病理生理学09应激.ppt

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1、第九章 应 激,http:/,本 章 要 求,（1）掌握应激、应激原、全身适应综合征、热休克蛋白、应激性疾病、应激相关疾病和应激性溃疡、急性期反应蛋白的概念。 （2）熟悉应激时蓝斑交感肾上腺皮质激素系统的反 应及其意义。 （3）掌握应激溃疡的发生机制。 （4）熟悉应激时各系统功能变化的特点及其机制。 （5）熟悉热休克蛋白主要功能；熟悉急性期反应蛋白构成及其功能。 （6）熟悉应激在心血管疾病中的作用。 （7）了解常见的应激原。 （8）了解应激在其它相关疾病中的作用。,http:/,目录,概 述,1,应激的全身性反应,2,细胞应激反应,3,应激与疾病,5,应激时机体的代谢和功能变化,4,病理性应激

2、防治的病生基础,6,http:/,第一节 概 述,手术,烧伤,感染,缺氧,强光,噪音,与刺激因素性 质无直接关系,一定强度,http:/,1应激（Stress） 应激是指机体在各种内外环境因素刺激下所出现的全身性的非特异性适应性反应称为应激或应激反应。,2应激原(Stressor) 应激原是指引起应激反应的各种刺激因素。,外环境因素,内环境因素,心理，社会因素,基本概念,http:/,生理性应激：应激调动机体的潜能，有利于机体在紧急状态下的战斗或逃避，又称为良性应激（Eustress）。 病理性应激：应激原过于强烈、持久，机体自稳态严重失调引起病理变化，甚至死亡。又称为劣性应激（Distres

3、s）。,3应激意义（Significance of stress）,主要意义：抗损伤。,http:/,第二节 应激的全身性反应,一、神经-内分泌反应与全身适应综合征 神经-内分泌反应是应激的基本反应 二、急性期反应,http:/,神经内分泌反应,蓝斑-去甲肾上腺素能神经元轴（LC-NE）兴奋,儿茶酚胺分泌,下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 （HPA）强烈兴奋,糖皮质激素分泌,一、神经内分泌反应与全身适应综合征,http:/,1. LC-NE基本单元组成（中枢整合和调控作用）,大脑皮层 边缘系统 下丘脑的室旁核（PVN）,肾上腺皮质,垂体,（LC-NE）,（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质轴,http:/,

4、（1）中枢效应 引起兴奋、警觉及紧张、焦虑等情绪反应。 应激启动HPA轴的关键（蓝斑上行纤维）。,（2）外周效应 血浆儿茶酚氨类物质浓度迅速增高。 （蓝斑的下行纤维）,2. LC-NE的基本效应,http:/,心血管系统：心率，心肌收缩力，心输出量， 血液重新分布。 呼吸系统：支气管扩张，肺泡通气量 代谢变化：血糖，游离脂肪酸 促进其它激素的分泌：如ACTH、肾素、T3、T4， 促红细胞生成素等。,儿茶酚胺分泌增加代偿意义,http:/,肾、胃肠缺血性损伤 血粘稠度增加，血栓形成 心血管应激性损伤：高血压，心肌缺血,交感神经兴奋过度的不利影响,http:/,（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(H

5、PA),肾上腺皮质,垂体,下丘脑的室旁核,http:/,HPA轴基本效应,（1）中枢效应,适量CRH 促进适应 兴奋或愉快感。 过量CRH 适应障碍 焦虑、抑郁情绪改变学习记忆力和食欲不振等。,（2）外周效应,GC分泌量增多，对抗有害刺激，发挥对机体广泛的保护作用。 GC持续过量对机体产生不利影响。,http:/,蛋白质分解过多，造成负氮平衡； 抑制免疫功能； 抑制组织再生； 造成激素抵抗，生长发育延缓； 抑制性腺轴、甲状腺轴。,不利影响,下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA),代偿意义,促进蛋白质的分解和糖异生、升血糖； 允许作用：CAD对心血管和脂肪动员作用； 稳定溶酶体膜，减轻组织损伤；

6、抑制炎症介质的生成、诱导抗炎介质生成，减 轻炎症反应。,http:/,（三）其 它 激 素,醛固酮、抗利尿激素 -内啡肽 生长激素（急性，慢性） 胰高血糖素,胰岛素,http:/,（四）全身适应综合征,（一）概念 应激原持续作用于机体，应激反应表现为动态的连续过程，并最终导致内环境紊乱和疾病。被称为全身适应综合征。 肾上腺是一个关键器官。,http:/,警觉期 Alarm stage,抵抗期 Resistance stage,衰竭期 Exhaustion stage,反应出现迅速，持续时间短 以交感肾上腺髓质兴奋为主,机体处于“临战状态”保护防御机制的快速动员期,交感肾上腺髓质反应逐渐减弱，肾

7、上腺皮质激素分泌逐渐增多,再度出现警告反应期的症状； 皮质激素分泌持续增高； 出现明显的内环境紊乱。,机体的防御储备能力逐渐被消耗，免疫被抑制,机体抵抗能力耗竭,全身适应综合征,http:/,二、急性期反应,【Acute phase response】 许多疾病，尤其是感染、外伤、烧伤和大手术时，机体迅速（数小时至数天）发生（体温升高、血糖升高、分解代谢增强、血浆一些蛋白质浓度迅速变化）以防御反应为主的非特异性反应。,【负急性期反应蛋白】,【Acute phase protein APP】 急性期反应时血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，称为APP。,少数蛋白在急性期反应时减少，如白蛋白、前白蛋白、

8、运铁蛋白等，称为负急性期反应蛋白。,http:/,（一）APP的构成与来源：,1、构成：种类多（P32）。 2、来源：主要由肝细胞合成，单核吞噬细胞、成纤维细胞产生少量AP。,http:/,（二）生物学功能：,种类多，作用广。总体是一种启动迅速的机体对外界刺激的保护系统（机制） 1、抑制蛋白酶，如1抗糜蛋白酶。 2、加速清除异物和坏死组织。 如，C反应蛋白： （1）与细菌胞壁结合抗体样调理作用； （2）激活补体经典途径；促进吞噬细胞功能； （3）抑制血小板磷脂酶炎性介质释放； C反应蛋白作为炎症类疾病活动的指标。,http:/,3、抗感染，抗损伤： （1）C反应蛋白、补体成分抗感染； 抗出血能

9、力； （2）纤维蛋白原等 抑制病原体损伤性物质扩散。 4、抑制自由基产生：铜蓝蛋白促Fe2+Fe3+ 5、结合运输功能： 结合珠蛋白,铜蓝蛋白,血红 素结合蛋白。 6、纤溶成分促血栓溶解恢复血供。,http:/,第三节 细胞应激反应,一、HSP的概念与分类,【HSP定义】 细胞在应激原特别是环境高温诱导下所 生成的一组非分泌型蛋白质。,http:/,1功能与分类（Funcation and classification of HSP） HSP：HSP110、HSP90、HSP70、HSP60和小分子HSP等。,诱生性HSP 由各种应激原诱导生成，参与受损蛋白质的修复或移除，保护细胞免受严重损伤

10、， 提高细胞对应激原的耐受性。,基础表达HSP 是细胞的结构蛋白, 在细胞内，帮助新生的蛋白 质进行正确的折叠、移位、降解，称为“分子伴娘”。,热休克蛋白（Heat shock protein, HSP）,http:/,2HSP的基本结构与功能的关系,HSP70的结构示意图,ATP酶结构域（高度保守）,基质识别区域（可变区）,蛋白酶敏感位点,N- 450氨基酸残基,200氨基酸残基 -C,热休克蛋白（Heat shock protein, HSP）,http:/,应激时诱生HSP增多,应激原蛋白折叠变化 HSF与HSP结合 HSP与受损蛋白结合释出HSF1 磷酸化修饰 单体HSF1三聚体 结合

11、于HSP基因启动子区 的HSE激活HSP基因转录HSP。 HSF：热休克因子。 HSE：热休克元件,诱导和调节,正常,HSF,HSP,应激,HSF,HSF,HSF,HSE,当应激原引起蛋白质结构损伤时,HSF:热休克因子; HSE:热休克元件,DNA,HSP合成,http:/,基础表达HSP的作用,AA在核糖体未折叠蛋白质多肽链与HSP的C基端疏 防止折叠 水区结合 正确折叠脱离HSP 折叠酶作用 囊泡转运高尔基体 等细胞器发挥作用。 HSP帮助线粒体,http:/,应激时诱生性HSP的作用,未折叠 应激原蛋白变性 多肽链聚集 错误折叠 细胞损伤。 基础表达及诱生性HSP： 防止蛋白质变性、聚

12、集 使变性蛋白质解聚、复性 恢复细胞正常功能。 使严重受损蛋白质降解,http:/,诱导和调节 HSF:热休克因子; HSE:热休克元件,http:/,第四节 应激时机体的代谢和功能变化,一、代谢变化,分解增加，合成减少，代谢率明显升高。,应激原,交感肾上腺髓质,下丘脑垂体肾上腺皮质,胰岛素,促糖异生,促蛋白分解,儿茶酚胺,糖皮质激素,胰高血 糖素,生长激素,糖原分解,葡萄糖利用,脂肪分解,负氮平衡,应激性高血糖 应激性糖尿,血浆脂肪酸 及酮体,应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化,http:/,中枢神经系统,HPA轴适度兴奋有助于维持良好的学习能力和良好的情绪。 HPA轴过度兴奋或不足可引起CNS

13、功能障碍，出现抑郁、厌食，甚至自杀倾向。 （丧失意识时，多数神经内分泌改变是不可能出现。）,二、功能变化,http:/,(二)免疫系统 免疫系统是应激系统重要组成部分。 免役细胞上有应激的大多数内分泌激素和神经递质的受体。 调控 神经内分泌变化 免疫系统 急性：非特异性免役功能； 慢性：抑制。,http:/,免疫系统,http:/,1、原因： （1）主要是GC（糖皮质激素）大量分泌多环节 抑制免疫。如： 抑制胸腺、淋巴组织细胞的有丝分裂淋巴 细胞； 抑制T淋巴细胞产生IL-2； 使嗜酸性白细胞收留于脾、肺外周嗜酸性 白细胞。,http:/,（2）、异常自由基反应： 脂质过氧化产物MDA对免疫非

14、特异抑制。 机制：通过交联作用对免疫活性细胞产生封闭。 （3）自由基、脂质过氧化物激活磷脂酶A2PG （如PGE）合成抑制T细胞IL-2生成。 （4）、抑制B细胞抗体生成。 （5）、抑制巨噬细胞吞噬功能IL-1释放。,http:/,小结： 免疫抑制 应激的机体免疫功能抑制，易感染和扩散。如易感冒、结核等呼吸道感染。 机体对肿瘤易感性。研究证明人际关系紧张、家庭不和睦、意外事件多与恶性肿瘤相关。 孤独、抑郁、亲属死亡等 LC对丝裂原反 应、NK活性 自身免疫疾病 许多自身免疫疾病都可追出精神创伤史或明显心理应激因素。,http:/,如： 类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。 严重的心理应激可诱发其

15、急性发作。 如：哮喘。,http:/,心血管系统,http:/,消化系统,三、应激时机体功能代谢变化,http:/,血液系统,急性应激 外周血象改变,WBC、Plt数目，血液 凝固性、黏度，血沉,泌尿生殖系统,交感兴奋 肾血管收缩 GFR下降 尿量减少 交感兴奋 RAS激活 GFR下降 尿量减少 ADH分泌增多 尿量减少,生殖系统表现为月经紊乱或闭经，哺乳期乳汁分泌。,http:/,第五节 应激与疾病,应激性疾病：应激起主要致病作用 应激相关疾病（stress related diseases） 应激在其发生发展中是一个重要的原因或诱因,应激性 溃疡,循环系统 疾病,支气管 哮喘,抑郁症,ht

16、tp:/,一、应激性溃疡（stress ulcer）,1概念 指患者在遭受各类重伤及大手术、重病或其它应激情况下， 出现胃、十二指肠粘膜的急性损伤。（发病率75%100%） 主要表现为粘膜糜烂、浅表溃疡、出血等，少数溃疡可发生穿孔。,2临床症状 出血：出血可轻可重，常表现为呕 血或黑粪出血严重时，可致死。 应激性溃疡：由于溃疡浅表，胃或 十二脂肠穿孔极为罕见。,http:/,http:/,机制： 1、粘膜屏障作用减弱 （1）粘膜缺血：是最基本条件。 应激时CA粘膜血管收缩缺血上皮细胞能量不足粘液-碳酸氢盐产生屏障破坏。 缺血时不能将入侵H+及时运走。 黏膜细胞再生能力 （2）胃腔内H+向粘膜内

17、反向弥散：是必要条件。 如胃腔pH3.5可不形成溃疡。,http:/,如胃粘膜血流灌注好，可将弥散入粘膜中H+由 HCO3-中和或运走。 3、GC分泌增多：GC可抑制 （1）粘膜上皮细胞合成蛋白质，使细胞再生能力。 （2）粘液合成分泌。 4、PG合成减少 PG可加强粘膜细胞合成粘液，抑制胃酸、胃 蛋白酶原的分泌。 5、其他：酸中毒、胆汁返流等。,http:/,（1）胃黏膜缺血（应激性溃疡形成的最基本的条件） 交感-肾上腺髓质 （+） 胃和十二指肠黏膜小血管收缩 黏膜缺血 黏膜细胞产生碳酸氢盐和黏液 黏膜细胞再生能力 胃黏膜屏障破坏 细胞间紧密连接损伤 胃腔内H+进入黏膜内 不能将H+及时运走

18、H+在黏膜内积聚 应激性溃疡 黏膜缺损不易修复,应激性溃疡发病机制,http:/,二、心血管系统疾病：,情绪心理应激因素与血管疾病关系较密切表现在： （一）、心肌损伤： 强烈应激刺激（亲人去世、死亡威胁、突发灾祸、严重创伤、剧痛等）病人发生不同程度心率失常 ，甚至猝死（有广泛心肌坏死和出血，肌原纤维过度收缩，线粒体钙化与变性）。 机制可能是大量CA分泌。 1、使心肌耗氧量发生功能性缺氧。 2、作用于b2受体使Ca2+跨膜内流，形成Ca超载 使心肌纤维过度收缩、拉断,http:/,3、CA在自氧化过程中产生氧自由基、致脂质过氧 化而使心肌膜结构受损。 4、引起血小板聚集，启动凝血过程影响心肌微循

19、 环，加剧缺血缺氧。 （二）、高血压：慢性应激通过以下机制与高血压 关系密切： 1、CNS活动紊乱：长期应激刺激大脑皮层兴奋 抑制过程失调心血管交感中枢形成稳定的病理 兴奋灶各种神经内分泌途径小A收缩。,http:/,2、交感-肾上腺髓质系统兴奋 （1）心率、心缩力、CO。 （2）小A收缩外周阻力。 （3）V、S收缩回心血量 CO。 3、RAAS激活: 交感-肾上腺髓质系统兴奋肾血流而激活。 （1） Ang 小A收缩外周阻力。 V收缩，使回心血量。,http:/,交感缩血管中枢紧张性。 促使肾小管重吸收Na+，H2O 血容量。 （2）醛固酮 Na+，H2O潴留血容量。 使血管壁对CA敏感性。

20、Na+，H2O潴留细胞内Na+Na+-Ca2+交换 细胞内Ca2+血管收缩。 4、血管升压素：应激原特别是剧烈疼痛、情绪紧 张使其。,http:/,（三）、动脉粥样硬化（冠心病）： 应激时通过以下途径： 1、高血压 （1）高机械应力动脉内膜受损血管透性 有利于脂质沉积。 （2）动脉内膜受损血小板、中性粒细胞粘附、 聚集、释放多种活性物质（TXA2、5-HT、组 胺）加剧内膜损伤。 （3）刺激血管平滑肌细胞增生，胶原、弹力纤维 合成管腔狭窄。,http:/,（4）引起动脉管壁细胞溶酶释放加剧管壁损伤。 2、血脂升高： （1）应激时CA、皮质醇、生长素、高血糖素的脂 解作用脂肪分解LDL水平。动脉

21、粥样硬 化斑中胆固醇主要来源于LDL 。 （2）血液重分布中缺血再灌注器官组织产生大量 氧自由基攻击血浆或LDL中不饱和脂肪酸脂 质过氧化产生丙二醛（MDA）修饰 LDLMDA-LDL有强烈致动脉硬化作用。,http:/,3、血糖升高，促使动脉粥样硬化。 （1）血糖A壁内山梨醇途径代谢山梨醇 果糖浓度血管壁水肿、缺氧、A中层及内膜 受损脂质沉积。 （2）正常A壁有一种含硫酸粘多糖可与脂蛋白结合 形成复合体阻止脂蛋白向血管内膜沉积。高 血糖时含硫酸粘多糖合成。,http:/,（四）心性猝死: 概念：心性猝死是指因心血管疾病而发生突然（症状出现6h以内）死亡。 应激引起心律失常，特别是心室纤颤而成

22、为 猝死的重要诱因。其机理可能与交感-肾上腺髓 质激活有关。 1、通过b2受体兴奋使心室纤颤阈值 2、引起心肌电活动异常。 3、通过a受体冠脉痉挛，血小板聚集、释放 TXA2。,http:/,4、应激急性期血液粘滞度病损处血栓形成 心梗。,http:/,二、心身疾病,以心理社会因素为主要病因或诱因的一类躯体疾病称为心身疾病（psychosomatic diseases），或称心理生理障碍(psychophysiological disorders)。,http:/,三、应激相关心理、精神障碍,1.急性心因性反应,急性心因性反应（acute psychogenic reaction）是指在急剧而

23、强烈的心理社会应激原作用后，数分钟至数小时内所引起的功能性精神障碍。,http:/,三、应激相关心理、精神障碍,2延迟性心因性反应（delayed psychogenic reaction）,又称创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD），指受到严重而强烈的精神打击（如经历恐怖场面、恶性交通事故、残酷战争、凶杀场面或被强暴后等）而引起的延迟出现或长期持续存在的精神障碍，一般在遭受打击后数周至数月后发病。,http:/,在伊拉克战争之初，美国101空降师在科威特北部的营地遭人袭击，事后调查是一名美军中士投掷了3颗手榴弹，造成一名士兵炸死，另有15人受

24、伤。在初期的进攻受挫后，美英联军方面曾宣布伊拉克战争无限期延长。得知这一消息，很多美英士兵出现了异常情绪反应。美军“小鹰”号航母上甚至有一名士兵跳海自杀，不过后来获救。据随舰心理医生透露，曾有多名士兵向他表露过想要自杀的想法。伊拉克战争中的这两件小事都反映了战争中越来越突显的战时心理应激反应的问题。有军事专家预言，在今后的战争中，决定胜负的一个重要因素就是该部队处理军事应激反应方面的能力。,http:/,3适应障碍 适应障碍（adjustment disorders）是由于长期存在的心理应激或困难处境，加上患者本人脆弱的心理特点及人格缺陷而产生的以抑郁、焦虑、烦燥等情感障碍为主，伴有社会适应不良，学习及工作能力下降，与周围接触减少等表现的一类精神障碍。该类障碍通常发生在应激事件或环境变化发生的一个月内，病情持续时间一般不超过6个月。,三、应激相关心理、精神障碍,http:/,第六节 防治应激相关疾病的病理生理基础,消除应激原 糖皮质激素的应用 补充营养 综合治疗,Thank You !,