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1、Humoral immune response,Lecture 10,第十四章 体液免疫应答,* Introduction * Humoral immune response for TD-Ag * Humoral immune response for TI-Ag * Property of humoral immunity,Outline of the lecture,* Introduction * Humoral immune response for TD-Ag * Humoral immune response for TI-Ag * Property of humoral imm
2、unity,Outline of the lecture,体液免疫应答 (humoral immunity),成熟B细胞遭遇特异性抗原，发生活化、增殖，并分化为浆细胞，通过产生和分泌抗体发挥清除病原体的作用。由于抗体（存在于体液中）是B细胞应答的主要效应分子，故将此类应答称为体液免疫应答。,Phase of the humoral immune response,抗体应答的类型,胸腺依赖性抗原（TD-Ag）应答 （蛋白抗原） 胸腺非依赖性抗原（TI-Ag)应答 （糖和糖脂类抗原）,TD与TI抗原的比较,TD抗原与TI抗原引起体液免疫的机制不同,* Introduction * Humoral
3、immune response for TD-Ag * Humoral immune response for TI-Ag * Property of humoral immunity,Outline of the lecture,Antigen recognition B cell activation, proliferation & differentiaton Effector phase（Antibody function）,Humoral immune response for TD-Ag,B细胞对TD-Ag的应答的主要特性 应答抗原：TD抗原 参与细胞：成熟B细胞(B2细胞)、T
4、h细胞和APC 三个阶段： B细胞对抗原的识别 B细胞的活化、增殖、分化 抗体（IgG为主）发挥免疫效应 应答场所：淋巴器官 整个过程包括：细胞免疫和体液免疫,APC提供T细胞活化必需的双信号,第一信号：TCR识别抗原肽-MHC复合体； 第二信号： T细胞上的协同刺激分子受体与APC上协同刺激分子结合。,Th细胞辅助B细胞应答,Th细胞的激活 外源性抗原由抗原提呈细胞捕获，将抗原加工处理成小肽片段，以抗原肽-MHC形式提呈给CD4+T细胞，使其活化，分化为Th细胞。（细胞免疫应答） Th细胞对B细胞的辅助体现在两个方面： Th细胞提供B细胞第二活化信号 活化的Th细胞表达CD40L，与B细胞表
5、面CD40分子结合产生B细胞活化所需第二活化信号。 Th细胞分泌细胞因子调节B细胞的活化,Th细胞和B 细胞间相互作用,细胞免疫,体液免疫,一、 B细胞对TD抗原的识别 (Antigen recognition),BCR complex and coreceptor complex,BCR直接识别抗原的B细胞表位,BCR识别抗原对B细胞激活的作用,B细胞特异性结合抗原，向B细胞传递抗原刺激信号（第一信号）； * 通过BCR摄取抗原（受体介导的内吞），并将抗原降解为肽段，形成抗原肽-MHCII类分子复合物，供抗原特异性CD4+T细胞识别。,二、B cell activation, prolife
6、ration & differentiaton,（一）B cell activation,1.活化信号1 (抗原识别信号) * BCR特异性结合抗原的B细胞表位； *共受体：CD21/CD19/CD81识别抗原分子上的C3d； * Ig/Ig：信号转导； 2.活化信号2 (共刺激信号) *初始CD4+T的激活：APC（DC)向初始CD4+T细胞提供双信号及 CK，使之活化增殖分化成效应Th细胞； * B细胞递呈抗原：B细胞通过BCR摄取抗原，处理成肽，与MHC II 分子结合成复合物，递呈给抗原特异性Th细胞； * Th细胞与B细胞的特异性结合：Th细胞的TCR识别B细胞递 呈的抗原，Th-B
7、细胞特异性结合； *共刺激信号：活化Th细胞的CD40L与B细胞的CD40结合，向B 细胞提供共刺激信号； 3.细胞因子 IL-1/APC、 IL-4/Th促进B细胞活化。,B细胞的活化必须需要双信号,第一信号：抗原识别信号 BCR特异性识别抗原（B细胞表位），产生抗原识别信号 Ig/Ig将抗原识别信号传递到B细胞内 第二信号：协同刺激信号 Th细胞上的CD40L与B2细胞上 CD40特异性结合，产生协同刺激信号，由CD40传递到B2细胞中。 Th细胞分泌的细胞因子对B2细胞活化的调节作用,B细胞的活化,Th细胞辅助B细胞活化、增殖和分化,B细胞与Th细胞相互作用的特点,只有特异性识别同一抗原
8、分子的Th细胞、B细胞间才发生相互作用。 Th细胞与B细胞之间的相互作用是通过B细胞的抗原提呈作用来实现的。 Th只定向辅助能提呈抗原给它的B细胞。 B细胞识别抗原的B细胞表位，Th细胞识别同一抗原中的T细胞表位。 B细胞与Th细胞之间存在双向活化作用,B细胞和Th细胞识别同一抗原的不同表位,Bidirectional T cell -B cell interaction,B2细胞活化后，增殖、分化为浆细胞，产生IgG为主的抗体，部分B2细胞分化为记忆性B细胞，在再次免疫中发挥重要作用。 活化B细胞表达多种CKR 接受Th细胞分泌的CK的作用 IL-2,IL- 4,IL- 5促进B细胞增殖，
9、IL-4,IL- 6,IFN-g促进B细胞分化。,(二) B cell proliferation & differentiaton,细胞因子促进B 细胞的活化、增殖和分化。,部分B细胞迁移至淋巴组织髓质，增殖分化为浆细胞，产生的抗体提供即刻防御反应； -部分B细胞（少量T细胞）迁移至初级淋巴滤泡，继续增殖形成生发中心。在此抗体亲和力成熟，类别转换，产生浆细胞与记忆B细胞。此途径在为慢性感染和再次感染提供更有效应答。,活化增殖B细胞的转归,* 体细胞高频突变与Ig亲和力成熟。 * Ig类别转换：V区不变，仅重链恒定区发生改变，因此不影响抗原结合的特异性，可以由最初产生的IgM类别转换成IgG、
10、IgA等其他类别抗体。,B细胞在生发中心的分化成熟,体细胞高频突变与Ig亲和力成熟,生发中心的B细胞大约每6-12小时分裂一次，这些分裂增殖的B细胞称为生发中心母细胞（centroblast）。在每次细胞分裂中，IgV区基因中大约每1000个bp中就有一对发生突变，而其它已知体细胞每次分裂中DNA分子的突变率约为10-10bp，故IgV基因所发生的这种体细胞突变又称IgV基因的体细胞高频突变(somatic hypermutation)。 由IgV基因体细胞高频突变引起的BCR与抗原结合的亲和力的改变是随机的，即部分子代B细胞的BCR与抗原结合的亲和力增强了，而另外一些子代B细胞的BCR与抗原
11、的亲和力可能不变或降低。其中只有带高亲和力BCR的B细胞才能被选择并存活下来，进一步合成分泌高亲和力抗体，这一过程称为抗体亲和力成熟（affinity maturation）。,Ig亲和力成熟（Affinity Maturation）,The cells with lower affinity receptors die of apoptosis,体细胞高频突变与Ig类别转换,Ig类别转换,每个B细胞开始均表达IgM，在免疫应答中首先分泌IgM。但随后即可表达和产生IgG、IgA或IgE。这是由于B细胞发生Ig类别转换形成的。Ig类别转换时，最初的IgM的可变区不发生改变，即与抗原结合的特异性
12、不变，但恒定区发生基因重组或重链mRNA不同拼接，从而形成新的抗体类型。这个变化即为Ig类别转换（class switch）。 类别转换受抗原种类的影响（TD-Ag或TI-Ag）和Th细胞分泌的多种细胞因子的调节。,Cytokines and antibody isotype switch,TD抗原,BCR识别抗原B细胞表位,B/Th间相互作用 CD40/CD40L等结合,分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6,记忆B cell,活化信号1,活化信号2,B细胞对TD抗原的初次应答,APC摄取处理提呈抗原,Th活化增殖分化,TCR识别肽/MHCII,B7-CD28 IL-1,B细胞活化增殖分
13、化,在生发中心分化成熟,（早期）IgM,浆细胞,（2周死亡）,（进入淋巴细胞再循环）,（生发中心）,小结,TD抗原激活B2细胞，产生抗体的过程必需有Th细胞的辅助 Th细胞对B细胞的辅助表现在两个方面： Th细胞表达CD40L，与B2细胞活化的第二信号相关 Th细胞分泌多种细胞因子，调节B细胞的活化 只有活化的 Th 才表达 CD40L, 因此T细胞必须先被激活，分化成为Th，才能辅助B细胞的活化 T细胞活化过程必需有APC细胞的参与 B细胞对TD抗原的应答既包括体液免疫又有细胞免疫应答 ，此过程既涉及APC与Th的相互作用，又涉及Th与B2细胞的相互作用。,APC与Th细胞的相互作用,得到活
14、化的Th（表达CD40L）,辅助B2的活化,B2细胞与Th细胞的相互作用,得到活化的B2,分泌抗体，执行体液免疫功能,活化Th为B细胞提供第二信号及细胞因子信号,三、Effector phase,-Mast cells and basophils have receptors for Fc portion of IgE. Binding of antigens to IgE already bound to Fc receptors for IgE on mast cells results in degranulation and inducing the type I hypersensi
15、tivity.,IgE can induce the class I hypersensitivity.,*中和作用：中和细菌、毒素、病毒 * 调理作用：IgG和IgA包被抗原，促进吞噬 * 激活补体：（IgG/IgM）IC，通过经典途径激活补体 * ADCC：NK、M等 * 分泌型IgA局部抗感染 * 免疫损伤作用： - 超敏反应与自身免疫病 - 移植排斥反应：预存抗体引起超急排斥反应 - 促进肿瘤生长：封闭抗体，干扰CTL识别肿瘤抗原 * 被动免疫保护：IgG,B2细胞应答的效应,(1) Neutralization By Antiviral Antibodies,（2）调理吞噬作用,（3
16、）ADCC作用,(4) IgA against adhesins,(5) 免疫损伤 IgE Antibody Binds To Mast Cells & Basophils To Arm Them For Mediator Release,* Introduction * Humoral immune response for TD-Ag * Humoral immune response for TI-Ag * Property of humoral immunity,Outline of the lecture,TI-Ag（thymus independent antigen） ：能刺激B
17、细胞产生抗体，而无需Th细胞的帮助。一般为非蛋白类抗原，如细菌多糖，脂多糖等。含B细胞表位，无T细胞表位。根据其结构特点和激活B细胞的机制不同可分为：TI-1Ag和TI-2Ag。 TI-1Ag：同时含有B细胞丝裂原和B细胞表位，高浓度时能激活多克隆B细胞。主要的应答细胞包括成熟B细胞和未成熟B细胞。 TI-2Ag：含有多个重复排列的B细胞表位，能使BCR受体交联，直接激活B细胞。主要应答细胞为B1细胞。,TI-1抗原诱导的B细胞应答特点 TI-1抗原不仅能与BCR结合，还能通过其丝裂原成分与B细胞上的丝裂原受体结合，因此常被称为B细胞丝裂原，例如LPS。 成熟或不成熟B细胞均可被TI-1抗原激
18、活，诱导产生低亲和力的IgM。 高浓度TI-1抗原可诱导多克隆B细胞增生和分化；而低浓度只能活化相应B细胞克隆活化。TI-1抗原单独不能诱导Ig类别转换、抗原亲和力成熟及记忆B细胞形成。,高浓度TI-1抗原是多克隆活化剂,TI-2抗原诱导的B细胞应答特点 TI-2型抗原的结构特点是具有多个相同的、重复出现、呈线性排列的B细胞表位，如细菌胞壁与荚膜多糖。 TI-2仅能激活成熟B细胞，并且对TI-2抗原应答的主要是B1细胞。 TI-2抗原能使成熟的抗原特异性B细胞的SmIg发生广泛交联。,T细胞分泌的细胞因子可显著增强B1细胞对TI-2抗原的应答，并发生抗体类别转换，可产生IgM和IgG。但T细胞
19、在B细胞对TI-2抗原应答中的作用尚不清楚。 生理意义：多数胞外菌含有胞壁多糖成分，能抵抗吞噬；TI-2直接诱导抗体产生，抗体与细菌结合后易于被杀灭。,TI-2抗原，有多个重复排列的抗原决定簇使受体交联,胸腺非依赖性抗原激活B细胞的机制,（A）： TI-1抗原,（B）： TI-2抗原,* TI-1抗原激活B细胞 - 高浓度TI-1Ag多克隆激活B细胞 - 低浓度TI-1Ag特异性激活B细胞 * TI-2抗原直接激活成熟的B1细胞 - 其重复决定基与多个BCR结合BCR交联产生IgM,B细胞对TI抗原的免疫应答,无须Th辅助，无免疫记忆，发生时间早。,* Introduction * Humor
20、al immune response for TD-Ag * Humoral immune response for TI-Ag * Property of humoral immunity （TD抗原诱导的体液免疫应答）,Outline of the lecture,抗原初次侵入机体所引发的应答。 分为四个阶段：潜伏期、对数期、平台期、下降期 初次体液免疫应答特征： - 须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体； - 产生抗体以IgM类为主； - 抗体总量较低； - 抗体亲和力较低。,初次免疫应答 （Primary immune response）,抗体产生的四个阶段,潜伏期,对数生长期,平台期
21、,下降期,同一抗原再次侵入机体，记忆性淋巴细胞可迅 速、高效、特异地产生应答，此即再次免疫应答，也称免疫记忆。 再次免疫应答的特征： - 记忆性B细胞作为APC，与记忆T细胞相互作用； - 激活免疫应答的抗原量明显减少； - 潜伏期明显缩短； - 抗体产量高,维持时间长； - 抗体以IgG为主，亲和力高。,再次免疫应答 （secondary immune response）,初次应答和再次应答,抗体浓度,时间（天）,10,3,总抗体量,潜伏期,IgG,IgM,初次抗原刺激,再次抗原刺激,潜伏期,DC、M,B细胞,高,低,初次应答 和再次应答的比较,humoral immunity（Humoral immune response） Antigen recognition B cell activation, proliferation，differentiaton Effector phase germinal centre somatic hypermutation affinity maturation class switch Primary immune response secondary immune responses,下一讲 免疫耐受与免疫调节,预习内容 影响免疫耐受的因素 免疫耐受的产生机制 分子水平的免疫调节 细胞水平的免疫调节,