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1、静脉麻醉的临床应用进展,泸州医学院附属医院麻醉科 石恒林,静脉麻醉理论新进展,概述 新的静脉麻醉药（丙泊酚）和麻醉性镇痛药（瑞米芬太尼）的出现以及新概念的提出大大地改变了临床麻醉的实践，发达国家很多手术（60%以上）已经在门诊完成。以多种少量的麻醉药能很快地使病人达到麻醉状态，手术中既能保证病人生理状态稳定，又能满足手术的要求；手术结束后病人能立即恢复到正常状态，不仅不感到痛苦，而且没有恶心、呕吐的感觉，这是麻醉医师多年追求的目标，现已逐渐成为可能和现实。,脑电双频谱分析 BIS是第一个被美国FDA批准用于测定药物催眠效应的脑电监测方法。自然睡眠和药物诱导的睡眠状态，脑电波形有谐调的时相性，双
2、谱分析能够测定这种所谓的脑电双向一致性。BIS是应用非线性相位锁定原理对原始脑电波进行逐级回归分析处理的一种方法，处理之后的数据包括更多的原始脑电信息，较好地排除了干扰脑电信息的因素。脑电双谱分析的回归议程将结果转换成1100数值，0等于脑电等电位，100为完全清醒状态。双谱指数小于60时，对于声音完全不可能有反应。现在许多麻醉药的药效都是应用双谱指数进行研究的。已经证实，根据双谱指数给予麻醉药能保证病人术中无知晓，而且能减少麻醉药的用量，加速术后病人的恢复速度。,静脉麻醉理论新进展,常数Keo 静脉麻醉药作用的部位并不是血浆，而是效应室。常数Keo被用来表示血浆和效应室药往返浓度平衡的速度。
3、半衰期（T1/2）Keo 是血浆和效应室药物浓度平衡达一半的时间。单次注射后药物作用的达峰时间同样与Keo有关，T1/2Keo短的药物其作用起效慢。麻醉医师了解了每个静脉麻醉药的达峰时间，就能够选择适当的麻醉药，并确定最佳药物给予时间，从而获得最佳的麻醉效果。例如，麻醉诱导时芬太尼（达峰时间为216秒）和硫喷妥钠（达峰时间为102秒）不宜同时静脉注射，否则，当对硫喷妥钠起效病人进行气管插管时，由于芬太尼还未达到峰值效应，可因气管插管的强刺激出现高血压，而插管后手术未开始前，因芬太尼作用最强时刺激最小而出现低血压，这对 于高血压、缺血性心脏病 、甲状腺功能亢进症和嗜铬细胞瘤等病人的麻醉诱导尤为重
4、要。,静脉麻醉理论新进展,静脉麻醉理论新进展,持续输注后半衰期(ContextSensitive Half Time) ： 是指持续静脉输注某种药物一定时间后停药，血浆或效应部位药物浓度降低50所需要的时间。可以理解为与输注时间相关的半衰期，反映了持续输注时间与药物消除之间的关系。半衰期是指单次静脉注药后，血药浓度降低了50所需时间，仅反映单次注入的药物通过生物转化和排泄从体内消除的特性，而不能反应药物在机体内三室之间的转运和分布。研究表明，随输注时间延长，其半降时间也廷长。不同药物的半降时间也是不同的。因此，半降时间对于TIVA的药物选择和预测麻醉恢复时间是非常重要的,目标浓度控制输注（ta
5、rget-controlled infusion TCI） TCI由于对静脉麻醉药药代动力学的深入了解以及微机技术的高度发展，使用自动麻醉药物输注装置达到预定的血浆药物浓度现在已经成为可能，1996年研制出了第一台专门给予丙泊酚的TCI装置（ Diprifusor ）。靶浓度控制输注系统代表着静脉麻醉给药方法最新进展，这样象使用挥发罐一样，使麻醉医师较容易地随时调整静脉麻醉药的血药浓度，保证相对恒定的麻醉状态。和麻醉医师自己给予丙泊酚进行比较，靶浓度控制输注系统维持病人血浆药物浓度更稳定。现在该系统在发达国家已用于临床麻醉，并很快扩展应用于外科重症治疗病房和术后的病人。,静脉麻醉理论新进展,药
6、物的相互作用 Vinik HR 等对静脉麻醉药进行了系统定量的研究后明确，同时给予两种或两种以上静脉麻醉药，所产生的镇静催眠作用常常并不是简单的相加效应，而是表现出协同效应。Vuyk 等证实，丙泊酚和阿芬太尼同时给予用于维持麻醉时，丙泊酚的血浆浓度为3g/ml，阿芬太尼的血浆浓度为80ng/ml时，能有效地维持术中麻醉稳定，并且苏醒时间最短。若增加丙泊酚的浓度，可使阿芬太尼的血浆浓度减低，但麻醉的苏醒时间将延长。同样，增加阿芬太尼的浓度，可使丙泊酚的浓度减低，麻醉的苏醒时间同样延长。 现已明确麻醉性镇痛药能非线性地显著增强吸入麻醉药的作用，并具有明确的封顶效应。给予芬太尼4g/kg，随后持续输
7、注1.75g/kg.min，血浆浓度达到1.7ng/ml时，可使异氟醚的MAC减少50%，随着芬太尼剂量的增加，异氟醚的MAC进一步减少，当芬太尼血浆中浓度达到5ng/ml时，异氟醚的MAC减少达80%，如果继续增加芬太尼的剂量，却不能使异氟醚的MAC再减少，即出现了封顶效应。对于吸入麻醉药出现封顶效应的血药浓度苏芬太尼是0.5ng/ml，雷米芬太尼是6ng/ml，阿芬太尼是400ng/ml。,静脉麻醉理论新进展,指征 短效静脉全麻药用于全麻诱导和维持；作为镇静药应用于部位麻醉施行于手术或诊断技术，即所谓的清醒镇静术，用于ICU成人机械通气时镇静药之一；所谓的静脉麻醉“挥发罐”（diprifo
8、sor)目标浓度控制输注（TCI）适用于成人全麻诱导和维持，不宜作为小儿、ICU和部位麻醉的给药方式,丙泊酚的研究进展,剂量和方法 成人全麻诱导：1%丙泊酚缓慢单次静注或输注；2%丙泊酚适用于输注诱导。诱导剂量为1.52.5mg/kg，推注速度40mg/10sec。 成人全麻维持：可输注或分次静注，以维持麻醉深度。静脉输注：1%或2%丙泊酚按病情注速每小时412mg/kg，以维持麻醉平稳为目的；分次静注：以1%为宜，每次2550mg ，按临床需要调整。,丙泊酚的研究进展,小儿：诱导和维持的剂量，根据年龄和体质量调整：（1）8岁以上2.5mg/kg诱导，8岁以下2.5mg/kg单次静注，但ASA
9、34级宜减量；（2）维持：1%分次静注或每小时915mg/kg输注；小儿不宜于镇静为目的。由于安全效果的原因，不宜用TCI。,丙泊酚的研究进展,“Diprifusor”TCI：见后。 抗氧化剂作用：丙泊本分的化学结构与食品工业中常用的抗氧化剂（butylated hydroxy-toluene)相似，具有明显的抗氧化作用，可清除超氧化物和过氧化硝酸盐基而形成稳定且无反应的苯羟基。有研究表明，在离体和在体研究中丙泊酚有保护细胞线粒体抵御过氧化酯的侵袭，在人体可保护红细胞，而在鼠能保护肝细胞，防止因氧化剂为介导的损伤。最新的研究认为，在脏器移植中，积极的抗氧化剂治疗具有长效作用，能改善细胞内信息的
10、传递，改变移植器官致免疫表位的表达。由于上述抗氧化剂的作用机制，丙泊酚在重症病人或围术期可能产生持续有益的效应。,丙泊酚的研究进展,抗呕吐作用：丙泊酚用于临床十余年来不断被发现一些新的和意外的特性，抗呕吐乃其特性之一。丙泊酚麻醉术后恶心、呕吐（PONV）的发生率明显下降。有研究报道在门诊手术中，PONV发生率，丙泊酚比以安氟醚、异氟醚和七氟醚为基础的麻醉明显降低。其机制不明，可能由于丙泊酚直接抑制化学受体触发区（CTZ）迷走核，以及与恶心 、呕吐有关的其他部位。最新研究表明持续输注丙泊酚，可通过GABA受体机制的介导，使最后区内5HT浓度下降，从而产生抗呕吐效应。,丙泊酚的研究进展,瑞芬太尼的
11、临床应用进展,瑞米芬太尼（remifentanil）:是一种新型的受体激动剂，主要经血液和组织中非特异性酯酶水解代谢，且不依赖于肝、肾功能。其作用时间短，消除快，消除半衰期310分钟，消除率约为每分钟40ml/Kg，重复或长期用药无蓄积作用，其效价强度比阿芬太尼大510倍。临床上可用于：减轻气管插管时的心血管反应、用于神经外科手术可降低CMRO2并保持血流动力学稳定、可用于门诊手术、肝功能不全病人的麻醉、可用于剖宫产手术、心脏手术及用于术后镇痛。,目标浓度控制输注的 理论和临床,概 述,目标浓度控制输注(Target Controlled Infusion，TCI)是指在输注静脉麻醉药时应用药
12、代动力学和药效动力学原理，通过调节目标或靶位(血浆或效应部位)的药物浓度来控制或维持麻醉在适当的深度，以满足临床要求的一种静脉给药方法。,TCI与传统输注方法,单次静脉注入法：是按体重单次静脉注入某种静脉麻醉药，但麻醉时间有限，对手术时间较长者需要重复注药。这种注药方法的主要问题是血药浓度波动很大。由于不同药物的血浆与效应部位药物浓度发生平衡的时间不同，血浆浓度在峰值时容易产生副作用，血药浓度低时又不能满足临床要求。这不仅难以维持麻醉的稳定性，长时间麻醉还很容易引起药物的蓄积而导致麻醉后效应时间延长，如清醒延迟、呼吸抑制等。尤其在复合用药时，给药的时机是很难掌握的。,持续静脉输注法：是根据病人
13、的情况，将静脉麻醉药按一定量和速度以微量泵持续静脉输入。如果要达到稳态浓度则需要45倍的分布半衰期时间，使麻醉诱导时间明显延长。有的药物随着输注时间的延长，清除的速率减慢，血药浓度也逐渐升高，产生蓄积作用。而且很难根据病人的反应和手术刺激强度随时调节血药浓度。,TCI与传统输注方法,TCI：1983年Schutler首先采用BET方法以计算机辅助给药进行全静脉麻醉，即先注射负荷量(Bolus)，再根据药物从机体排除的速率(Elimination)与药物从中央室向周边室转运的速率(Transfer)，向中央室补充给药。研究发现，与血药峰浓度相比，临床效应有滞后现象，于是引出了效应室的概念。,TC
14、I与传统输注方法,1985年Alvis根据药物的药代动力学三室模型，以血浆药物浓度为靶浓度设计了以计算机控制的静脉输注系统(CACl)。TCI可以依据手术刺激强度和病人的反应随时凋节血药浓度或效应室浓度。当重新设置较高靶浓度时，输注速度则加快，而降低靶浓度时，将会停止输注，待达到靶浓度后，再以适当输注速度维持靶浓度。这样可维持一个稳定的、符合临床要求的血浆或效应室浓度。但是，计算机的输注程序是根据不同药物的药代动力学性质和大样本不同个体(群体)对药物的反应为基础而编制的。而在临床上，个体之间的差异还是很大的，临床情况也是多变的。如能建立包括血药浓度、生理变化及监测参数等在内的反馈调节系统，则有
15、可能更精明地控制靶位血药浓度。,TCI与传统输注方法,TCI的理论基础,效应室的概念：效应室是指药物作用的靶部位，如受体、离子通道或酶等，是反映药物临床效果的部位。从药理学来说，效应室如同中央室、周边室一样，是理论上的空间组合，是一抽象名词。在研究静脉注药后血浆药物浓度与其效应之间的关系时发现，有些药物的效应滞后于血药浓度，血药浓度达峰值时，其效应并未达到高峰。因此，引出了效应室的概念，这对研究血药浓度药物效应之间的关系以及如何计算静脉给药，都是非常重要的。,Ke0：为效应室药物消除速率常数，即药物从效应室由转运和代谢等方式消除的速率。因此，Ke0是影响药物在效应室和中央室之间平衡的主要因素。
16、Ke0越大的药物在血浆和效应室之间发生平衡的速度越快；相反，Ke0越小的药物，发生平衡的速度越慢。药物由静脉注射后，其临床效应发生的时间主要由效应室药物浓度上升的速率所决定，而麻醉恢复速度主要取决于靶位(脑)药物浓度降低的速度。如果血脑平衡速度快，血浆药物浓度就可反映脑内浓度。因此，Ke0对于预测药物在效应部位的作用、起效及恢复时间是非常有用的。在TCI时，无论是以血药浓度还是以效应室浓度为靶浓度，都必须考虑到特定药物的Ke0特性，与Ke0大的药物相比，Ke0小的药物要在相同时间内达到相同效应室浓度，其初始量就必须高。这样，由于血药浓度过高而引起的副作用也表现出来。可见，有些药物发生效应滞后也
17、是与其Ke0相关的。,TCI的理论基础,t1/2ke0:是指血浆和效应部位药物浓度发生平衡达50所需的时间，t1/2ke0=o.639Ke0。是描述药物自血浆到效应室或自效应室消除50的时间常数，也是影响药物最大效应滞后于血浆浓度峰值的主要因素。如果Ke0小，t1/2ke0则大，药物在效应室达峰浓度的时间则长，表示最大效应出现的时间明显滞后；如果想获得与Ke0大，t1/2ke0小的药物的相同效应，其所需药物剂量则大。但若增加用药量，可因血浆浓度明显增加而增加副作用。因此，在选择TCI的药物时，以Ke0大而t1/2ke0小者为宜。,TCI的理论基础,静脉麻醉药单次给药后Keo和t1/2Keo,持
18、续输注后半衰期(ContextSensitive Half Time)的概念：是指持续静脉输注某种药物一定时间后停药，血浆或效应部位药物浓度降低50所需要的时间。可以理解为与输注时间相关的半衰期，反映了持续输注时间与药物消除之间的关系。半衰期是指单次静脉注药后，血药浓度降低了50所需时间，仅反映单次注入的药物通过生物转化和排泄从体内消除的特性，而不能反应药物在机体内三室之间的转运和分布。研究表明，随输注时间延长，其半降时间也廷长。不同药物的半降时间也是不同的。因此，半降时间对于TIVA的药物选择和预测麻醉恢复时间是非常重要的,TCI的理论基础,TCI的优点,麻醉深度容易控制：可根据临床所需和病
19、人对药物的反应。及时调整靶位浓度，以适应不同麻醉深度的需要。麻醉过程平稳，可减少因血药浓度的过度改变而引起的循环和呼吸的波动。通过麻醉诱导期的观察，可预测麻醉维持的效果。麻醉结束后，可以预测病人清醒的时间。,使用方便：操作简便，从麻醉诱导到维持可连续控制，如同吸入麻醉药的蒸发器一样，容易使麻醉深度达到临床的需要。TCI以血浆或效应室的药物浓度为标准来控制药物输注速度，靶药物浓度的变化可以曲线显示，给药时间和输注药物总量也可以数据显示。能自动补尝中断的药物输注，节省计算药量或输注速度的时间。,TCI的优点,实施TCI必需的设备,专用微量注射泵。 麻醉深度监测仪(BIS或AEP、HRVI)、肌松监
20、测仪。,TCI的实施静脉诱导,静脉诱导剂量负荷剂量（loading dose)的计算： LD=CTVpeak effect 其中CT是效应部位的靶浓度，具体由麻醉医生根据临床经验在一定范围内选定。,表1 丙泊酚诱导和维持麻醉所需血药浓度,TCI的实施静脉诱导,Vpeak effect为峰效应时的分布容积。其计算方法： V1为中央室分布容积；Cp,initial为最初血浆药物浓度；Cp,peak effect为峰效应血浆药物浓度。,表2 单次给药后药物的峰效应分布容积和达峰时间,从上表看出,芬太尼的V peak effect是75L,假如要达到4.0ng/ml的芬太尼效应室浓度,根据公式计算出的
21、芬太尼剂量=4ng/ml75L=300ug,而达峰效应时间为3.6分钟.如果要达到5ug/ml的丙泊酚效应浓度,计算出的丙泊酚剂量=5ug/ml24L=120mg,达峰时间为2分钟.,TCI的实施静脉诱导,丙泊酚TCI静脉诱导的应用,据一个多中心的临床报道,丙泊酚TCI诱导与人工诱导进行比较。562例病人，年龄1885岁，来自29个医疗中心。以对口头指令丧失为意识消失的指征。人工诱导组采用注射泵以1200ml/h的速度注射异丙酚。TCI诱导组，血浆靶浓度根据麻醉医生经验来选择。结果TCI组平均靶浓度为5.7ug/ml(2.512.0ug/ml)。意识消失时丙泊酚用量为1.690.50mg/kg
22、，明显低于人工诱导组的丙泊酚用量（2.310.75mg/kg)，P0.01。意识消失时间，TCI诱导组为7154s，高于人工诱导组（6131s），P0.05。病人麻醉前ASA分级不同明显影响TCI靶浓度，见表3。,表3 病人ASA分级与TCI异丙酚诱导靶浓度,丙泊酚TCI静脉诱导意识消失所需的时间长短与所选的靶浓度有关。来自国内的经验，将丙泊酚诱导靶浓度分别设置为4ug/ml、5ug/ml、6ug/ml三组，在与咪达唑仑(0.02mg/kg)和芬太尼(2ug/kg)联合诱导下，意识消失所需时间随所设靶浓度的增高而减少（见表4）。意识消失时三组病人的效应浓度都尚未达到预定靶浓度，均3ug/ml。
23、而丙泊酚的用量三组大体相近，BIS也均降至60左右。3分钟后行气管插管，此时三组效应室浓度已接近该组的预设靶浓度，BIS也降至45左右。尽管三组效应室浓度不同，但是三组均无气管插管的心血管反应（血压、心率）。,丙泊酚TCI静脉诱导的应用,表4 TCI异丙酚诱导时各参数的变化,静脉麻醉联合诱导,联合诱导(co-induction)是两种或多种不同麻醉药物联合应用，以达到作用相加或协同的目的，从而可以减少麻醉药各自的用量，减轻可能产生的副作用。 用咪达唑仑0.02mg/kg与异丙酚联合诱导，此量仅相当于咪达唑仑产生意识消失ED50的1/10。咪达唑仑联合诱导较单纯用异丙酚诱导明显减少意识消失时的异
24、丙酚用量，两药呈协同作用（表5）。而阿芬太尼0.02mg/kg与异丙酚联合诱导，虽然也减少丙泊酚用量，但两药呈相加作用（表6）。如将咪达唑仑0.02mg/kg、阿芬太尼0.02mg/kg与异丙酚联合诱导，可将异丙酚诱导意识消失的信息量平均减少86%,表5 咪达唑仑与异丙酚联合诱导的协同作用,表6 阿芬太尼与异丙酚联合诱导的相加作用,静脉麻醉联合诱导,咪达唑仑与异丙酚联合诱导的协同作用随咪达唑仑剂的增加而加强（表7）。表中以意识消失作为观察指标，可以看出，随着咪达唑仑剂量的增加，异丙本分诱导量呈剂量相关的递减。咪达唑仑不同剂量间（0.02mg/kg、0.04mg/kg和0.06mg/kg）存在显
25、著性差异。,表7 不同剂量咪达唑仑与异丙酚联合诱导,TCI的实施静脉维持,静脉麻醉维持给药的速率应等于药物从体内的总清除率（CLS）乘以血浆浓度。为了维持一个稳定的靶浓度（CT），给药速率应与药物从体内排除的速率相等： 该式适用于一室模型。对于多室模型应用下列公式：,表8 外科手术时所需麻醉药血浆浓度,TCI的实施麻醉恢复,药物持续输入停止后，药物浓度的下降比负荷剂量给药后的下降要慢。这与输入时间的长短有关。输入时间越长，停止输入后药物在血中效应室衰减得就越慢。这一现象的发生是因为随着输入时间的延长 ，大的周边室里的药物渐渐充满，导致周边室和中央室浓度梯度减少，停药后药物由中央室向周边室分布减
26、慢，当中央室的药物浓度小于周边室的药物浓度时，药物将反向流动（见下图）。输入时间更长的话，周边室和中央室最终达到平衡，此时继续输入将不再增加停止输入后药物浓度的衰减变慢的情况，硫喷妥钠就是一个例子，其t1/2CS较长，显然不适合用于静脉麻醉的维持，更不适用于TCI。,单次注药后三室模型的血浆浓度变化 在快速分布相，药物从中央室（V1）向快速周边室（V2）、慢速周边室和体外转运。 在慢速分布相，药物从V2向V1，以及从V1向V3和体外转运。在终末相，药物从V2和V3向V1转运，从V1排出,TCI系统输入靶浓度（15ug/ml)的硫喷妥钠持续不同时间，停药后血药浓度的恢复,TCI的实施麻醉恢复,丙
27、泊酚、雷米芬太尼有优越的药代动力学特点，长时间持续输入停药后恢复十分迅速。,TCI系统输入靶浓度(5ug/ml)的丙泊酚持续不同时间，停药后血药浓度的恢复,TCI技术计算药物浓度的下降 TCI系统根据药代动力学原理可以快速正确地调控血浆中麻醉药和镇痛药的靶浓度，计算并显示效应室的浓度变化。停药后TCI系统仍可以继续计算和显示血浆和效应室浓度的下降情况。根据临床经验和药物的治疗窗，可以准确地了解到病人的血药浓度是否达到清醒或镇静水平。,根据药代动力学预测麻醉恢复,药代动力学和药效学模型预测麻醉药物的恢复时间 利用药代动力学和药效学模型，可以预测效应室药物浓度从麻醉状态降至苏醒可以拔除气管导管的时
28、间。,根据药代动力学预测麻醉恢复,应用TCI时的注意事项,在应用TCI行TIVA时，要获得满意的麻醉效果，必须熟悉所选择药物的血药浓度效应的关系，如使病人神志消失和对切皮无反应的CP50和CP95，以便在临床上设置靶浓度。 药物的起效时间是麻醉诱导时合理用药的关键，理论上讲，起效慢者先输入，起效快者后注入，当所有药物发挥峰效应时插管最好。否则，插管时的反应很大，而插管后又出现显的低血压。,在选用靶位时，应充分考虑到药物的起效时间。Ke0大，t1/2ke0小的药物，血浆浓度和效应室浓度能很快平衡，以血浆浓度为靶浓度同样能很好的控制麻醉深度。相反，则宜选择效应室浓度为靶浓度。但以效应室药物浓度为靶
29、浓度时，输注的速度可能很快，血浆药物浓度峰值很高，如果该药对循环功能的影响较大，可引起明显的副作用。因此，对于副作用大的药物，仍以血浆浓度为靶浓度为好。 。 在选用复合用药时，注意药物之间的相互作用，以最小的药量达到最佳效果，同时避免或减少药物的副作用,应用TCI时的注意事项,TIVA with TCI 举例,患者,男,56岁,体质量55kg。术前诊断:C45、C56椎间盘突出。拟在气管插管全麻下行椎间盘摘除，钢板内固定术。术前用药：阿托品0.5mg，鲁米那钠0.1。术前麻醉评估ASA分级为II级。,麻醉诱导： 咪唑安定2.5mg，IV； 异丙酚3ug/ml(效应室靶浓度），TCI诱导； 瑞米
30、芬太尼100ug,iv。0.1ug/kg/min pump； 阿曲库铵35mg,iv；7ug/kg/min。 麻醉维持： 异丙酚3ug/ml(效应室靶浓度）,TCI 瑞米芬太尼0.1ug/kg/min iv pump； 阿曲库铵7ug/kg/min, iv pump 麻醉恢复 手术结束前10min停用肌松药，同时将异丙酚浓度降到1ug/ml；手术结束时停用异丙酚和瑞芬。一般情况下多数病人将于510min内意识恢复。根据肌松残余情况进行拮抗。最好于手术结束前10min给予曲马多100mg，以防停药后病人出现疼痛。,该病人手术时间约120min，异丙酚TCI诱导剂为8.7ml，总用量65ml，苏醒时间58min。苏醒后应立即进行术后镇痛。,THANK YOU,