菌属 阴沟肠杆菌 产气肠杆菌 对窄谱青

21、霉素类耐药,（六）临床常见G-杆菌及其耐药性 -肠杆菌 科 （22属）,鼠疫（甲类） plague,腺型 败血型 肺型 眼型 肠型 皮肤型 脑膜炎型 首选： 链霉素或庆大霉素 + 磺胺 或四环素 以早期足量投药为益，疗程1015日 若链霉素耐药： 四环素 氯霉素 预防： 磺胺类,细菌性痢疾（乙类） Bacillary dysentery,耐药性： 志贺菌对四环素、氯霉素、磺胺及呋喃唑酮等耐药率为70%100% ,许多地区耐药菌株呈多重耐药 用药时应参考当前菌株耐药情况选择用药 首选 喹诺酮类是目前较理想的药物 孕妇、哺乳期妇女、18岁患者不宜 复方磺胺甲恶唑 目前对本药的耐药菌株有所增加, 但

22、对多数菌痢病人仍有较好的疗效。严重肾病、磺胺过敏及血白细胞减少者忌用。 氨苄西林、第三代头孢菌素,伤寒与副伤寒（乙类） Typhoid Fever,耐药性： 44例伤寒沙门菌对氯霉素、复方新诺明、氨苄西林、阿莫西林耐药性很高，对环丙沙星有一定耐药性。 用药时应参考当前菌株耐药情况选择用药 首选 喹诺酮类是目前较理想的治疗 孕妇、哺乳期妇女、18岁患者不宜 第三代头孢菌素,“Warning” Comment Salmonella/Shigella, Warning: 对于沙门菌属、志贺菌属 - 氨基糖苷类 Aminoglycosides - 1-2代头孢 1st 2nd generation c

23、ephalosporins - 头霉素类 cephamycins may appear active in vitro but are not effective clinically and should not be reported as “S”.,CLSI M100-S16; Table 2A (M2, M7),其他G-b: 产酶, 超广谱内酰胺酶 (ESBLs) Extended-spectrum -lactamases 头孢菌素酶( AmpC ),常见ESBLs产生菌及用药选择：, 肠杆菌科：常见克雷伯菌属、大肠埃希菌 对 青霉素类、1-4 代头孢耐药，多为MDR 头孢他啶、头孢曲

24、松、头孢噻肟或氨曲南的抑菌圈减小 加 克拉维酸（棒酸）可使抑菌圈扩大 5mm,ESBLs筛选试验 确认试验 （纸片法） 结果,头孢他定 30g 头孢他定 22mm 头孢噻肟 30g 头孢噻肟 27mm 头孢他定/棒酸 30/10g 加棒酸后抑菌圈直径 头孢噻肟/棒酸 30/10g 5 mm 为ESBL株,ESBL菌确证实验,产ESBL菌对抗菌药物的敏感性,四川大学华西医院抗感染药物研究室,产ESBL菌对抗菌药物的敏感性,四川大学华西医院抗感染药物研究室,ESBLs的耐药机制,ESBL： 质粒介导，由窄谱-内酰胺酶基因突变而来 TEM-1， TEM-2和SHV-1等 分离率：国外10%-40%

25、国内30%-45% 成都 35%,产ESBLs菌株感染治疗:,避免用： 青霉素类、头孢菌素类和氨曲南 可以用： 碳青霉烯类 （亚胺培南 ，美罗培南） -内酰胺/酶抑制剂（CFP/SBT，PIP/TAZ） 头霉素类（头孢西丁） 氨基糖苷类（丁胺卡那） 目标治疗 据药敏结果,产 AmpC 酶菌株及用药选择, 常见肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌属 铜绿假单胞菌 对青霉素类、1-3代头孢及酶抑制剂，头霉素类耐药，常MDR 分离率：国外30%-50%， 国内较少报道,产AmpC酶菌株感染治疗,避免用： 青霉素、13代头孢菌素、氨曲南、头霉素类、 -内酰胺/酶抑制剂 可以用： 碳青霉烯类抗生素（亚胺培南

26、 ，美罗培南） 第4代头孢菌素,药 物 产ESBL菌 产AmpC菌 头孢吡肟 R S 氯唑西林 R S 头孢西丁 S R 克拉维酸 S R 亚胺培南 S S,耐药谱判定,假单胞菌属 不动杆菌属 产碱杆菌属 黄杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌 莫拉菌属 军团杆菌属,（七）临床常见G-杆菌及其耐药性 -非发酵菌,假单胞菌属（Pseudomonas sp.）,铜绿假单胞菌,感染: 经验治疗可选 头孢他啶 环丙沙星 哌拉西林/他唑巴坦 头孢哌酮/舒巴坦 亚胺培南 美罗培南 目标治疗 最好结合药敏,Pseudomonas aeruginosa New - Colistin / Polymyxin B,* 只有稀

27、释法标准，没有纸片法结果判断标准 * 如米诺环素、多西环素等,为其他假单胞菌属细菌（除铜绿外）和非肠杆菌科细菌推荐的常规药敏试验和报告的抗菌药物品种*,鲍曼不动杆菌,70%-80%耐1、2代头孢菌素、半合成青霉素及环丙沙星 50% 耐第3代头孢菌素 感染选药： 头孢哌酮舒巴坦 哌拉西林/舒巴坦 氨苄西林/舒巴坦 亚胺培南 或联合阿米卡星,多重耐药 MDR,CLSI 对 不动杆菌属细菌 四环素类（Tetracyclines）解释标准,CLSI M100-S17 Table 2B-2 (M2-DD),注 “细菌对四环素敏感 可以考虑对多西环素和米诺环素敏感. 然而, 有些对四环素中介 或 耐药的菌

28、株可以对多西环素或米诺环素或两者敏感.”,不动杆菌属细菌的抗菌药物选择, 增加的品种 * 如遇到泛耐药株要进行粘菌素和多粘菌素B的MIC测定,嗜麦芽窄食黄单胞菌,天然耐药：青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类 敏感性（S %）较高的抗生素： 复方新诺明 替卡西林 / 克拉维酸 环丙沙星 头孢哌酮/舒巴坦,碳青霉烯类酶(MBL),金属酶： 几乎能水解所有-内酰胺抗生素 对氨曲南水解能力弱 能被EDTA、巯基丙酸抑制,Imipenem,Imipenem + EDTA,S. maltophilia,黄杆菌属（Flavobacterium sp.）,军团菌属（Legionella sp.）,苛养 菌 鲍特

29、菌属- 百日咳鲍特菌 Bordetella pertussis 嗜血杆菌属流感嗜血杆菌 人畜共患病原菌 布鲁菌属- Brucella,（八）临床常见G-杆菌及其耐药性,1首选： 红霉素， 或复方磺胺甲噁唑 2. 肝功能异常者 口服阿莫西林或阿莫西林/克拉维酸 疗程710天,百日咳（乙类） pertussis, whooping cough,四川凉山某县 白日咳 无法检查 临床疑诊：症状+体征 临床诊断：症状+体征+BTR 临床确诊：症状+体征+BTR+细菌,流感嗜血杆菌产酶,1链霉素、四环素类、SMZ/TMP 链霉素+ 四环素类 或氯霉素 氯霉素、利福平、氨苄青霉素也可试用 疗程3-6周 疗程

30、间间歇57天 总共 23个疗程,布鲁氏菌病（乙类） Brucellosis,梅毒螺旋体 钩断螺旋体 Leptospira,（九）临床常见螺旋体病,首选： 普鲁卡因青霉素或苄星青霉素 次选： 红霉素，多西环素 备注： 1.用青霉素前做皮肤试验 2. 青霉素过敏者可选用红霉素或多西环素 妊娠患者不宜用多西环素，其所生的新生儿 应采用青霉素补充治疗 3. 治疗时应注意避免赫氏反应,梅毒 （乙类）Syphilis,首选： 青霉素G 次选 ： 氨苄西林 头孢菌素 过敏者： 庆大霉素、四环素（多西环素）、 红霉素类 备注： 1.用青霉素前做皮肤试验 2. 治疗时应注意避免赫氏反应,钩端螺旋体病（乙类）Le

31、ptospirosis,小结,临床医师： 感染治疗经验治疗结合目标治疗 感染确诊依赖病原学结果 临床医师应提高送检率 分离细菌对常用抗生素的耐药问题值得关注 个体化给药 临床微生物工作者： 及时、准确地做好病原菌的分离、培养和药敏试验 具备检测特殊细菌耐药机制的能力，并对结果予以解释。 协助合理用药，避开细菌的耐药机制。,医疗机构 不同地区、不同医院、不同科室感染病原菌构成、耐药状况都有不同，微生物检测条件与技术提高非常必要 请领导们重视！ 制订合理应用抗生素的政策，采取干预措施，从总体上控制和限制抗生素的用量，避免因某些抗生素使用过多而造成选择性压力。 医院感染控制部门要做好消毒隔离等各项感染控制措施，避免因交叉污染而造成耐药菌株的传播。,