消化性溃疡药物治疗的历史与进展.ppt

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1、消化性溃疡药物治疗 的历史与进展 1 目录 v一消化性溃疡概念、病因和发病机制 v二人类用现代医学观点对本病的认识、药物 治疗的历史与进展 （一）“无酸无溃疡”理念指导用药 （二）抗酸剂渐被取代 （三）抑酸剂推陈出新 （四）屏障概念浮出水面，消化性溃疡的愈合质量 受到重视 （五）根除幽门螺杆菌（H.pylori）减少复发 （六）幽门螺杆菌致消化性溃疡诊治研究进展 2 一消化性溃疡概念、病因和发病机制 3 概 念 消化性溃疡（peptic ulcer,PU）:是指主要发 生在胃和十二指肠黏膜的慢性溃疡,因与胃 酸和胃蛋白酶的消化作用有关，故称消化性 溃疡。 胃溃疡（gastric ulcer,G

2、U） 十二指肠溃疡（duodenal ulcer ,DU） 溃疡与糜烂的区别就在于黏膜缺损超过黏 膜肌层。 4 消化性溃疡病诊断与治疗规范建议 (2008,黄山) 中华消化杂志编委会 v 消化性溃疡病是指在各种致病因子的作 用下,黏膜发生的炎症与坏死性病变,病变深 达黏膜肌层,常发生于胃酸分泌有关的消化 道黏膜,其中以胃、十二指肠为最常见。 5 6 7 十二指肠球部溃疡 8 胃角溃疡 9 胃体溃疡 10 幽门管溃疡 11 胃体溃疡基底可见血痂附着 12 胃窦溃疡伴活动性出血 13 空肠嵴溃疡活动性渗血 14 十二指肠球部线样溃疡 15 病因和发病机制 黏膜自身防御-修复 因素 黏液/碳酸氢盐屏

3、障 黏膜屏障 黏膜血流量 细胞更新 前列腺素 表皮生长因子 黏膜的损害因素 胃酸分泌异常 幽门螺杆菌 NSAIDs广泛应用 胃蛋白酶 酒精、吸烟、胆汁 胆盐，胃泌素、药 物、应激和心理因 素 炎症、自由基 细胞间的连接 内分泌激素 胃 十二指肠节律性 的运动 细胞因子 遗传因素 失平衡 16 v 胃溃疡与十二指肠溃疡在发病机理上有 不同之处，前者主要是防御因素或修复因素 的削弱，而后者是损害因素的增强，也可能 两者兼有之。 17 v二人类用现代医学观点对本病的认识、 药物治疗的历史与进展 人类用现代医学观点对本病的认识已有 100多年历史。 18 v（一）“无酸无溃疡”理念指导用药 消化性溃疡

4、是个“古老”的疾病,人类在 经受其折磨的同时,也在不断探索治疗溃疡 病的方法。早在1910年,施瓦茨(Schwarz)教授 提出了“无酸,无溃疡(No acid , no ulcer)”的 理论,这被称为消化性溃疡认识上的第1次飞 跃。 “无酸,无溃疡”的观点一直在指导着 消化性溃疡病的治疗。胃内酸度降低与溃疡 愈合有直接的关系。如果胃内PH3时间维 持1824h，可使大部分消化性溃疡在4 6 周内愈合。 19 v（二）抗酸剂渐被取代 20世纪70年代以前治疗消化性溃疡主要 靠这类药。已有近百年的应用历史，主要是 一些无机弱碱，口服后能直接中和胃酸，可 减弱或解除胃酸对溃疡面的刺激和腐蚀作用

5、。价格较便宜。此类药物的缺点是作用时间 较短，一天需多次服药，无力抑制夜间胃酸 分泌高峰，因此单用抗酸剂溃疡愈合率低。 铝碳酸镁为新一代抗酸药兼有粘膜保护作 用。 20 v（三）抑酸剂推陈出新 H2受体拮抗剂（H2-RA）竞争性地阻断H2 受体，阻止组胺与H2受体的结合，抑制胃 酸的分泌。质子泵抑制剂（PPI）的出现是 溃疡治疗史上的又一重大突破，是目前为止 作用最强的一类胃酸抑制剂。其抑酸原理是 抑制壁细胞泌酸的最后环节H+-K+-ATP酶 的活性，使H+不能由壁细胞内转运到细胞 外及在胃腔内形成胃酸。二十多年来的临床 疗效充分证明消化性溃疡病的治疗已进入 PPI时代。 21 v（四）屏障概

6、念浮出水面，消化性溃疡病的愈合质量 受到重视 黏膜屏障如果能保持完整的健康状态，也就不会形 成溃疡。加强胃粘膜保护作用，促进粘膜的修复，是 治疗消化性溃疡的重要环节之一。随着医学发展,对于 大多数消化性溃疡患者而言,溃疡是可以被治愈的,难题 在于部分溃疡愈合之后还会复发。近二十年来,研究者 们逐渐认识到,导致溃疡复发的3个主要因素为: Hp未 被根除,或根除后再次感染; 停药后胃酸分泌“反跳 ”; 溃疡处愈合质量差,受损黏膜的防御功能未恢复 。美国加利福尼亚大学塔尔纳夫斯基(Tarnawski)教授在 1990年首先提出,“溃疡的复发常在原病灶处,瘢痕愈合 质量差、黏膜防御功能未恢复,这是复发

7、的基础因素之 一。”这一观点的提出,可谓是消化性溃疡研究认识的 又一次飞跃。 22 v正确评价溃疡愈合质量 正确评价溃疡愈合质量非常重要,目 前认为溃疡的愈合质量可以从再生黏膜的内 镜下成熟度、组织学成熟度和功能成熟度3 个方面进行评价。 23 v 内镜下成熟度 对于愈合期溃疡,普通内镜检查难以分辨其 愈合质量,但应用色素内镜和超声内镜检查 可鉴别。在色素内镜下,高愈合质量表现为 平坦型,低愈合质量表现为结节型。在超声 内镜下,高愈合质量表现为黏膜肌层深部无 低回声区,低愈合质量表现为黏膜肌层深部 有低回声区。 24 v组织学成熟度 溃疡愈合后的再生黏膜组织学成熟度是 通过黏膜层厚度、上皮细胞

8、/结缔组织比值 、上皮细胞/腺体宽度比值、腺体密度与形 态及新生血管数量等几个方面进行评价。若 溃疡愈合处的愈合瘢痕较厚、黏膜腺体多、 结构佳、血管网丰富、结缔组织少,为愈合 质量高。反之,溃疡愈合质量差。 25 v功能性成熟度 通过测定黏膜的微循环状况、糖蛋白含量 、黏液分泌情况、前列腺素(PGs)水平、生 长因子及其受体的表达情况等,评价溃疡愈 合后的黏膜功能成熟度。特别需要指出的是 ,生长因子包括表皮生长因子(EGF)和成纤维 生长因子(bFGF)等在溃疡修复过程中起重 要促进作用。 26 v 黏膜保护剂提高溃疡愈合质量 众所周知,治疗消化性溃疡,首先要去除黏 膜损伤因子:包括根除Hp及

9、应用质子泵抑制 剂(PPI)或H2受体拮抗剂抑制胃酸分泌。多 年来的研究证实,抑酸剂可显著提高溃疡愈 合速度,但是愈合质量欠佳。而一些黏膜保 护剂,可有效保护溃疡创面,促进溃疡修复,提 高溃疡愈合质量。 “联合应用黏膜保护剂可提高消化性溃疡病 的愈合质量,有助于减少溃疡的复发率”。 27 v（五）根除幽门螺杆菌（H.pylori）减少复 发 据文献报道，十二指肠溃疡患者中，幽门 螺杆菌感染率高达90；胃溃疡患者感染率 达60。如能根除幽门螺杆菌，幽门螺杆菌 阳性者的溃疡年复发率可从50至80降至 3至10。 28 v（六）幽门螺杆菌致消化性溃疡诊治研究进 展 幽门螺杆菌的悬滴负染标本透射电镜（

10、48000） 29 3030 The Nobel Prize in Physiology or Medicine in 2005 2005年诺贝尔生理学或医学 奖 幽门螺杆菌的发现 30 3131 The Nobel Prize in Physiology or Medicine in 2005 2005年10月3日，瑞典卡罗林斯卡医学院 宣布，把2005年诺贝尔生理学或医学奖授予 澳大利亚科学家Barry J. Marshall和J. Robin Warren，以表彰他们发现了导致胃炎和胃溃 疡的细菌-幽门螺杆菌。诺贝尔奖委员会在 授奖词中说，由于Barry J. Marshall和J. R

11、obin Warren的发现，使得原本慢性的、经常无药 可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他 药物短期就可治愈的疾病。他们两人将分享 1000万瑞典克朗（约合130万美元）的奖金。 31 J. Robin Warren Barry J. Marshall 32 The discovery of bacterium Helicobacter pylori 寄居在人胃里的幽门螺旋杆 菌（简称Hp），因其呈杆状、 螺旋形而得名。 Marshall Marshall 在分离到在分离到HpHp后又回过后又回过 来探索了历史上的来探索了历史上的 文献，发现这文献，发现这 一类细菌实际上早就已经被人注一类

12、细菌实际上早就已经被人注 意过。意过。18931893年在狗中，年在狗中，18961896年在年在 大鼠和猫中已有人报告在其胃中大鼠和猫中已有人报告在其胃中 偶然见到螺形菌。偶然见到螺形菌。 33 1938 1938年年DoengesDoenges在一份综合性尸解研究报告中提在一份综合性尸解研究报告中提 出了胃中螺形菌的流行率达出了胃中螺形菌的流行率达43%43%，但是并未检查出这，但是并未检查出这 一细菌与不同的胃病疾病之间的关系。一细菌与不同的胃病疾病之间的关系。 有些研究者提出人们在活检标本中所见到的这有些研究者提出人们在活检标本中所见到的这 种细菌是经口吞服的污染物，这一假说种细菌是经

13、口吞服的污染物，这一假说19591959年由于年由于 当时的一位有影响的学者当时的一位有影响的学者palmerpalmer发表了发表了10001000例胃活例胃活 检标本大量组织学研究的报告而占了优势，在此以检标本大量组织学研究的报告而占了优势，在此以 后对胃的细菌学的兴趣被泼了一盆冷水。后对胃的细菌学的兴趣被泼了一盆冷水。 34 19791979年年4 4月，沃伦在一份胃黏膜活体标本月，沃伦在一份胃黏膜活体标本 中，发现无数细菌紧粘着胃上皮。沃伦意识中，发现无数细菌紧粘着胃上皮。沃伦意识 到，这种细菌和慢性胃炎等疾病可能有密切到，这种细菌和慢性胃炎等疾病可能有密切 关系。然而，这项发现并不符

14、合当时关系。然而，这项发现并不符合当时“正统正统 ”的医学理念。的医学理念。19811981年，巴里年，巴里马歇尔出现马歇尔出现 在沃伦面前。马歇尔最初对沃伦的工作不感在沃伦面前。马歇尔最初对沃伦的工作不感 兴趣，只是碍于情面为沃伦提供了一些胃黏兴趣，只是碍于情面为沃伦提供了一些胃黏 膜活体样本，并进行了相关试验。但他惊讶膜活体样本，并进行了相关试验。但他惊讶 地发现，沃伦坚持的观点是正确的。地发现，沃伦坚持的观点是正确的。 35 70年代末80年代初，澳大利亚佩斯医院 Warren教授 发现，在慢性胃炎和消化性溃疡病人的多数胃内镜活 检标本上定居有弯曲菌样的细菌。人们想从胃活检标 本中分离培

15、养出它，年轻的住院医师 Marshall按照微需 氧的条件培养48小时，连续34个胃活检标本都没有发 现它的生长。到接种培养第35个标本时，一个偶然的 机遇来临了，1982年4月西方的复活节，由于节日假期 Marshall没有在48小时以后去医院观察它的生长情况。 在5天后的复活节假期后， Marshall一上班就惊喜地发 现了它。在以后的工作中人们才慢慢知道，原来它的 最佳培养时间是3-5天，以前没有发现是因为它还没长 出来就被过早的扔掉了。可以说它的发现是科学和幸 运接合的结果。毫不夸张的说，它的出现，开辟了人 类胃肠道疾病研究的新纪元。 36 v 至于证据方面， Marshall和新西兰

16、的Arthur Morris医生均使用确定致病菌的Koch原则：所有病 人都能分离出同样的细菌，培养细菌能引起相同 的病变。前者是明确肯定的，后一条则是由这两 位可敬的医生自愿试验才证实，两位医生胃镜活 检检查细菌均阴性，在服食培养的细菌后，都发 生了胃炎，细菌检查阳性。Barry Marshall医生的急 性胃炎很重，但很快自己给自己治好了。Arthur Morris医生则不断寄来胃镜活检标本，检查一直存 在细菌和慢性胃炎，费了好几年工夫才治好。 柯赫原则: 1 在每一病例中都出现这种微生物； 2 要从寄主分离出这样的微生物并在培养基中培养出来； 3用这种微生物的纯培养接种健康而敏感的寄主，

17、同样的疾病会重复发生； 4 从试验发病的寄主中能再度分离培养出这种微生物来。 37 英国权威医学期刊柳叶刀1983年报道其成果后，全世界 掀起了一股研究热潮。沃伦和马歇尔发现的这种细菌被定名 为幽门螺杆菌。世界各大药厂陆续投巨资开发相关药物，专 业刊物螺杆菌杂志应运而生，世界性螺杆菌大会定期召 开，有关螺杆菌的研究论文不计其数。 2005年，年， Barry J. Marshall和和J. Robin Warren因幽因幽 门螺杆菌的发现门螺杆菌的发现 被正式授予诺贝被正式授予诺贝 尔生理学或医学尔生理学或医学 奖奖 38 v Warren与Marshall的发现所带来的最深远的意义 是:消化

18、性溃疡病不再是一种病史漫长、久治不愈 且频频复发的致残性疾病,而成了一种仅用短疗程 抗生素和抑酸剂、黏膜保护剂治疗即可痊愈的疾 病。对于全世界的溃疡病患者来说,他们是幸运的 。 v Warren与Marshall 身上兼具了杰出科学 研究者的所有品质:才 能,遭遇质疑与挫折时 的忍耐、坚持及团队 精神等。 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 再感染 6 51 52 53 54 55 56 57 58 59 黏膜屏 障受损 60 61 62 63 64 H .pylori感染的诊断方法 v依据取材有无创伤性，现将Hp的诊断方 法分为两类： 侵入性的检测方法：即

19、 依赖胃镜取材的检测方法。包括组织学 检测、细菌培养、快速尿素酶试验、分 子生物学技术等。非侵入性的检测方 法： 包括血清学检测、粪便抗原检测、 13C/14C-尿素呼气试验等。形态学方法 主要包括组织病理染色、涂片染色等； 基因检测可采取胃液或胃黏膜组织进行 检测。通过多年的研究和临床验证，Hp 感染的各种诊断方法已相当成熟，对Hp 感染的诊断标准及各种诊断方法的的评 价也得到了较一致的共识。 65 66 v非侵入性的检测方法：包括血清学检测 、粪便抗原检测、13C/14C-尿素呼气试 验等。 67 68 快速尿素酶试验（RUT） 69 70 71 治疗结束后间隔4周 间隔1年 复查无HP

20、复查无HP 72 73 74 vH .pylori感染根除治疗 H .pylori感染根除治疗适应证 迄今为止 ，我国已发布了三次关于幽门螺杆菌 (H.pylori)若干问题的共识意见，第一次是1999年海 南三亚会议提出的海南共识，于2000年发表;第二 次是2003年安徽桐城会议提出的桐城共识，于2004 年发表。其后，我国对H.pylori处理中的一些重要 问题又有了新的认识和见解，欧洲2000年 Maastricht 和2005年Maastricht 共识报告对我们 也有所启示，故中华医学会消化病学分会H.pylori 学组于2007年8月1012日于江西庐山召开了第三 次全国H.py

21、lori共识会议，全国60多位专家对H.py lori感染的若干问题达成了新的共识，提出本次庐 山共识。 75 v第三次全国幽门螺杆菌(Hp)感染若干问题共识 会议于 2007年8月10日至12日在江西庐山召开 。参会专家有中华医学会消化病学分会主任 委员樊代明院士 ,副主任委员兼 Hp学组副组长 胡品津教授 ,副主任委员姒健敏教授,Hp学组组 长胡伏莲教授等。 Hp学组/科研协作组的专家 和代表也出席了会议。参会者共60多人。 76 v在大会上 ,多位专家进行循证医学报告。 然后 ,参会专家分至 Hp与临床疾病组、 Hp感染诊断组或 Hp感染治疗组中 ,分别 对共识草案 进行讨论。各小组提出

22、 修改意见和建议后,经大会讨论 ,集体对 新共识进行表决。 77 H .pylori感染根除治疗适应 证 78 79 80 v 将 “ 个人强烈要求治疗者”是否根除 H.pylori从“不明确”修改为“个人要求治疗 ”，年龄45岁，无报警症状者，支持根除 H.pylori;年龄45岁或有报警症状者则不予支 持，需先行内镜检查。在治疗前需向受治者 解释清楚这一处理策略潜在的风险(漏检胃癌 、掩盖病情、药物不良反应等)。Maastricht 和Maastricht中均推荐对“患者要求”者根 除H.pylori(证据等级5，推荐级别A)。世界胃 肠病学组织制定的发展中国家H.py lori感染临 床

23、指南指出，H.pylori处理的良好临床实践要 点是:治疗所有H.pylori阳性者，但如无意进行 治疗，就不要进行检测。 81 v 鉴于国内一些医院和单位将H.pylori的检测 作为体检项目之一，经该途径检出的 H.pylori感染者成为临床医师的处理难题:如 给予根除治疗，则不符合共识适应证;如不 予治疗，今后发生较严重的H.pylori相关性 疾病(如消化性溃疡及其并发症、胃癌)是谁 的责任?将符合条件的“个人要求治疗”者 作为根除适应证就解决了这一问题。 82 83 84 85 86 v某二甲医院案例 v注射用盐酸克林霉素说明书 . 【适应症】 本品适用于链球菌属、葡萄球菌属及厌氧菌

24、（包括脆 弱拟杆菌、产气荚膜杆菌、放线菌等）所致的中、重感染 ，如吸入性肺炎、脓胸、肺脓肿、骨髓炎、腹腔感染、盆 腔感染及败血症等。 【注意事项】 （7）疗程长者，需定期检测肝、肾功能和血常规。 （10） 87 88 89 90 91 92 93 94 95 v幽门螺杆菌的耐药性问题幽门螺杆菌的耐药性问题 v随着对幽门螺杆菌认识的深入和治疗的开展及 抗生素的广泛应用，细菌对抗生素的耐药率不 断增加。幽门螺杆菌的耐药率在不同国家地区 不尽相同。在世界范围对甲硝唑和克拉霉素的 耐药率呈现上升趋势，对甲硝唑耐药率为20% 80%(平均30%40%)，对克拉霉素耐药率为 1%20%。治疗方案的不规范、

25、病人依从性差 、滥用抗生素等都是造成抗生素耐药的重要原 因。我国上海地区自1995年至1999年幽门螺杆 菌对甲硝唑的耐药率已从42%上升至 70%，对克 拉霉素的耐药率从 0升至10%。北京地区幽门螺 杆菌甲硝唑耐药率最高达到37%，克拉霉素的 耐药率也达 13%，并已经出现阿莫西林的耐药 菌株。 96 v2005-2007 年由中华医学会消化病学分会Hp 学组组 织的全国Hp 耐药菌株流行病学调查结果显示：中 国很多地区Hp 对抗生素的耐药问题日益严重，对 甲硝唑的平均耐药率达到了75.6%。对克拉霉素的 耐药率27.6%，但对阿莫西林的耐药率为2.7%。 H.pylori 对抗生素的耐药

26、是导致其根除治疗失败的 主要原因，于2006-2007 年由中华医学会消化病学 分会Hp 学组组织的全国Hp 根除治疗临床研究结 果显示：含甲硝唑的LCM 方案Hp 根除率（68.6% ）明显低于不含甲硝性的LCA 方案（82.7%），由 于H.pylori 对甲硝唑等抗生素耐药率越来越高，因 此迫切需要寻找新的根除H.pylori 方案。 97 第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告 (2007 年 8 月 庐 山 ) vH.pylori根除治疗方案 v(一)、一线治疗 (见表 5) 98 v说 明: v1.P P I三联7d疗法仍为首选 (PPI+两种抗生素 ) v2. 甲硝唑耐药率 4

27、0%时，首先考虑 PPI+M+C/A。 v3. 克拉霉素耐药率 15%20%时，首先考虑 PPI+C+A/M 。 v4. R B C三 联疗法 (RBC+两种抗生素 )仍可作为一线治疗 方案。 v5.为提高 H.pylori根除率，避免继发耐药，可以将四联疗 法作为一线治疗方案。 v6. 由于 H .pylori对甲硝唑和克拉霉素耐药,呋喃唑酮、四 环素和喹诺酮类 (如左氧氟沙星和莫西沙星)因耐药率低 、疗效相对较高，因而也可作为初次治疗方案的选择。 v7. 在 H. pylori根除治疗前至少两周，不得使用对H.pylori 有抑制作用的药物 PPI、H2受体拮抗剂 (H2RA)和铋剂， 以

28、免影响疗效。 v8. 治疗方法和疗程 :各方案均为 1日2次，疗程 7d或10d(对 于耐药严重的地区，可考虑适当延长至14d，但不要超 过14d)。服药方法 :PPI早晚餐前服用，抗生素餐后服用 。 99 第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告 (2007 年 8 月 庐 山 ) 100 08年10月10-12日西安 101 102 103 v说 明 : v1. 治疗原则 :四联疗法 (PPI+鉍剂+两种抗生素 )仍为首选。 再次治疗应视初次治疗的情况而定，尽量避免重复初次治 疗时的抗生素。 v2. 较大剂量甲硝唑 (0.4 tid)可克服其耐药，四环素耐药率 低，两者价格均较便宜，与PP

29、I和鉍剂组成的四联疗法可 用于补救治疗或再次治疗。 v3. 呋喃唑酮耐药率低，疗效较好，但要注意药物的不良反 应。 v4. 对于甲硝唑和克拉霉素耐药者应用喹诺酮类药如左氧氟 沙星或莫西沙星作为补救治疗或再次治疗可取得较好的疗 效。国内对喹诺酮类抗生素的应用经验甚少，选用时要注 意观察药物的不良反应。 v5. 治疗方法和疗程 :各方案均为 1日2次(除表中特别标明者 ) ，疗程 7d或10 d(对于耐药严重的地区，可考虑延长疗程 至14d以增加 H. pylori 根除率，但不要超过14d)。在治疗过 程中必须密切观察药物的不良反应。 v消化性溃疡病诊断与治疗规范建议 (2008,黄山) 中华消

30、化杂志编委会:为提高根除率,在治疗消化性 溃疡病时建议采用10d疗法。 104 v表5和表 6中的代号、剂量和服药方法说 明: vPPI :目前有埃索美拉唑( E)20m g、雷贝 拉唑 (R)10 mg、兰索拉唑 (L)30 mg、奥美 拉唑 (0)20 mg和泮托拉唑 (P)40 mg, RBC( 雷尼替丁枸椽酸铋)350mg.C: 克拉霉素 ;A:阿莫西林 ;M:甲硝唑 ;F:呋喃唑酮 ;T:四 环素 ;L:左氧氟沙星 ;B: 铋剂 (枸椽酸铋钾 、果胶铋等 )。 105 v(三 )、个体化治疗 v实际上对任何患者的治疗，包括一线治疗、补救治疗或再 次治疗都是根据具体情况来进行的，即均有

31、“个体化 ”的含 意，但此 处的“个体化治疗 ”是针对 H.pylori根除治疗多次失 败的患者，分析其失败原因和提出处理方法。对根除治疗 失败者建议按以下方法进行处理。 v1. 了解患者以前治疗时用药的依从性，判断治疗失败的原 因。 v2. 有条件者根据药敏试验结果选择有效抗生素。 v3. 近年文献报道序贯治疗对初治者有较高疗效(90%以上) ，但我国相关资料尚少，需在这方面进行研究。 v4. 推荐使用其他抗生素，如喹诺酮类、呋喃唑酮、四环素 等。 v5. 对多次治疗失败者，可考虑停药一段时间(23个月或 半年)，使细菌恢复原来的活跃状态，以便提高下一次治 疗的H.pylori根除率。 106 107 108 109 110 111 谢谢! 112