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1、肺动脉高压的诊断与治疗,首都医科大学附属北京朝阳医院 北京呼吸疾病研究所 杨媛华,肺动脉高压迅猛发展的医学领域,对发病机制的认识不断深入 新型靶向治疗药物不断开发 大量的循证医学研究不断开展 诊治指南、推荐意见不断推出 1998-2008年WHO召开四届WHO肺动脉高压会议，发表更新的肺动脉高压内科治疗指南 2008年2月英国和爱尔兰在Heart发表肺动脉高压专家共识意见,肺动脉高压的临床分类（Dana point, 2008）,关于肺动脉高压的中文译名,pulmonary hypertension 肺动脉高压 pulmonary arterial hypertension 动脉性肺动脉高压,
2、基本概念,肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH）是由已知或未知原因引起肺动脉内压力异常升高的疾病或病理生理综合征，存在肺循环障碍与右心高负荷，可导致右心衰竭甚至死亡。肺动脉高压在临床常见，是严重危害人民健康的医疗保健问题。,血流动力学诊断标准 在海平面、静息状态下，平均肺动脉压（mPAP）25 mmHg 右心导管检查为测定肺动脉压力的参比指标（“金标准”），是临床诊断肺动脉高压的确诊依据 绝大多数多普勒超声心动图估测三尖瓣峰流速3.4m/s或肺动脉收缩压50 mmHg的患者最终可确诊为PH,诊断标准,动脉性肺动脉高压,动脉性肺动脉高压（PAH）是指病变直接累及肺动脉
3、并引起肺动脉结构和功能异常的肺动脉高压 血流动力学诊断标准：mPAP25mmHg，PCWP15 mmHg，心输出量正常或降低 特发性肺动脉高压（IPAH）是指原因不明的PAH，过去被称为原发性肺动脉高压（PPH）,肺动脉高压的症状,肺动脉高压的共同症状 呼吸困难(最常见的症状，劳力性） 其它症状：胸痛 晕厥 疲乏 咯血 声嘶 肺动脉高压的病因症状 先天性心脏病：自幼心脏杂音 易感冒 差异性紫绀 蹲踞现象等 结缔组织病：皮肤 粘膜 关节 骨骼等异常 栓塞性疾病：静脉血栓的相关表现 呼吸系统疾病：职业史 慢性咳、痰、喘病史,肺动脉高压的体征,呼吸频率增快、脉搏频速、细小 右心衰竭时可见颈静脉充盈
4、胸骨左下缘有抬举性搏动，反映右心室增大 P2亢进、分裂、左侧第二肋间可闻及收缩期喷射音及喷射性杂音 胸骨左缘第4-5肋间可闻及三尖瓣全收缩期反流性杂音,肺动脉高压的体征,重视肺动脉高压病因体征的检查 肺部听诊、睡眠呼吸异常等 先心病和瓣膜病心脏杂音听诊 肝掌、蜘蛛痣 杵状指（趾）、鼻出血等 皮肤、关节、粘膜、骨骼的变化,诊断ESC指南,怀疑PH的病人，需要进行一些非侵入性检查（包括病史、症状体征、心电图、胸片、超声心动图、肺功能和HRCT）来明确是否存在第二类（左心疾病相关性）和第三类（低氧或肺部疾病相关性）肺动脉高压 如果没有发现上述两类疾病的证据，或PH升高与患者病情的严重程度不成比例，则
5、应寻找PH相对少见的病因 如果肺通气灌注显像提示多发肺段灌注缺损，则应怀疑第四类（CTEPH）肺动脉高压的可能性 如果核素肺灌注扫描正常或仅显示亚段“斑片状”缺损，则应考虑第一类肺动脉高压（PAH）或其他少见第五类肺动脉高压 进一步的诊断策略包括RHC和急性血管反应试验,诊断策略ESC指南,肺动脉高压的诊断,诊断步骤 肺动脉高压的筛查 病因筛查 血流动力学诊断 严重程度评估,病例举例,女性，50岁，公司职员 主诉：活动后呼吸困难4年 现病史 4年前无诱因活动后气短，爬2层楼出现 1年前盗汗、胸闷，喘憋加重，抗结核治疗2个月 活动后呼吸困难进行性加重 1月前门诊心脏超声提示肺动脉高压 既往史 高
6、血压9年，口服降压药物治疗 甲状腺功能减退病史2年，口服甲状腺素片治疗,病例举例,体格检查 口唇无发绀 颈静脉无怒张 双肺呼吸音低，肺野区未闻血管杂音 心率90次/分，P2亢进，各瓣膜区无病理性杂音 双下肢无水肿 初步诊断：肺动脉高压原因待查,肺动脉高压的诊断,肺动脉高压的筛查心脏超声 影像：右心房和右心室扩大，肺动脉内径增宽和顺应性下降，三尖瓣反流，室间隔平直或反常运动，心包积液，卵圆孔重新开放等 心脏声学造影:对先心病、卵圆孔重新开放具诊断价值 三尖瓣反流速度3.4m/s或sPAP50mmHg，可诊断PH 当三尖瓣反流速度在2.83.4m/s或sPAP介于3650mmHg之间时，需进行右心
7、导管检查,肺动脉高压的诊断,肺动脉高压的病因筛查 血液学及免疫学检查 血常规 血沉 CRP 动脉血气分析 凝血功能 血清自身抗体 甲状腺功能 肝肾功能 肝炎标记物 HIV抗体 肺功能 除外肺病病变所致肺动脉高压 PAH患者一般呈轻度限制性通气功能障碍和弥散功能障碍,肺动脉高压的诊断,肺动脉高压的病因筛查 肺灌注/通气显像 呈肺段分布的灌注缺损与通气显像不匹配，提示CTEPH 完全正常可除外CTEPH 亚段分布或“斑片状”灌注缺损或完全正常应考虑PAH 注意假阳性表现 肺动脉肉瘤、大动脉炎（肺型）、肺静脉闭塞病和血管外压等同样可见肺灌注/通气不匹配的现象，需要进一步鉴别,肺动脉高压的诊断,肺动脉
8、高压的病因筛查 CT检查 HRCT对肺部疾病的诊断价值 间质性肺病、肺气肿，淋巴结疾病、胸膜阴影、胸腔积液 对肿瘤、纤维素性纵隔炎等引起的PH也有较高的诊断价值 CTPA对肺动脉高压的诊断价值 可观察到肺动脉内的栓子情况及病变程度 可提示PH的存在,肺动脉高压的诊断,肺动脉高压的病因筛查 核磁共振检查（MRI） 评价心肺循环的病理和功能改变，评价疾病严重程度 肺动脉造影 鉴别肺血管肿瘤、肺血管炎和肺动静脉畸形 CTEPH常规术前检查 多导睡眠呼吸监测 明确是否存在睡眠呼吸障碍 腹部超声 除外肝硬化和/或门静脉高压,患者心脏超声检查结果,左房横径：28mm 左房长径：46mm 右房横径：41mm
9、 右房长径：47mm 右室横径：40mm 左室横径：32mm 肺动脉主干内径：33mm 右室前壁厚度：6mm 右室前壁运动幅度：4mm 左室射血分数：72% 三尖瓣反流压差：61.9mmHg,本例患者的检查情况,核素肺灌注扫描：无灌注缺损 CTPA：G1-G6肺动脉分支显示良好，未见明确充盈缺损 肺功能： FEV1/FVC: 79.26% FEV1: 2.04L (89.8%预计值） TLC：3.86L (87.0%预计值）,本例患者的检查情况,血液学检查 血常规：WBC 4.46109/L, RBC 4.571012/L, PLT 156109/L ESR 3mm/h, CRP 0.10mg
10、/dl 血气分析：PH 7.423，PaCO2 36.4mmHg, PaO2 67.8mmHg 甲状腺功能：FT3 2.81pg/ml, FT4 0.94pg/ml, sTSH 2.379pg/ml 肝肾功能：阴性； 肝炎标志物：阴性； HIV：阴性 自身抗体十一项：阴性 ANA：阳性，浆1:320 Ds-DNA：阴性；RF：阴性 抗过氧化物酶抗体（ANTI-TPO）：2000IU/ml 抗甲状腺球蛋白抗体（ANTI-TG）：4431.34IU/ml,肺动脉高压的诊断,PAH的血流动力学检查 检查目的 明确诊断和量化PH ，评价患者的严重程度，考虑使用PAH靶向药物治疗或评价药物治疗效果 先天
11、性心脏病术前检查和评估 进行急性血管药物反应试验 右心导管检查需要监测的参数包括 心率、血压 RAP PAP（收缩压、舒张压、平均压）PCWP CO（热稀释法或Fick法） 肺循环和体循环血管阻力 动脉和混合静脉血氧饱和度,经典 Swan-Ganz 导管（四腔）,右心导管检查的常用路径,本例患者血流动力学检查结果,CVP：9mmHg PAP：77/28(44) mmHg PCWP：3mmHg CO：3.36L/min PVR：976dyn.sec.cm-5 确诊为肺动脉高压 除外左心疾病相关肺动脉高压,急性血管反应试验,肺动脉高压的诊断,PAH严重程度评估 WHO功能分级,肺动脉高压的诊断,P
12、AH严重程度评估 6分钟步行试验（6MWT） 通常与Borg呼吸困难评分联合应用 主要用于PAH患者活动能力和预后的评价 心肺运动试验（CPET） 不受主观因素的影响，对患者的功能状态评价更为客观 目前更多地用于临床研究，尚未普及 生物标记物 BNP CTnI 尿酸,本例患者最终诊断,甲状腺疾病所致肺动脉高压 WHO功能 II级 甲状腺炎,肺动脉高压的诊断,诊断步骤 肺动脉高压的筛查 病因筛查 血流动力学诊断 严重程度评估,严重度及预后评估指标,提高PH诊断意识，加强鉴别诊断,PH病因筛查涉及多学科，要做出明确诊断有时颇为困难，漏诊和误诊率很高 对于PH病因筛查需要具备多学科的知识或多学科的专
13、家团队（呼吸、心血管、风湿、血液、影像等） 既要遵照临床指南，识别高危患者，筛查病因，又要注重临床实践，积累临床经验，提高诊断水平 不能仅凭不全面的检查和较少的临床经验就草率诊断IPAH，并告之是“绝症”,动脉性肺动脉高压的治疗,一般处理与基础治疗 针对PAH发病机制的药物治疗 介入及外科手术治疗,动脉性肺动脉高压的治疗,一般处理与基础治疗 原发病和致病因素的治疗 健康教育 氧疗：保证休息及运动时血氧饱和度90% 抗凝 利尿 地高辛：用于PAH合并房颤心室率增快的患者,动脉性肺动脉高压的治疗,针对PAH发病机制的药物治疗（靶向治疗） 钙通道阻滞剂 前列环素及其类似物 内皮素受体拮抗剂 磷酸二酯
14、酶-5抑制剂 正在开发的K通道激动剂、鸟甘酸环化酶激动剂等,动脉性肺动脉高压的治疗,钙通道阻滞剂 严格掌握适应证,急性血管反应试验阴性的患者不能使用 血管反应试验阳性患者可试用钙通道阻滞剂治疗，并在36月后再次评价其治疗反应 经过36月的治疗，WHO功能分级维持在级状态，并且血流动力学指标持续改善，则认为患者对CCB治疗保持持续反应，可以长期给予钙通道阻滞剂治疗 ；否则应换用其他治疗PAH的药物 推荐的钙通道阻滞剂包括地尔硫卓、氨氯地平和长效硝苯地平 小剂量开始，逐渐加量，直至达到耐受剂量 钙通道阻滞剂的主要副作用包括低血压、通气-灌注不匹配、心脏抑制作用；偶有头痛、面红、心悸等不良反应,动脉
15、性肺动脉高压的治疗,前列环素及其类似物 前列环素是花生四烯酸的代谢产物，是很强的肺血管舒张剂和血小板聚集抑制剂，还具有内皮细胞保护和抗增殖的特性 已证实能有效治疗PAH的前列环素及其类似物包括：依前列醇(Epoprostenol)，曲前列素（Treprostinil），贝前列素（Beraprost），伊洛前列素（Iloprost） 我国已批准上市的前列环素类似物有吸入制剂伊洛前列素和口服贝前列素,动脉性肺动脉高压的治疗,内皮素受体拮抗剂 波生坦（Bosentan）、塞塔生坦（Sitaxsentan）、安倍生坦（Ambrisentan） 波生坦(bosentan,全可利)已在我国上市, 为口服制
16、剂，起始量62.5mg bid，治疗4周后，加量至125mg bid 维持治疗 主要副作用是肝功能异常，需要每月检测一次肝功能。其他的副作用包括：血红蛋白减少、贫血、致畸、睾丸萎缩、男性不育、液体滞留和下肢水肿 波生坦可用于WHO功能III和IV级的PAH患者,动脉性肺动脉高压的治疗,磷酸二酯酶-5抑制剂 西地那非（Sildenafil）、伐地那非（vardenafil）和他达那非(tadanafil) 西地那非（商品名 Revatio）已被美国FDA批准用于PAH的治疗,动脉性肺动脉高压的治疗,药物联合治疗 提高疗效，降低副作用 长期静脉应用依前列醇效果不佳，加用西地那非 血流动力学明显改善
17、 波生坦联合西地那非 药代动力学的相互作用，西地那非增加波生坦的血浆浓度 西地那非联合NO吸入 增强NO吸入的降压疗效，防止NO突然停用时的肺血管收缩 西地那非联合吸入依洛前列素 肺血管阻力降低更为显著 ,动脉性肺动脉高压的治疗,药物联合治疗 用药策略 先用一种药物，治疗不理想，加用另外一种药物 在一开始治疗时即联合使用两种药物 早期重击（hit hard and early） 药物联合治疗 存在的问题 联合治疗的时机 联合治疗的目标 联合治疗是否优于单一治疗 哪些药物联合具有协同作用？哪些药物联合有害？ ,PAH 的治疗目标,WHO functional class affects prog
18、nosis on treatment,References: 1. Sitbon O, et al. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 780788. 2. McLaughlin VV, et al. Circulation 2002; 106: 14771482.,治疗目标 1,PAH patients at FC II have slight limitations of physical activity which can be measured by a 6-minute walk distance (6MWD) of 400500m and a near-no
19、rmal cardiac index (CI)2,“The goal in treating PAH patients is to improve WHO functional class III and IV patients to functional class I or II.1”,References: 1. Barst RJ, et al. J Am Coll Cardiol 2009; 54 (Suppl S): S78-84. 2. Gali N, et al. Lancet 2008; 371: 20932100.,治疗目标2: 预防PAH的进展,Early treatmen
20、t, continual monitoring & treatment escalation,Developed from information in: Galie N, et al. Lancet 2008; 371: 2093-2100. Barst RJ et al. N Eng J Med 1996;334:296-301. DAlonzo et al., Ann Intern Med 1991;115:343-9.,评价PAH疾病严重程度，稳定性和预后的参数,PAH 的治疗策略,特殊类型的动脉性肺动脉高压,先天性心脏病相关性PAH 肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤样增生症 肺静脉闭塞病
21、(PVOD) 和肺毛细血管瘤样增生症 (PCH) 均为罕见病，二者临床表现相似，只有病理学检查才能区别这两类疾病 由于其病理特征，临床表现和治疗策略与第一大类的其他类型肺动脉高压有显著差异，故被定为一个特殊亚类 因发生急性肺水肿的风险较大，使用血管扩张药物，特别是前列环素类似物时须格外谨慎 肺移植是唯一能治愈PVOD和PCH的方法。一旦确立PVOD的诊断，则应该尽快进行肺移植手术的评估,其他类型的肺动脉高压,左心疾病相关性PH 肺部疾病和（或）低氧所致PH CTEPH 未明多因素机制所致肺动脉高压,其他类型的肺动脉高压,左心疾病相关性PH 大多数患者的PVR正常，部分患者可出现跨肺压差和PVR
22、升高，称为“不成比例性PH” 诊断方法和PAH类似。超声心动图是筛查左心疾病相关PH的最佳手段，但必须通过心导管检查测量PCWP或左心室舒张末压来确定左心疾病相关PH 针对左心疾病进行有效治疗 不推荐对左心疾病相关PH患者进行靶向药物治疗，而对于“不成比例性PH”可试用靶向药物治疗,其他类型的肺动脉高压,肺部疾病和（或）低氧所致PH 多为轻度压力升高，mPAP很少超过40mmHg。部分COPD患者表现为重度PH，称为“不成比例性PH” 呼吸困难和疲劳是慢性肺疾病和PH的共同症状，当症状严重程度不能用肺功能的降低完全解释，或右心衰竭的体征进一步发展时，需要对慢性肺部疾病的患者进行PH的评估 严重
23、的低氧血症、过度通气和弥散降低是提示合并PH的重要指标 一旦怀疑合并PH就应该进行超声心动图检查 确诊PH仍然依靠右心导管检查,其他类型的肺动脉高压,肺部疾病和（或）低氧所致PH 右心导管检查适应证 已确诊肺动脉高压准备行手术治疗的患者（肺移植，肺减容） 频繁发作的心力衰竭 超声心动图无法确诊，但高度怀疑的病例 治疗 主要根据原发病进行合理治疗 长程氧疗有助于延缓COPD相关性PH的进展 目前不推荐使用常规的血管扩张剂 靶向治疗药物治疗的安全性和有效性缺乏充分证据 不支持mPAP40mmHg的COPD或间质性肺疾病相关PH患者应用靶向药物治疗,其他类型的肺动脉高压,CTEPH 是肺动脉高压最常
24、见的类型之一，约40%以上的CTEPH患者无急性肺栓塞病史 脾切除术、治疗脑积水的脑室分流术、长期中心静脉置管、炎症性肠病和骨髓炎等都是CTEPH的危险因素 任何无法解释的PH都应评估是否存在CTEPH CTEPH的诊断标准 mPAP25mmHg，PCWP15mmHg，PVR2 wood单位 弹性肺动脉（主、叶、段、亚段）存在多发慢性/机化的闭塞性血栓/栓子,其他类型的肺动脉高压,CTEPH 肺动脉血栓内膜剥脱术可治愈CTEPH，近中心的机化血栓是理想的手术指征 治疗方案应根据多学科间的讨论结果而制定 长期抗凝治疗，调节INR至2.03.0 靶向治疗药物可能对部分CTEPH患者起治疗作用，下述患者可试用靶向治疗 无法行手术治疗的患者 适当地改善血液动力学的术前准备治疗 肺动脉内膜剥脱术后症状性残余/复发的CTEPH 无法行肺动脉内膜剥脱术的严重患者，可进行肺移植,其他类型的肺动脉高压,未明多因素机制所致肺动脉高压 包括 骨髓增生异常等血液系统疾病 血管炎和结节病等系统性疾病 甲状腺疾病 糖原累积症等代谢性疾病 肿瘤阻塞 纤维化性纵隔炎 慢性肾功能不全等 主要针对原发病进行治疗,肺动脉高压的治疗展望,新型靶向治疗药物的继续开发 联合治疗的进一步开展 基因治疗的开展 .,请同道指正！,