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1、2019/7/1,1,第17章 免疫的遗传分析,2019/7/1,2,人体免疫系统,机体识别和排除异物， 维持机体生理平衡和稳定的功能。,2019/7/1,3,功能 正常表现 免疫防御（immunologic 抗感染 defense） 免疫稳定（immunologic 消除炎症或衰老细胞 homeostasis） 免疫监视（immunologic 控制癌变细胞 surveilance）,人体免疫系统的三大功能,2019/7/1,4,免疫遗传学,边缘学科免疫学与遗传学相结合 研究领域：免疫反应中所涉及的遗传学问题遗传基础和遗传调控,2019/7/1,5,本章内容,1、抗原的遗传 2、抗体的遗传,
2、2019/7/1,6,17.1 抗原的遗传,抗原（antigen）：一类能引起人体或动物免疫系统产生一系列免疫反应的物质（如蛋白质、多糖、细菌、病毒等）。,2019/7/1,7,2019/7/1,8,二、抗原的两种基本特性 1. 免疫原性（immunogenecity）是指抗原分子能够刺激机体产生免疫应答（产生特异性抗体及免疫效应细胞）的性质。,Ag,抗体,免疫原性示意图,2019/7/1,9,2. 抗原性（antigenicity）又称免疫反应性，是指抗原分子与免疫应答产物（抗体或免疫效 应细胞）发生特异性结合的性质。,抗原性（免疫反应性）示意图,抗体,2019/7/1,10,抗原决定簇（a
3、ntigenic determinant）： 决定抗原特异性的抗原表面的特定化学结构（化学基团或特定构象）。 抗原结合价（antigenic valence）是指能够与抗体分子结合的决定簇数目。,2019/7/1,11,免疫反应相关因素,1、抗原化学结构 2、遗传因素 3、生理状态,2019/7/1,12,血液抗原,血型是以血液抗原形式表现出来的一种遗传性状; 狭义地讲，血型专指红细胞抗原在个体间的差异; 广义的血型应包括血液各成分的抗原在个体间出现的差异。,2019/7/1,13,抗原：,红细胞抗原A 红细胞抗原B,（1）ABO血型,抗原存在于红细胞膜的外表面,2019/7/1,14,ABO
4、血型的遗传,AB抗原的遗传遵循孟德尔遗传规律。 三复等位基因学说：ABO基因座主要有三个等位基因、，对为显性，为隐性，和为共显性,2019/7/1,15,ABO基因型,2019/7/1,16,ABO基因及等位基因,人类ABO基因位于第9号染色体（9q34）,长约18Kb。 A、B基因：7个单碱基差异-3同义突变，4错义突变，导致编码的酶蛋白有4个氨基酸残基不同。 O基因:单碱基缺失所致移码突变，终止密码提前出现。,2019/7/1,17,血型与性格,A型人重视外界反映、完美主义，追求舒适生活； 型我行我素、兴趣广泛，一心二用，自由奔放； AB型进步开化、两面性，缺乏耐性，讲究趣味； O型热爱生
5、活、重视力量，个性十足，实用主义。,2019/7/1,18,高效学习法,2019/7/1,19,在一个房间里学习,2019/7/1,20,ABO血型分布,2019/7/1,21,1940年Landsteiner和Wienner把恒河猴(Rhesus macaque)的红细胞注射给兔子，发现兔子血清内含有一种抗体，能凝集85%白种人的红细胞。 这些被凝集的红细胞叫做“恒河猴阳性”(Rh+)。,（2）Rh 血型系统,2019/7/1,22,Rh 血型分布,2019/7/1,23,2019/7/1,24,遗传机制,复合遗传系统已知等位基因60余种，以C、c、D、d、E、e最为重要；D抗原最强，医学上
6、将有D抗原的红细胞称Rh+，缺乏D抗原的红细胞称Rh-。,2019/7/1,25,新生儿溶血症示意图,孕妇(Rh-),胎儿(Rh+),抗Rh抗体,新生儿RBC (Rh+),溶血反应,2019/7/1,26,新生儿溶血症,临床上表现为皮肤黄疸，严重的出生时就有明显的水肿、贫血。,2019/7/1,27,遇Rh-妇女第一胎娩出Rh+，72小时内注射抗D免疫球蛋白,2019/7/1,28,和血型检测,2019/7/1,29,（3）Xg血型系统,1962年从1个多次输血的病人的血清查出一种新的红细胞抗原Xg。 Xg是迄今所知唯一X连锁的红细胞抗原。 这一抗原的基因座在X染色体短臂上，有两个等位基因Xg
7、a和Xg。,2019/7/1,30,Xg血型系统的基因型和表型,2019/7/1,31,思考题,在Xg血型系统中，若父亲为Xg（a），母亲为Xg（a-），其所有的子女血型表现如何？ 则所有女儿都将是Xg（a），所有儿子都将是Xg（a-）。,2019/7/1,32,如果父亲为Xg（a-），母亲为Xg（a），其子女血型又如何？说明原因？ 则子女可能都是Xg（a+），也可能半数是Xg（a+），半数是Xg（a-）。,2019/7/1,33,疾病遗传研究 -利用Xg血型确定X染色体的来源,特纳氏综合征 克兰费尔特综合征,2019/7/1,34,1、特纳氏综合征 （Turners syndrome）,假定
8、该女孩是Xg（a），父亲也是Xg（a），而母亲是 Xg（a-），那么她的X染色体必定来自父亲。,2019/7/1,35,2、克兰费尔特综合征（Klinefelters syndrome）,男孩的性染色体是XXY， 假定该男孩是Xg（a+）， 母亲是Xg（a-）， 那么他X染色体来自父亲。,2019/7/1,36,克兰费尔特综合征,2008年28岁马修-阿黛尔马卡姆,2019/7/1,37,组织相容性抗原（histocompatibility antigen）：造成移植物被排斥反应的抗原。 主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen, MHA）：能引起既
9、快且强的排斥反应的抗原系统，一组直接与器官移植成功与失败有关的抗原。,组织相容性抗原系统,2019/7/1,38,主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex，MHC),MHC ：在哺乳动物中，编码主要组织相容性抗原的基因座均位于同一染色体上，是一组紧密连锁的基因群。 所有研究过的脊椎动物中都存在结构与功能相似的MHC遗传区域： 小鼠：H-2 人：HLA（人类白细胞抗原A） HLA系统是人的主要组织相容性抗原系统,2019/7/1,39,2019/7/1,40,HLA系统分类,（1）HLA-类抗原 （2）HLA-类抗原 （3）HLA-类抗原,2019
10、/7/1,41,HLA-I类抗原,分布于有核细胞表面,主要功能是提呈经加工处理的内源性抗原肽给CD8阳性T淋巴细胞。 由重链和轻链两条多肽链构成。 重链（链）: HLA 类基因编码 轻链（m）:,2019/7/1,42,主要表达在某些免疫细胞表面，主要功能是将经过加工处理的外源性抗原肽递呈给CD4阳性T淋巴细胞,引起免疫应答。 由和两条链构成，以非共价键连接。 HLA 类抗原的链和链由HLA类基因编码。,HLA-II类抗原,2019/7/1,43,HLA复合体的遗传特征 1. 单元型（单倍体）遗传 2. 多态性现象 （1）复等位基因 （2）共显性表达 3. 连锁不平衡,2019/7/1,44,
11、一、MHC参与免疫应答及T细胞的分化 二、HLA与器官移植 组织相容性试验对供、受者HLA进行鉴定。 供受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序：同卵双生同胞兄妹近亲远亲无亲缘者,HLA在医学上的意义,2019/7/1,45,三、HLA与疾病的关系 R.R (relative risk，相对危险率) R.R值越大相关性越强。,病人（Ag+/Ag-）,对照（Ag+/Ag-）,2019/7/1,中国药科大学微生物学教研室,46,HLA与疾病的关联（表）,2019/7/1,47,四、HLA与肿瘤 恶性肿瘤细胞 HLA-类分子表达减少或缺乏肿瘤细胞逃逸免疫监视。 I
12、FN- 促进肿瘤细胞HLA-类分子表达 增强CD8+CTL细胞的特异性杀伤。 五、HLA与法医 HLA分型-鉴定亲子关系,2019/7/1,48,17.2 抗体的遗传,免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）：由B淋巴细胞产生的一类糖蛋白。 抗体（antibody）：由B淋巴细胞受抗原刺激后，分化成的浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白。,2019/7/1,49,抗体是否等于免疫球蛋白？,2019/7/1,50,抗体免疫球蛋白,抗体都是免疫球蛋白 免疫球蛋白不一定都具有抗体活性 免疫球蛋白：侧重结构和化学本质 抗体：强调生物学及功能,2019/7/1,51,免疫球蛋
13、白具有高度特异性，不同的免疫原可以诱导不同B细胞克隆产生不同的抗体，从而表现抗体高度多样性。 据估计，一个个体具有可产生超过1亿种抗体的潜能。,抗体多样性,2019/7/1,52,抗体的发现,Behring,2019/7/1,53,2019/7/1,54,2019/7/1,55,注射破伤风抗毒素之前 需要先做皮试，为什么？,抗毒素可以中和毒素,抗毒素是动物血清，对人来说是抗原物质，重复注射会引起超敏反应,胃蛋白酶水解片段（pFc）抗原性消失,应用何种酶水解抗毒素可以 防止超敏反应，为什么?,紧急预防破伤风需要注射 破伤风抗毒素，为什么？,2019/7/1,56,免疫球蛋白的基本结构,4肽链分子
14、，即由2条重链和2条轻链通过二硫键连接而成的免疫球蛋白单体，呈“Y”形,N端,C端,2019/7/1,57,2019/7/1,58,重链（5种: 、） 轻链 （2种: 、） (一)可变区（V区） (1)超变区（HVR） (2)骨架区: FR（4个） (二)恒定区 （C区） 铰链区,2019/7/1,59,免疫球蛋白的结构域,（一）可变区 重链和轻链区各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变，称为高变区（hypervariable region，HVR）或互补决定区（CDR）。 HVR以外区域的氨基酸组成和排列顺序相对不易变化，称为骨架区（framework region，FR）。,2019/
15、7/1,60,免疫球蛋白功能区结构示意图,2019/7/1,61,(二）铰链区（hinge region）,位于CH1和CH2之间，富含脯氨酸，易发生伸展和一定程度的移动，便于抗体更好地与抗原结合。,2019/7/1,62,2019/7/1,63,V区,C区,功能区的作用,2019/7/1,64,VL+VH功能区：抗原结合部位,2019/7/1,65,CH3区：可于单核-B细胞、NK细胞、中性粒细胞上的IgG-Fc受体结合调理吞噬、ADCC。,2019/7/1,66,IgG (gamma) IgA (alpha) IgM (mu) IgD (delta) IgE (epsilon),(1)类,
16、1、根据H链的抗原性不同分类,2019/7/1,67,(2)亚类,IgG：IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 IgA：IgA1, IgA2 IgM: IgM1, IgM2,根据铰链区氨基酸残基的组成、二硫键数目和位置的不同分亚类,2019/7/1,68,(1)型 (kappa)型 (lambda)型 根据轻链C区氨基端氨基酸排列的差异分亚型 (2)亚型(链)： OZ(+) (或1) ：第190位(亮氨酸) OZ(-) (或2) ：第190位(精氨酸) Kern(+)(或3) ：第154位(甘氨酸) Kern(-)(或4) ：第154位(丝氨酸),2、根据轻链C区抗原特异性不同分型,2
17、019/7/1,69,2019/7/1,70,免疫球蛋白的基因结构及其表达 一、免疫球蛋白的基因库,免疫球蛋白基因组成,2019/7/1,71,二、免疫球蛋白的基因结构及其重排和表达,免疫球蛋白基因结构,2019/7/1,72,V区基因：V区基因片段大约有150个编码基因。上游都有一个L（leader）基因编码22个氨基酸的前导序列（信号肽）。 J基因片段：J基因片段由5个基因组成。J基因间相距较近，每个J基因约由500700bp组成，编码13个氨基酸的肽段（连接肽段）。 C区基因：编码链C区肽段。,L1 V1 L2 V2 Ln Vn J1 J2 J3 J4 J5 C,（1）链的基因结构(2p
18、12),2019/7/1,73,（2）链的基因结构(22q11),链中L/V基因有100种，但J/C只有6种。重排的组合数远低于链。,2019/7/1,74,（3）重链基因的结构（14q32） 在胚胎细胞中分隔为L、V 、D、J、C五类基因节段。 D基因节段位于V、J基因节段之间,为多变区(diversity, D)。 C基因节段的各外显子为各个功能区绞链区的肽段编码。,L V (300种) D(30种) J(6种) C(9种）,2019/7/1,75,抗体多样性的发生机制,基因重排产生抗体的多样性 B细胞胚系DNA上有许多组成Ig分子的基因，这些基因在受到不同抗原刺激后发生重排，随机重排翻译
19、成大量的具有不同特异性的Ig。 L链和H链组合起来能够产生4.01010 种不同的Ig分子。,2019/7/1,76,轻链基因重排： 分两个阶段：1、首先V与J连接， 2、VJ再与C区连接， 产生至少7500种不同的轻链活性基因。,2019/7/1,77,2019/7/1,78,重链基因家族V/D/J重排: 两个阶段：1、首先D-JH基因节段重组; 2、VH与DJH基因节段重组。 约产生5.0106种重链活性基因。,2019/7/1,79,2019/7/1,80,（2）等位排斥 (allelic exclusion) 等位排斥是指在同一个细胞内一对同源染色体上的两个等位基因中,只有一个基因发生
20、重排,其等位基因则不能表达。包括同型排斥和等位排斥。,2019/7/1,81,（3）DNA重组产生的类转换 （class switching） 抗原刺激后，B细胞在分泌IgM或IgD的同时，发生重链VDJ基因与CH基因的转换性重排，即VDJ从与C基因连接转换到与C或C、C基因连接，从而使B细胞能够产生具有同样抗原特异性但恒定区不同的其他类型的抗体，此过程即类转换。,2019/7/1,82,（4）体细胞突变 体细胞在发育过程中可发生基因突变，这种突变主要发生在V基因。体细胞突变扩展了原有胚系基因片段的多样性。 （5）基因节段连接的不精确性又增加了Ig的多样性,2019/7/1,83,因此,人体通
21、过基因重排、基因节段的不精确连接、生产性重排产生的等位排斥、类转换和体细胞突变等机制,所产生抗体的多样性可达到10l2,满足了人体所需要的108种不同的抗体分子。,2019/7/1,84,变异体分类（血清学特异性）,2019/7/1,85,1、同种型(isotype)： 同一种属所有个体都具有的免疫球蛋白的抗原特异性。,2019/7/1,86,2、同种异型（allotype)： 同一种属不同个体间免疫球蛋白分子所具有的不同的抗原特异性标志。,由C区决定，主要反映在Ig分子的CH和CL上的一个或数个氨基酸的差异，又称为遗传标志。,2019/7/1,87,3、独特型(idiotype, Id) ：
22、 同一个体内不同B细胞克隆产生的免疫球蛋白分子所特有的抗原特异性标志。,由超变区决定,2019/7/1,88,17.3免疫缺陷性疾病,1、先天性免疫缺陷的遗传病特点： （1）反复感染 （2）引发恶性肿瘤 （3）临床表现多样性 2、获得性免疫缺陷征（aquired immunodeficiency syndrome, AIDS）,2019/7/1,89,HIV模式图,2019/7/1,90,HIV生活周期,2019/7/1,91,2019/7/1,92,2012-Getting to zero,Zero New HIV Infections （零新增感染） Zero Discrimination （零歧视） Zero AIDS Related Deaths (零死亡 ),2019/7/1,93,免疫球蛋白的基本结构和类型,2019/7/1,94,本章专业名词,抗原(antigen) 主要组织相容性复合体(MHC) 抗体(antibody) 免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig),2019/7/1,95,思考题,1、免疫反应的相关因素有哪些？ 2、在Xg血型系统中，若父亲为Xg（a），母亲为 Xg（a-），其所有的子女血型表现如何？说明原因。 3、试述新生儿溶血症的免疫遗传学机制。 4、抗体是否等于免疫球蛋白，为什么？ 5、抗体为什么具有多样性？,