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1、儿童肺高血压的诊断及治疗,傅立军 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心心内科,PH的定义,Mean PAP 25 mm Hg,肺高血压 （PH）,肺动脉高压（PAH）,Mean PAP 25 mm Hg PAWP 15 mm Hg PVRI3 WUm2,PH/PAH的血流动力学定义,PVR(mmHg.min.L-1)=,mPAP(mm Hg) PAWP(mm Hg) CO(L/min),1 WU=1 mmHg.min.L-1=80 dyne.s.cm-5,PVRI(mmHg.min.L-1.m2)=,mPAP(mm Hg) PAWP(mm Hg) CIL/(min.m2),PH的分类,1.
2、肺动脉高压（PAH） 1.1 特发性肺动脉高压 1.2 遗传性肺动脉高压 1.2.1 骨形成蛋白受体基因(BMPR2)突变 1.2.2 ALK-1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3基因突变 1.2.3 未知基因突变 1.3 药物和毒物诱导 1.4 相关因素所致 1.4.1 结缔组织病 1.4.2 HIV感染 1.4.3 门脉高压 1.4.4 先天性心脏病 1.4.5 血吸虫病 1 肺静脉闭塞病和/或肺毛细血管瘤 1” 新生儿持续性肺高血压 2. 左心疾病所致的肺高血压 2.1 左心室收缩功能障碍 2.2 左心室舒张功能障碍 2.3 心脏瓣膜疾病 2.4 先天性/获得性左心流入道
3、/流出道梗阻和先天性心肌病,3. 肺部疾病和/或低氧所致的肺高血压 3.1 慢性阻塞性肺疾病 3.2 间质性肺疾病 3.3 其他同时存在限制性和阻塞性通气功能障碍的肺疾病 3.4 睡眠呼吸障碍 3.5 肺泡低通气综合征 3.6 慢性高原病 3.7 肺发育性疾病 4. 慢性血栓栓塞性肺高血压 5. 多因素所致的不明机制的肺高血压 5.1 血液系统疾病：慢性溶血性贫血，骨髓增生性疾病，脾切除 5.2 全身性疾病：结节病，肺组织细胞增生症，淋巴管肌瘤病 5.3 代谢性疾病：糖原累积病，高雪氏病，甲状腺疾病 5.4 其他：肿瘤性阻塞，纤维性纵隔炎，慢性肾衰竭，节段性肺高血压,PH的分类,2013Nic
4、e,第1大类 肺动脉高压,BMPR2 (c.A1157T, p. Glu386Val),遗传性肺动脉高压 （BMPR2 突变）,患儿，男，9岁，以肺动静脉瘘收治。肺动脉压力68/41(51) mmHg，PVRI 18.58 WU.m2 ，急性肺血管扩张试验阴性。,ENG (c.991_991+7del GGTGAGCA ins CCTTC),遗传性肺动脉高压 （ENG 突变）,第2大类 左心疾病所致的肺高压,左心室收缩功能障碍 左心室舒张功能障碍 心脏瓣膜疾病 先天性/获得性的左心流入道/流出道梗阻和心肌病,血流动力学,病例分析,患儿，男，7岁。 心超：双心房明显增大，左室壁均匀性肥厚，肺高压
5、。,MPA=45/22(30) mmHg，LPAWP=RPAWP=19 mmHg,心血管造影,TNNT2(c.280CT，p.R94C）,慢性阻塞性肺疾病 间质性肺疾病 其他同时存在限制性和阻塞性通气功能障碍的肺疾病 睡眠呼吸障碍肺泡低通气综合征 慢性高原病 肺发育性疾病,第3大类 肺部疾病和/或低氧所致的肺高血压,肺发育性疾病相关的肺高压,支气管肺发育不良,患儿，男，4.3岁。 咳嗽、气促伴乏力、盗汗1周余，外院诊断为“原发性肺动脉高压，肺炎”,病例分析（OSAS）,共监测到阻塞性呼吸暂停事件3次，低通气事件316次，AHI指数42.6次/小时，AI指数0.4次/小时，清醒期平均血氧饱和度9
6、6%，睡眠期最低血氧饱和度51%。提示阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（重度）。,多导睡眠监测,低温等离子射频腭咽成形术,消融双侧扁桃体；消融悬雍垂两侧脂肪垫，修整腭弓，扩大咽腔。 消融肥大的腺样体，扩大后鼻孔口。,术后超声心动图,第4大类 慢性血栓栓塞性肺高压,血液系统疾病：慢性溶血性贫血，骨髓增生性疾病，脾切除 全身性疾病：结节病，肺组织细胞增生症，淋巴管肌瘤病 代谢性疾病：糖原累积病，高雪氏病，甲状腺疾病 其他：肿瘤性阻塞，纤维性纵隔炎，慢性肾衰竭，节段性肺高血压,第5大类 多因素所致的不明机制的肺高压,患儿，女，4岁。活动后乏力半年，昏迷一次。外院诊断为IPAH。,病例分析,MPA 62/42
7、(50) mmHg，DAO108/78(94)mmHg，PAWP 6mmHg,患儿，女，3月。肺炎，心功能不全，重度肺动脉高压,病例分析,PASP 67 mmHg；mPAP 39 mmHg；DAO 87/40 mmHg PAWP 12 mmHg；Qp/Qs 4.4；PVRI 2.3 Um2,心导管检查,患儿，男，2月。肺炎，心功能不全，重度肺动脉高压,病例分析,超声心动图评估,Echocardiographic diagnosis: PH unlikely TR 2.8 m/s, PA systolic pressure 36 mmHg, and no additional echocardi
8、ographic variables suggestive of PH,Echocardiographic diagnosis: PH possible TR2.8 m/s, PA systolic pressure 36 mmHg, but presence of additional echocardiographic variables suggestive of PH. TR 2.93.4 m/s, PA systolic pressure 3750 mmHg with/without additional echocardiographic variables,Echocardiog
9、raphic diagnosis: PH likely TR3.4 m/s, PA systolic pressure50 mmHg, with/without additional echocardiographic variables suggestive of PH,超声心动图评估标准,急性肺血管扩张试验：IPAH,目的：用于判断IPAH患者是否适合应用CCBs 依据：根据IPAH患者长期服用CCBs的效果与急性肺血管扩张试验的结果进行Logistic回归分析后所总结出来的,mPAP下降 10 mmHg mPAP 40 mmHg Normal CO,Sitbon O, et al. Ci
10、rculation. 2005;111:310511.,急性肺血管扩张试验：IPAH,肺动脉高压的进展过程,Time,PAP,PVR,CO,Pre-symptomatic/ Compensated,Symptomatic/ Decompensating,Symptom Threshold,Right Heart Dysfunction,Declining/ Decompensated,mPAP=PVR x CO + PCWP,儿童肺高血压的病情严重程度及预后评估的决定因素,肺高压的诊断策略,PH的病因众多，临床分类复杂，因此建议所有疑诊为PH的患儿到小儿心血管疾病专科就诊，进行全面的诊断和功能
11、评价。 对于任何PH患者，都应积极寻找其潜在的病因，这对于预后的判断以及合理治疗方案的选择尤为重要。 在致病因素分析时，所有可能引起PH的病因都应在考虑之列，并根据规范的诊断流程进行逐一排除或确诊。 在诊断思路上，应首先考虑在儿童中发病率较高的APAH-CHD、第2大类的左心疾病所致PH和第3大类的呼吸系统疾病所致PH，然后再考虑第4大类的CTEPH，只有排除所有的已知病因后方可诊断为IPAH。,肺高压的诊断流程,诊断流程,先天性心脏病相关性肺动脉高压的临床分类,PAH同时合并CHD,患儿，女，7岁。 PDA肺动脉端0.28cm，双向分流。 MPA 106/63(80) mmHg；PVRI 1
12、1.25 WU.m2,BMPR2 (c.676CT, p.P226S),先心病术后PAH,患儿，男，7岁；3年前在当地医院行ASD封堵术，术后1年出现活动耐量下降伴口唇青紫。 MPA 88/64(72) mmHg；PAWP 10 mmHg；PVRI 14.3 WU.m2,左向右分流型先心病肺动脉高压的临床评价,左向右分流型先心病合并重度肺动脉高压的血流动力学评价,PAWP12mmHg : 左心容量负荷增加，左向右分流。 PAWP12 mmHg：左心容量负荷正常或减少，左向右分流不明显。,肺小动脉楔入压,肺循环具有高容量、低压力和低阻力的特点，在无肺静脉狭窄、左室流入道梗阻等情况下，PAWP与左
13、房压、左室舒张末压基本相等，可以反映左室的容量负荷和肺血管床的状态，从而为PAH性质的判断提供较为客观的依据。,肺动脉突然变细速率 肺组织毛细血管充盈程度 肺循环时间,肺小动脉楔入造影,目的：用于判断先天性心脏病患者有无外科手术的指征 依据：根据CHD-PAH患者外科手术后的效果与急性肺血管试验的结果进行回归分析后总结,传统标准:用药后PVRI下降幅度超过20%并且绝对值小于6 WUm2，PVR/SVR下降幅度超过20%并且最终比值小于0.3，则可判断为急性肺血管扩张试验阳性，可以进行双室修补。 近年来有些中心进一步放宽了上述标准。但必须注意的是，先心病术后肺动脉高压预后极差，因此应该严格把握
14、其指征。,急性肺血管扩张试验：CHD-APAH,封堵试验,封堵前：MPA 106/63(80) mmHg；DAO 113/70(88) mmHg 封堵后：MPA 90/55(75) mmHg；DAO 106/75(89) mmHg,患儿，女，7岁。 PDA肺动脉端0.28cm，双向分流，左向右分流速1.12m/s。,先天性心脏病相关性肺动脉高压性质的评价,肺高血压的治疗,病因治疗,ESC;ERS;ISHLT,Gali N, et al. European Heart Journal (2009) 30, 24932537,Years after Diagnosis,Event Free Pro
15、portion,Idiopathic PAH in Children: Survival and Treatment Success with Chronic Oral CCB in Acute Responders,Yung, et al. Circulation 2004,急性肺血管扩张试验阳性,急性肺血管扩张试验阳性,7.5mg,5mg,5mg,5mg7.5mg,10mg,7.5mg,7.5mg10mg,7.5mg,病例分析（IPAH）,患儿，女，4.5岁，活动后气促半年入院,Humbert, et al. N Engl J Med 2004,PAH的特异性治疗,内皮素受体拮抗剂,全可利
16、在2岁以上的儿童中的应用已得到了欧盟的许可。-06 July 2009,该药片32mg分散片，有两道刻痕，可以将药物4等分，该剂型特别适合于儿童患者。,5型磷酸二酯酶抑制剂,2012年8月FDA发布安全警示，不推荐西地那非用于117岁的PAH患儿；但EMA仍然推荐西地那非用于儿童PAH的治疗，只是增加了避免使用高剂量西地那非的建议。因此，西地那非治疗儿童PAH的有效性和安全性需要进一步研究，儿童患者的最佳给药剂量也有待进一步确定。,2012年报道的西地那非治疗儿童PAH 的全球多中心STARTS-1研究证明，中等剂量和高剂量的西地那非能改善儿童PAH患者的峰值耗氧量、血流动力学参数和功能分级，
17、但低剂量的西地那非没有明显效果；其延伸试验STARTS-2表明，接受高剂量西地那非治疗的儿童PAH患者的死亡风险增加，高剂量组的死亡率是低剂量组的3.95倍。,西地那非问卷调查,前列环素类似物,依前列醇 (Flolan) 曲前列素 (Remodulin),曲前列素 (Remodulin),目前在儿童肺高压患者中进行联合治疗的病例也在不断增加，但缺乏相关的循证医学的依据。,儿童肺高压患者对于药物的反应性很难预测，有些患者在用药后病情明显改善，而另外一些患者对药物没有反应性，并且急剧恶化，因此，对于儿童肺高压患者需要密切观察药物的疗效，及时调整治疗方案。 对于儿童肺高压患者，应加强随访工作，需要进行系列性再评估，有时根据需要可重复进行右心导管检查和急性肺血管扩张试验，对于长期应用CCBs的患者尤为重要。,系列评估,治疗流程,THANK YOU FOR YOUR ATTENSION!,