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1、,糖尿病治疗新进展,一、药物的研究进展 二、手术治疗 三、胰岛移植和干细胞移植,药物的研究进展,由阿斯迪康与施贵宝公司联合生产的抗糖尿病新药Dapagliflozin已经完成了III期临床验证工作，有望近期上市。 Dapagliflozin属于钠葡萄糖转运体2抑制剂，可以通过抑制肾脏再吸收葡萄糖而达到降低血糖的目的。 该药每天服用一次，可以单独用药，更可以与其它口服降糖药联合使用，起到降低血糖的效果，而且，这类药物可以降低体重。,GK激活剂，代号分别为RO-28-0450、GKA1和GKA2。 胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）小分子激动剂。 糖原异生抑制剂( emeri-amine， em
2、oxir)已进入2 期临床， 此类药物较适用于合并有高脂血症的糖尿病患者,下一代类似物 具有葡萄糖感受器分子的类似物 组织选择性胰岛素 口服胰岛素,胰岛素类似物: 下一个是什么 ?,速效,预混,基础,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,100,200,300,时间 (h),葡萄糖输注速率 (mg/kg/min),Population mean predicted GIR vs. time,NN1250,甘精胰岛素,NN1250 新一代基础胰岛素类似物,作用特点 更长的作用时间 - 剂量更灵活，受错误注射剂量影响小 在病人中的变异度小 - 低血糖更少 治疗成功率高,NN1250
3、与甘精胰岛素对比 (每日1次): 1期临床数据,具有葡萄糖感受器分子的类似物,基本原理: 按需释放有活性的胰岛素 期望更满意的血糖谱（减少餐后血糖高峰） 期望低血糖事件发生更少 程序: 设计葡萄糖依赖的自聚性胰岛素类似物,葡萄糖依赖的胰岛素合成,Glucose receptor,Glucose mimetic,葡萄糖介导的胰岛素释放原理,葡萄糖受体: 硼与碳水化合物/多元醇以mM的亲和性结合,glucose mimetic,硼多元醇修饰的胰岛素为研发葡萄糖敏感的胰岛素提供了潜在可能,硼多元醇修饰的胰岛素形成可溶性高分子量无活性自聚体，在毫摩尔/升浓度范围的碳水化合物作用下可释放出有活性的胰岛素
4、单体。 待解决的主要问题 在山梨醇（小的碳水化合物）作用下可有效释放，但葡萄糖促进其释放胰岛素单体作用很弱。,肝脏优先的胰岛素类似物,基本原理: 模拟生理性的胰岛素分泌 期待更少的低血糖事件 期待体重获益 程序: 设计优先和胰岛素受体亚单位结合的类似物,口服胰岛素面临的挑战,作为多肽链,可被胃肠道的消化酶降解失活。 胰岛素相对分子质量大,较难通过肠道的黏膜屏障。胃肠道上皮紧密排列的上皮细胞,小肠上皮微绒毛中存在的各种酶,小肠上皮层存在的糖萼以及含糖蛋白、酶、电解质、水的黏液,构成了胰岛素口服吸收的天然屏障。 进入血液循环以后,肝脏的首过效应也严重影响了胰岛素的吸收利用。 口服胰岛素本身有构象稳
5、定性问题。,耐酶的位点研究,s,s,A链,B链,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,酶切位点,酶切位点,抗蛋白水解的胰岛素类似物,抗糜蛋白酶的胰岛素类似物,HI,类似物 1,类似物2,类似物3,胰岛素口服给药途径的研究,吸收促进剂、酶抑制剂与生物黏附制剂 微粒给药系统 脂质体 乳剂 其他（结肠定位片，肠溶包衣）,吸收促进剂、酶抑制剂与生物黏附制剂,吸收促进剂 增加肠黏膜的通透性 疏松上皮细胞间的紧密联结 促进肠黏膜对大分子的吸收 常用的有EDTA、柠檬酸、水杨酸、胆酸盐脂肪酸及其衍生物等。 酶抑制剂 抑制胃肠道消化酶对胰岛素的降解 延长胰岛素在吸收部位的停留时间 常见的有抑肽酶,胰蛋白
6、酶抑制剂,凝乳蛋白抑制剂,BowmanBirk 酶抑制剂。,微粒给药系统,微粒载药制剂包括微囊,微球,纳米粒,纳米囊 保护胰岛素不被胃酸破坏 显著提高胰岛素的生物利用度,肠促胰岛素及类似物,GLP-1是一种肠促胰岛素，可通过促进胰岛细胞葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰岛细胞胰升糖素分泌、延缓胃排空、降低食欲等多重作用机制而发挥降糖效应，但可被二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4，DDP-4）快速降解，故其在血中的半衰期仅为12 min，需要持续输注才能发挥作用。 DPP-4抑制剂可与DPP-4竞争性结合而抑制其活性，提高内源性GLP-1水平，从而发挥降糖作用。临床试验显示
7、，DPP-4抑制剂单药治疗或与其他口服降糖药联合治疗可显著改善2型糖尿病患者的血糖控制和细胞功能，且不增加体重，低血糖发生率与安慰剂相似。这类药物为口服制剂，其降低HbA1c的强度比GLP-1受体激动剂小，但没有后者的胃肠道不良反应，耐受性良好。,以GLP-1为标靶的改善血糖控制的方法,模拟 GLP-1作用的药物 (肠促胰素类似物) 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物 能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类 延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,GLP-1类似物的研发,Ex
8、endin-4 Amylin & Lilly（AC2993，ByettaTM）作为人工合成的Exendin-4，在体内的半衰期达到4小时左右。 Liraglutide Novo Nordisk（NN2211），是一种酰胺化修饰的GLP-1长效类似物，半衰期为12小时。 CJC-1131 加拿大Conjuchem，其N端第2位的L-Ala被D-Ala取代，并在C末端连接酰胺类化合物，半衰期长达10-12天。 ZP-10 丹麦Zealand采用了结构诱导探针肽修饰的专利技术，法国Sanofi-Aventis公司进一步的开发。,DPP-4抑制剂的研发,西格列汀Sitagliptin (Januvia
9、，默沙东) - 2006年10月16日获美国FDA 批准 - 2007年3月26日获欧共体批准 - 已在40多个国际和地区获批准 维格列汀 Valdagliptin (诺华) - 已递交美国FDA审批 Saxagliptin（百时美施贵宝、阿斯利康） Alogliptin (武田),DPP-4抑制剂的潜在优势,降低肝糖原的产生 增强外周葡萄糖的利用 潜在的对细胞的保护/促生/恢复的作用 显著降低血糖,真正血糖依赖性调节作用 低血糖发生的危险性低 不增加体重 口服，服用方便,Modified from: Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-2940.,手
10、术治疗糖尿病,2009年ADA糖尿病指南将糖尿病手术列为糖尿病治疗措施之一 中国2型糖尿病防治指南（2010年版，讨论稿）中增加手术治疗对肥胖的2型糖尿病部分,常见手术方式,胃转流术（Roux-en-y gastric bypass）(RYGB) 迷你胃肠短路术(mini gastric bypass) 胆胰分离术和十二指肠转位术(BPD&BPD-DS) 袖状胃切除术(SLEEVE) 可调节胃绑带术(LAGB),手术治疗的适应症,手术治疗DM的可能机制,1、食物对远端小肠的刺激增加，L细胞分泌GLP-1等肽类增多； 2、避免近端小肠与食物接触，未知的升糖因子分泌减少； 3、胃促生长素分泌减少；
11、 4、小肠对营养素的吸收改变，胰岛素敏感性增加； 5、胆酸因素； 6、其他未知的肠道因素。,胃旁路术和腹腔镜胃旁路术,方法：类似胃大部切除后的RouxenY 胃肠吻合术，是先将胃切开缩小成 约15至30ml，后接合至离Treitz ligament下约15至60公分的回肠处， 为防止胆汁反流，Roux肠袢的长 度为100到150cm。,该手术是限制型与吸收不良型手术的综合，其减重效果较好，上世纪90年代以后逐渐成为美国减重手术的主流。目前在美国是减重手术的首选，是美国减肥手术的金标准。,优点：该术式既限制食物摄入又减少食物吸收,在成人常可快速减重同时可改善约80%的2型糖尿病及脂肪肝。 缺点：
12、早期的术后并发症有缝合处漏、伤口裂开、小肠阻塞、血栓性静脉炎、及肺部栓塞症。后期的术后并发症有接合处狭窄、切开处疝气、肠扭结、肠胃道出血、边缘性溃疡、胆结石、营养素的缺乏。,腹腔镜可调式胃捆扎术,方法：此术式可形成一个小 的胃囊及一个可调节 的出口，限制病人的 进食而达到减重的效果,优点：此术式十分安全，几乎无死亡病例，操作简单。胃束带可经术后往射水调节， 为可复性手术， 未破坏胃肠道的完整性、该手术并发症少。 并发症：发生主要与胃束带的机械性故障有关，包括胃束带移位、阻塞、破裂、皮下泵倾斜、伤口感染等， 少数病人减重效果不佳。,术后并发症包括出血、吻合口瘘、消化道梗阻、溃疡等。深静脉血栓形成
13、和肺栓塞是手术引起死亡的重要原因。远期并发症还包括营养缺乏、胆石症、内疝形成等。,胰岛移植的临床应用,Edmonton 方案成为胰岛移植成功的突破点,胰岛移植示意图,胰岛移植的适应对象,1型糖尿病血糖控制不理想且伴有严重无意识性低血糖反应 1型糖尿病终末期肾病需要肾移植手术者 1型糖尿病严重慢性并发症不能耐受胰腺移植手术者 慢性胰腺炎需手术切除胰腺者（自体移植）,胰岛移植有效性评估,HbA1c OGTT 血C肽（大于0.5ng/ml),供体胰岛失效原因,胰 岛,代谢因素 胰岛素抵抗,免疫损失 自体免疫 异体免疫,胰岛细胞自发性凋亡 炎症因子对B细胞的直接损伤,胰岛提取过程造成B细胞活力下降,对
14、应研究策略,异种移植 干细胞 基因工程改造胰岛素分泌细胞,目前用干细胞治疗糖尿病的方法如下： (1)自体骨髓干细胞移植：抽取糖尿病患者自身的骨髓干细胞，在体外经过药物的诱导，将骨髓干细胞定向培养、分化成能够产生胰岛素的细胞，再注入患者体内治疗糖尿病。 (2)自体血液干细胞移植：即采用血液成分分离技术，经过小时以上的反复过滤，将患者自身血液内分散的骨髓干细胞集中起来，在体外经药物的作用，对干细胞的DNA进行修饰、扩增、更新和改造，使其基因重组，变成能分泌胰岛素的细胞，再由灭毒的感冒病毒做载体，输入到患者体内相应的脏器。 (3)人胚胎干细胞移植：胚胎干细胞是一种未分化的多功能细胞，存在于胚胎、骨髓
15、、脐带、胎盘和成人的血细胞中，它可以培养成肌肉、神经、骨、胰岛细胞，以治疗相应的病症。从胚囊中分离出胚胎干细胞，并定向诱导分化为能分泌胰岛素的细胞，再移植到发病部位，就能修复受损的胰岛组织，从而治疗糖尿病。人胚胎干细胞移植具有免疫原性低、排斥反应轻等优点。 (4)脐血干细胞移植：脐血干细胞再生能力强，是成人骨髓干细胞再生能力的1020倍。抽取的脐血可定向培养，从而分化出多种组织细胞以治疗相应的疾病。,干细胞家族增添了一个新成员，即诱导性多潜能干细胞（iPS细胞），iPS细胞是利用病毒载体进行体外基因转染等方法，通过细胞重编程诱导体细胞转化而来的干细胞。美国哈佛大学Melton研究小组将转录因子
16、Oct4、Sox2及Klf4转染到来自2名1型糖尿病患者的离体成纤维细胞中，建立了1型糖尿病特异性的iPS细胞，该iPS细胞具有多潜能性，可在体外定向诱导分化为胰岛素分泌细胞，这项研究为制备个体化的患者和病种特异性干细胞积累了经验，该iPS细胞除了可作为研究1型糖尿病发病机理的重要工具，还可能作为1型糖尿病细胞替代治疗的潜在资源。 在活体状态下，如果能够使关键的发育调节因子再表达，就可将一种类型的成体细胞直接转化为另一种类型的成体细胞，而无需象iPS细胞技术那样首先回到多潜能状态再诱导分化为胰岛素分泌细胞，这是一种更为直接的细胞再生治疗策略。Melton研究小组的研究证实，将3个转录因子Ngn3、Pdx1及Mafa导入到成年糖尿病小鼠胰腺后，胰腺外分泌细胞可转化为细胞样的内分泌细胞，这种细胞与天然的胰岛细胞在大小、形态、超微结构、功能相关基因表达等方面均无明显的差异，并可通过重建胰岛结构而消除链脲菌素糖尿病小鼠模型的高血糖。,谢谢,