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1、恶性肿瘤的生物治疗概论 （tumor biotherapy）,主要内容,概 念 肿瘤生物治疗的进程 肿瘤与机体免疫间的相互作用 肿瘤生物治疗的分类 实体肿瘤生物治疗-免疫活性细胞回输治疗 实体肿瘤生物治疗-药物治疗,概 念,一、 肿瘤的传统治疗模式 手术 放疗 化疗 二、肿瘤生物治疗： 利用生物反应调节剂（biological response modifier，BRM），如生物大分子（细胞、核酸、蛋白质和肽）或小分子化合物，直接或间接地修饰宿主与肿瘤的关系，激发或增强机体对肿瘤的生物应答，达到控制或消灭体内微小残留病灶，甚至使晚期肿瘤得到部分或完全缓解的治疗方法 。,肿瘤生物治疗的进程,18
2、94年：美国医师Coley用细菌毒素治疗肉瘤- 肿瘤生物治疗的鼻祖 1986年：美国FDA批准重组IFN上市- 现代肿瘤生物治疗起点 1997年：CD20单抗Rituximab上市 2001年：Glivec上市- 分子靶向药物治疗的起点 2009年：宫颈癌预防性疫苗Cervarix上市- 肿瘤疫苗治疗的起点 2010年：前列腺癌治疗性疫苗Provenge上市- FDA批准的首个治疗性疫苗 2011年：CTLA-4单抗上市 LAKTILCD3AKCIKDCCTL- 肿瘤细胞疗法,肿瘤免疫监视 - 肿瘤免疫平衡 - 肿瘤免疫逃逸,抗原丢失 肿瘤细胞MHC分子表达下调 协同刺激因子表达缺失 肿瘤产生
3、抑制性的微环境,肿瘤细胞免疫逃逸的机制,抗肿瘤免疫及免疫逃逸机制,肿瘤免疫逃逸机制 肿瘤抗原丢失， MHC分子表达下调，肿瘤产生抑制性递质,免疫抑制分子,IL-10, IL-4, TGF- CTLA-4,免疫抑制细胞,regulatory T cells, Treg myeloid-derived suppressor cells, MDSCs tumor-associated macrophages, TAM regulatory NK cells,肿瘤生物治疗的主要途径,调节肿瘤细胞生物学行为： 增殖、凋亡、分化、血管生成、侵袭、转移等 调节宿主的抗肿瘤免疫反应：,肿瘤生物治疗的特点,具有
4、肿瘤特异性（高度选择性） 作用机理及毒副作用与常规治疗不同 不容易产生耐药 毒副作用较小,被动免疫治疗 非特异性免疫治疗-LAK细胞回输疗法 CD3AK回输疗法 NK细胞回输疗法 T细胞回输疗法 特异性免疫治疗-靶向治疗（抗体治疗，小分子化合 物等），基因治疗 TIL疗法，CTL疗法 主动免疫治疗 非特异性免疫治疗-细胞因子治疗，生物刺激剂(如金葡素） 特异性免疫治疗-肿瘤疫苗：树突状细胞瘤苗,生物治疗分类,实体肿瘤生物治疗药物,实体肿瘤生物治疗药物,以细胞为基础的主动或被动免疫 （肿瘤疫苗如DC瘤苗；CTL，TIL等）,肿瘤疫苗治疗,细胞疫苗 细胞几乎包容了机体免疫所需要的所有基本成分,以细
5、胞作为疫苗有着其独特的优势，目前使用的最多、效果最好的肿瘤疫苗 肿瘤细胞疫苗、 树突状细胞疫苗 融合细胞疫苗等 基因修饰细胞疫苗 蛋白/多肽疫苗 通过遗传工程的方法更换肿瘤抗原上的抗原决定基的氨基酸序列可以增强肿瘤抗原肽与MHC I类分子结合的能力，导致免疫应答的加强 核酸疫苗（或称DNA/RNA疫苗、基因疫苗） 将编码某种抗原蛋白的外源基因直接导入体细胞（单核细胞或成纤维细胞）内，并通过宿主细胞的表达系统合成抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答, 机体内抗原呈递能力最强的细胞 占正常人外周血白细胞的1左右 联合应用细胞因子体外培养大量DC获得成功，为其功能及分化状态的深入研究和在肿瘤
6、生物治疗领域中的应用创造了条件,树突状细胞疫苗治疗肿瘤,斯德哥尔摩时间2011年10月3日11时30分（北京时间3日17时30分），瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，美国科学家布鲁斯巴特勒（Bruce A. Beutler）和卢森堡科学家朱尔斯霍夫曼（Jules A. Hoffmann）“因在先天免疫激活方面的发现”、加拿大科学家拉尔夫斯坦曼（Ralph M. Steinman）“因发现树突细胞及其在获得性免疫中的作用”而获得2011年诺贝尔生理学或医学奖。前两者和后者分别分享一半的奖金。,DC疫苗制备与临床应用,抽50ml外周血,分离单核细胞，体外诱导DC细胞,DC细胞负载自体肿瘤抗原，通过静脉回输
7、或经皮下注射给病人,经肿瘤抗原负载DC细胞能刺激自体T细胞,产生抗肿瘤免疫应答,DC疫苗制备与临床应用,DC细胞负载自体肿瘤抗原并与自体的淋巴细胞混合-CTL,抽50ml-60ml外周血,分离单核细胞，体外诱导DC细胞,CTL通过静脉回输,直接杀伤肿瘤肿瘤细胞,Provenge 治疗PAP+特异性前列腺癌机理,DC+GM-CSF+PAP,2010年FDA批准的首个治疗性疫苗,Provenge 治疗内分泌治疗无效晚期前列腺癌,Center for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medcine, Texas Children,Complete r
8、esponse after lymphodepletion and EBV-specific CTL infusion. PET images of patient (P1740) before and 8 weeks after CD45 mAbs/EBVCTL infusion.,8例，1CR,2例SD,Adoptive transfer of EBV-specific T cells results in sustained clinical responses in patients with locoregional nasopharyngeal carcinoma. J Immun
9、other. 2010 ; 33(9): 983990.,23例，5例发稿时持续缩小中，5CR,2PR，3例SD,Juan F.Vera Ph.D. *Assistant Professor *Center for Cell and Gene Therapy *Baylor College of Medcine, *Texas Children Houston, TX 77030,实体肿瘤TIL治疗,Copenhagen, DK,Uppsala, Sweden,NCI, MD,MDACC, TX,Moffitt, FL,Sheba, Israel,Growing Network of TIL
10、Therapy Centers,NCI Rosenberg, Yang, Dudley MDACC Hwu, Radvanyi Sheba Schachter, Besser Moffitt Mule, Weber Uppsala Ullenhag, Trotterman Copenhagen Svane and Straten,NCI 恶黑治疗模式TIL治疗,Dudley ME,et al. Science, 2004,298(5594): 850854. Dudley ME, et al. J Clin Oncol, 2005, 23(10): 23462357. Dudley ME, e
11、t al. Clin Cancer Res 2010;16:6122-6131. Steven A. Rosenberg, Clin Cancer Res 2011;17:4550-4557.,Dudley ME等采用采用化疗序贯TIL/高剂量IL-2治疗晚期恶黑治疗效果,Mark E. Dudley,Surgery Branch Head, Cell Production Facility Staff Scientist National Cancer Institute Building 10 - Hatfield Clinical Research Center, Room 3-5752
12、 10 Center Drive Bethesda, MD 20892-1201 Phone: 301-496-1436 Fax: Fax Number not listed E-Mail: dudleymmail.nih.gov,Current TIL therapy trials at MDACC (all with prior NMA lymphodepletion),Phase II autologous TIL in all HLA subtypes (Target accrual = up to 200 patients) Phase II autologous TIL with
13、MART-1 peptide-pulsed mDC co-vaccination in HLA-A0201+ patients (Target accrual = 48 patients) Phase II autologous TIL transduced with CXCR2 (Target accrual = 48 patients) Phase II autologous TIL transduced with dominant- negative TFG-bR II (Target accrual = 48 patients),Phase II autologous TIL ther
14、apy scheme,Stage IIIc-IV M1a/M1b/M1c All HLA subtypes ECOG 0-1 Target enrollment = 200 patients,Waterfall plot of tumor regression in first 31 treated patients,48% response rate (50% decrease in tumor burden),Progression-free and Overall Survival (as of October 17, 2011),Best Overall Response (n=38)
15、,TIL “武装”与大规模扩增,Laszlo G. Radvanyi Ph.D. Professor Department of Melanoma Medical Oncology University of Texas, M.D. Anderson Cancer Center Houston, TX 77030,MD Anderson GMP Facility,单克隆抗体治疗 Monoclonal Antibodies,抗体介导的抗肿瘤机制,美罗华 Rituximab（1997年上市用于B细胞淋巴瘤治疗）,a Initial DLBCL (case 3). H&E. b Tumor cell
16、s were CD20+ at IHC. c Recurrent DLBCL after Rx treatment showing similar features to the initial DLBCL. H&E. d Recurrent tumor cells were CD20-. Inset Tumor cells were CD79a+.,Naoki Wada, et al. Case Rep Oncol. 2009 Sep-Dec;2(3):194-202.,应用美罗华前应实时检测淋巴瘤细胞CD20表达,1、美罗华治疗期滤泡淋巴瘤（大量腹水）,Ann Hematol. 2012
17、September; 91(9): 14991500,2、美罗华联合替莫唑胺治疗CNS淋巴瘤,Yonsei Med J. 2011 November 1; 52(6): 10311034.,CHOP VS RCHOP（465例） 维持：R 375mg/m2，q3mths PFS：1.3 vs 3.7 years 5年生存率：64% vs 74%,美罗华在复发或耐药性滤泡淋巴瘤中的维持作用,J Clin Oncol. 2010 June 10; 28(17): 28532858.,CTLA-4与APC上B7分子结合抑制T细胞活化,2011年FDA批准ipilimumab用于治疗晚期恶黑,T细胞活
18、化与失能,2011年FDA批准ipilimumab用于治疗晚期恶黑,抗CTLA4单抗,抗CTLA4单抗(ipilimumab)治疗恶黑:Case one,Response to ipilimumab therapy of patient case 1. Visible lesions at (A) baseline were reduced after (B) 7 and (C) 12 weeks of ipilimumab therapy. Palpable tumors flattened and disappeared over the course of therapy, leavin
19、g behind a “tattoo“ of residual melanin pigment.,CT scans : (A) baseline ; (B) reduced 12 weeks of ipilimumab therapy.,肿瘤负荷的减低，伴随LDH及AKP的下降,抗CTLA4单抗(ipilimumab)治疗恶黑:Case two,赫赛汀（Herceptin）1997年上市,治疗Her2阳性乳癌、|胃癌,赫赛汀治疗乳腺癌 AC-TH,安维汀（Avastin）2004年上市,治疗大肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等,爱必妥（Erbitus）：2004年上市,泰欣生：中国百泰制药，2006
20、年上市,临床应用的其他单克隆抗体,帕尼单抗（Panituzumab）：2006年上市，治疗大肠癌等 。,小分子靶点药物,小分子靶点药物的临床应用,吉非替尼（易瑞沙）2002年上市,有EGFR突变的晚期NSCLC治疗,格列卫，2001年上市,胃肠间质瘤（GIST)、慢性粒细胞白血病（CML）、恶黑,细胞因子治疗,细胞因子：一类由活化的免疫细胞（单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）或间质细胞（血管内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等）所合成、分泌的小分子多肽类活性分子 作用：具有调节细胞生长、调节免疫应答、参与炎症反应、促进创伤愈合和参与肿瘤消长等功能 临床应用： 干扰素（IFN-、IFN-、
21、IFN-） 白介素（IL-2、IL-4、IL-7、IL-12等） 造血刺激因子（EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等） 肿瘤坏死因子（TNF-） 修复因子（GM1、EGF、BFGF等）。,Complete regression of a large liver metastasis from kidney cancer in a patient treated with IL-2. Regression is ongoing seven years later,Rosenberg (2001) Nature, 411;381-4,IL-2治疗肾癌,免疫刺激剂,卡介苗
22、 （BCG） 能导致CK的分泌和DC的激活 临床常通过皮肤划痕法和皮内注射法，膀胱肿瘤可采用膀胱内灌注 短小棒状杆菌（Corynebacterium Parvum, CP） G(+)厌氧杆菌，具有免疫佐剂的作用 激活M，增强溶酶体活性，诱导IFN和提高NK细胞活性 多糖类：香菇多糖、云芝多糖等 能刺激单核巨噬细胞的增殖，增强T和NK细胞活性 免疫组织和细胞提取物：胸腺素、转移因子，免疫核糖核酸等 来源于免疫组织（胸腺、脾、淋巴结）和外周淋巴细胞 促进T细胞分化成熟和增强T 细胞对抗原的应答反应，增强CTL和NK细胞活性 协助T细胞功能低下者免疫功能的恢复，以及宿主抗病毒感染和抗肿瘤,目前鼓楼医院肿瘤中心开展的生物治疗,生物化疗：细胞因子序贯化疗 细胞疗法序贯化疗 热疗+细胞治疗 放疗+细胞治疗 靶向药物联合化疗或放化疗 细胞疗法：CIK，TIL, DC-CIK 化疗：基因指导下个体化疗,Thank you!,