药物化学第3章.ppt

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1、中国药科大学 尤启冬,药物化学,第三章 药物代谢反应 （Drug Metabolism),第一节 概 述（Introduction）,药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下所发生的一系列化学反应。,药物代谢反应类型,官能团化反应，又称I相生物转反应化(phase I biotransformation)；使药物分子中引入或转化成某些极性较大的官能团，使代谢产物的极性增大。 结合反应，又称相生物转化反应（phase biotransformation）。药物原型、或代谢产物在酶的作用下与内源性的水溶性的小分子结合，产生无活性，有极好的水溶性的结合物，可通过肾脏经尿排出体外。,第二节

2、药物代谢的酶,Hepatic microsomal enzymes (oxidation, conjugation),Extrahepatic microsomal enzymes (oxidation, conjugation),Hepatic non-microsomal enzymes (acetylation, sulfation,GSH, alcohol/aldehyde dehydrogenase, hydrolysis, ox/red),一、细胞色素P-450酶系,细胞色素P-450酶系是主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作用。 CYP-4

3、50存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组血红素耦联单加氧酶，需辅酶NADPH和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应（包括失去电子、脱氢反应和氧化反应）。,NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸,细胞色素P450催化羟基化反应,e-,e-,Drug,CYP-450催化化合物氧化反应的类型,人的不同亚型CYP在药物代谢中的作用,二、还原酶系,还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将非胺类含氮化合物还原成胺类，便于进入第相的结合反应而排出体外。,参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化-还原酶系。

4、这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能。 另一个重要的酶系是醛-酮还原酶，这些酶需要NADPH或NADH作为辅酶。 在药物代谢中起作用的其他还原酶还有谷胱甘肽氧化还原酶和醌还原酶。,三、过氧化物酶和单加氧酶,过氧化物酶属于血红素蛋白，是和CYP-450单加氧酶最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如N-脱烃基化反应）和1,4-二氢吡啶的芳构化。其他的过氧化物酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓过氧化物酶（myeloperoxidase）。 单加氧酶中除了CYP-450酶系外，还有黄素单加氧酶（flavin mono

5、oxygenase，FMO）和多巴胺-羟化酶（dopamine -hydroxylase）。,四、水解酶,水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使药物发生水解代谢。但是药物在肝脏、消化道及血液中更易被水解。 酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、-葡萄糖苷酸酶、环氧化物水解酶（epoxide hydrolase）等，它们和酯水解酶的作用相似。 通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分酰胺类

6、药物是以原型从尿中排出。,第三节 第相的生物转化 (Phase Biotransformation),一、氧化反应（Oxidations）,药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等，是在CYP-450酶系、单加氧酶、过氧化物酶等酶的催化下进行的反应。,按药物的结构可将氧化反应分为以下几类,（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化,（二）饱和碳原子的氧化,（三）含氮化合物的氧化,（四）含氧化合物的氧化,（五）含硫化合物的氧化,（六）醇和醛的氧化,（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化,1含芳环药物的代谢,苯妥英（phenytoin）,保泰松（phenylbutazone） 羟基保泰松（oxyph

7、enbutaxone）,芳环上取代基的性质对羟基化反应有较大的影响。 如芳环上有吸电子取代基，羟基化反应就不易发生，如丙磺舒。当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化代谢反应多发生在电子云密度较大的芳环上，如地西泮。,丙磺舒 R= OH 4-羟基地西泮 R= H 地西泮,2含烯烃和炔烃药物的代谢,烯烃的氧化与芳环类似，也生成环氧化物中间体，但该中间体的反应性较小，进一步代谢生成反式二醇化合物，而不与生物大分子结合。,具有抗惊厥活性,卡马西平,黄曲霉素B1（aflatoxin B1） 环氧化合物 共价键化合物,黄曲霉素B1（aflatoxin B1）经代谢后生成环氧化合物，该环氧化合物会进一步与D

8、NA作用生成共价键化合物，是该化合物致癌的分子机理。,炔烃反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。,（二）饱和碳原子的氧化,1.含脂环和非脂环结构药物的氧化,烷烃类药物经CYP-450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物，酶在催化时具有的区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。含自由基的中间体也会在CYP-450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。,长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称-1 氧化。,含

9、有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。如口服降糖药醋磺已脲的主要代谢产物是反式4-羟基醋磺环已脲。,2. 和sp2碳原子相邻碳原子的氧化,当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP-450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。,地西泮（diazepam） 替马西泮（temazepam）,镇痛药喷他佐辛（pentazocin）的烯丙基的双键上有二个甲基，氧化代谢生成二个产物，顺式羟甲基化合物和反式羟甲基化合物,顺式羟甲基化合物,反式羟甲基化合物,氧化羟基化反应是在酶的催化下进行的，因而有立体选择性。

10、如-受体阻滞剂的抗高血压药物美托洛尔（metoprolol），在氧化代谢时生成两个对映异构体1R和1S，其比例取决于2位另一取代基的立体化学。2R-美托洛尔代谢产物的比为（1R，2R）/（1S，2R） = 9.4，而2S-美托洛尔得到代谢产物比为（1R，2S）/（1S，2S）= 26。,美托洛尔（metoprolol） 1R ： R1=H， R2=OH； 1S： R1= OH，R2=H,（三）含氮化合物的氧化,含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应；另一是发生N-氧化反应。,N-脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同方面，本

11、质上都是碳-氮键的断裂，条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子（即-氢原子），该-氢原子被氧化成羟基，生成的-羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。其过程中，在CYP-450酶的作用下，氮原子和-碳原子上发生电子转移所致。,1. N-脱烷基化和脱氨反应,受体阻滞剂普萘洛尔（propranolol）的代谢，有两条不同途径。,氯胺酮（ketamine）为甲基仲胺，代谢后先生成脱甲基产物。后者由于氨基的-碳原子为叔碳原子，不能进行氧化羟基化，得不到进一步氧化脱氨基产物。,氯胺酮（ketamine） 脱甲基产物,对中枢神经系统的毒副作用较大,胺类化合物氧化N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基

12、、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含氢原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快。,2. N-氧化反应,参与N-氧化的酶类有黄素单加氧酶、CYP-450酶系及单胺氧化酶（MAO）。胺类的N-氧化反应是可逆反应，在CYP-450酶系和其他还原酶的作用下，氧化生成的N-氧化物又能脱氧还原成胺。 叔胺经N-氧化后生成化学性质较稳定的N-氧化物，而不再进一步发生氧化反应，如抗高血压药胍乙啶（guanethidine），在环上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物。,胍乙啶（guanethidine） N-氧化物,伯胺和仲胺类化合物也可氧化代谢生成N-氧化

13、物，但生成的N-氧化物不稳定，会进一步发生氧化反应，生成一系列含氮氧化物。,芳香伯胺由于无-氢原子的存在，可以氧化生成N-羟基胺。如抗麻风病药氨苯砜（dapsone）的氧化。,氨苯砜 dapsone,芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成的N-羟基胺会在体内第相生物转化反应中结合生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的离去基团，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白质、DNA及RNA反应生成烷基化的共价键，产生毒副作用。,酰胺类药物也会经历N-氧化代谢。但只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有这样的反应，得到的是N-羟基化合物；而叔胺的酰胺不进行N-氧化反应。芳香胺的酰胺和上面叙及的芳香伯胺、仲胺一样

14、，生成的羟胺中间体会被活化，然后和生物大分子反应，产生细胞毒和致癌的毒性。,（四）含氧化合物的氧化,含氧化物的氧化代谢以醚类药物为主，醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进行O-脱烷基化反应。其O-脱烷基化反应的机制和N-脱烷基化的机制一样，首先在氧原子的-碳原子上进行氧化羟基化反应，然后C-O键断裂，脱烃基生成羟基化合物（醇或酚），以及羰基化合物。,芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反应 。如可待因（Codeine）在体内有8% 发生O-去甲基化，生成吗啡。,吗啡,可待因,氧去甲基化,（五）含硫化合物的氧化,含硫原子的药物，相对而言比含氮、氧原子的药物少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应

15、：S-脱烷基、氧化脱硫和S-的氧化。,1S-脱烷基 芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP-450酶系的作用下，经氧化S-脱烷基生成巯基和羰基化合物。,6-甲巯嘌呤 巯嘌呤,2氧化脱硫 氧化脱硫反应主要是指对碳-硫双键（C=S）和磷-硫双键（P=S）的化合物经氧化代谢后生成碳-氧双键（C=O）和磷-氧双键（P=O）。,脱硫,硫喷妥,3S-氧化反应 硫醚类药物除发生氧化脱S-烷基代谢外，还会在黄素单加氧酶或CYP-450酶的作用下，氧化生成亚砜，亚砜还会被进一步氧化生成砜。,西咪替丁,（六）醇和醛的氧化,含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。大部分伯醇在体内很容易被氧化生成

16、醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应直接排出体外。,二、还原反应（Reductions）,（一）羰基的还原 醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一步与葡萄糖醛酸结合成苷，或与硫酸结合成酯而易于排泄。羰基还原后有时可产生手性中心。如镇痛药美沙酮的活性较小的S（+）异构体还原代谢后，生成（3S，6S）-（-）美沙醇。,美沙酮 （3S，6S）-（-）美沙醇,（二）硝基的还原 硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了亚硝基、羟基胺等中间步骤。,（三）偶氮基的还原 偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反

17、应也是在CYP-450酶系、NADPH-CYP-450还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。,柳氮磺吡啶 磺胺吡啶 5-氨基水杨酸,三、脱卤素反应（Dehalogenation）,氧化脱卤素反应是许多卤代烃常见的代谢途径。CYP-450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后，再消除卤氢酸得到羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）。这一反应需被代谢的分子中至少有一个卤素和一个-氢原子。,氯霉素,四、水解反应（Hydrolysis）,水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成相应的酸及醇或胺 。,第四节 第相的生物转化 （Pha

18、se Biotransformation）,第相生物转化又称结合反应（conjugation），是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。,结合反应的分类,药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物代谢中最常见的反应。其结合过程分两步进行。,尿苷-5-二磷酸-D-葡醛酸,一、葡萄糖醛酸的结合 （Glucuronic Acid Conjugation）,和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可解离的羧基（pKa 3.2）和多个羟基，

19、无生物活性，易溶于水和排出体外。,含有羟基的药物形成醚型的O-葡糖醛苷酸，如吗啡，氯霉素；含羧酸的药物，可生成酯型葡萄糖苷酸，如吲哚美辛。由于含羟基、羧基的药物及可通过官能团代谢得到羟基和羧基的代谢产物的药物较多，且体内的葡萄糖醛酸的来源丰富 ，所以该过程是这些药物主要的代谢途径。,吗啡葡糖醛苷酸 氯霉素葡糖醛苷酸 吲哚美辛葡糖醛苷酸,含氨基、硫基的药物也可与葡萄糖醛酸结合形成N-葡萄糖醛酸苷和S-葡萄糖醛酸苷，如磺胺和丙基硫氧嘧啶。,磺胺-N-葡萄糖醛酸苷 丙基硫氧嘧啶-S-葡萄糖醛酸苷,肝肠循环（Entero-hepatic circulation）,分子量大于300,经胆汁排泄,有些药物

20、在肝内与葡萄糖醛酸结合后，水溶性增高，分泌入胆汁，排入肠道，在肠道细菌酶作用下水解释放出原型药物，又被肠道吸收进入肝脏。,二、硫酸酯化结合 （Sulfate Conjugation）,由于机体的硫酸源较少，且硫酸酯酶的活性强，形成的硫酸结合物易分解，故药物与硫酸结合不如与葡萄糖醛酸结合那样普遍。 硫酸酯化结合过程是在磺基转移酶（sulfotransferase）的催化下，由体内活化型的硫酸化剂3-磷酸腺苷-5磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。,PAPS,沙丁胺醇硫酸酯 异丙肾上腺素硫酸酯,该代谢过程主要存在于一些含酚羟基的内源性化合物如甾体激素、儿茶酚、甲状腺素的灭活及结构

21、与其相似药物如沙丁胺醇和异丙肾上腺素等的代谢。,羟基胺及羟基酰胺是磺基转移酶的较好的底物，在形成磺酸酯后，由于N-O键非均一性，极易分解断裂生成氮正离子，具有较高的亲电性，因此在体内引起肝脏毒性和致癌性。如解热镇痛药非那西汀（phenacetin），在体内会引起肝、肾毒性。,非那西汀 （phenacetin）,三、与氨基酸的结合 （Conjugation with Amino Acid）,含有羧基的药物或代谢物可与体内氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等形成结合代谢物。,R = -CH2COOH 甘氨酸 R = -CH(CH2CH2CONH2)COOH 谷氨酰胺,CoASH,AMP,RCO-S-CoA,

22、RNH,CoASH,RCO-NHR,RCO-NHR,乙酰合成酶,N-酰基转移酶,抗组胺药溴苯那敏（brompheniramine）经生物转化的第相反应代谢后形成羧酸化合物，然后和甘氨酸反应，形成甘氨酸的结合物。,四、谷胱甘肽结合 （Glutathione Cojugation）,谷胱甘肽（Glutathion, GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，其中半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用，可与带强亲电基团的药物或其代谢物结合，形成S-取代的谷胱甘肽结合物。,谷胱甘肽,谷胱甘肽与药物的结合过程：,五、乙酰化结合（Acetylation）,芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合。酰胺类药物在水

23、解后，芳硝基类药物在还原后形成的氨基，都可能进行乙酰化结合。 乙酰化反应是以乙酰辅酶A（acetyl CoA）作为辅酶，在酰基转移酶（acyltransferase）的催化下进行的。,六、甲基化结合（Methylation）,药物分子中的含氮、氧、硫的基团都能进行甲基化反应，反应大多需在特异性或非特异性的甲基化转移酶催化下进行。如在镁离子和儿茶酚-3-O-甲基转移酶(COMT)的催化下，可使儿茶酚结构的药物或代谢物甲基化。苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）可催化内源性和外源性的苯乙醇胺类甲基化。 甲基化结合反应对一些内源性的活性物质如儿茶酚胺的灭活起着重大的作用。,甲基化反应是在甲基转移酶（

24、methyl transferase）的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）为辅酶进行的反应。,小结,由上述过程可以看出结合反应需要消耗内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸等。在较大剂量使用（误用）药物时，即意味着药物代谢中需要比正常量多的内源性小分子化合物。当超过了机体中这些小分子的供给能力，就会产生药物中毒。,第五节 药物代谢在药物研究中的作用 （Role of Drug Metabolism in Drug Research）,通过对药物代谢的研究，人们能从定性、定量及动力学方面来了解药物在体内的活化、去活化、解毒及产生毒性的过程。对于药物化学家来讲，通过对药物代谢原理和规律

25、的认识，可以合理地设计新药，指导新药的研究和开发。,一、设计和发现新药 （Design and Discovery of New Drugs）,通过对药物代谢产物的研究来寻找新药的例子，在药物化学的新药研究中已举不胜举。例如，磺胺就是百浪多息的代谢产物，通过对磺胺的研究，发现了一大批磺胺类药物。从研究代谢产物设计新药至今仍是药物化学研究中的一个重要方法，从代谢产物中发现新的先导物仍是先导物的一个重要来源。,（一）寻找和发现新的先导化合物,（二）先导化合物的结构修饰,利用药物代谢的知识来进行先导化合物结构修饰的方法有很多，药物的潜伏化（drug lantentiation）和软药（soft dr

26、ugs）设计是化合物结构修饰常用的方法。药物的潜伏化又包括前药（prodrugs）和生物前体（bioprecursor）。,氨苄西林（ampicillin） 匹氨西林（pivampicillin）,将肌肉松弛药十烃溴铵结构中的两个氮正离子之间引入二个易水解的酯基，得到氯化琥珀胆碱。氯化琥珀胆碱中两个氮正离子之间的距离和十烃溴铵相同，产生的肌肉松驰作用相同，但氯化琥珀胆碱在体内易被血浆中酯酶水解生成琥珀酸和胆碱，从而缩短了其作用时间，减少了副作用。,十烃溴铵 氯化琥珀胆碱,（三）对新药研究的指导作用,在新药研究和开发的早期阶段，要尽早研究活性化合物的代谢。探索可能发生代谢的部位，推测可能发生的反

27、应，估计可能出现的代谢物。分离和鉴别代谢过程中出现的中间体，并研究其自身的药理和毒理性质，在临床前和早期临床研究期间，通过其代谢的研究，了解和得到许多药代动力学的数据，为大规模临床研究做好准备。,二、优化药物的药动学性质,（Optimization of Drug Pharmacokinetics）,（一）通过修饰缩短药物的作用时间 在某些药物的结构中引入一些在体内代谢过程中容易被代谢的基团，从而使原有药物在体内的作用时间缩短。这种修饰后得到的药物和原有药物相比，在治疗作用、吸收、分布等方面没有多大差异，但由于作用时间的改变，可以避免一些可能的副作用。,（二）通过修饰延长药物的作用时间,为了延

28、长药物的作用时间，减少药物在体内被代谢后失去活性，通常通过对其结构进行化学修饰，引入立体位阻较大的基团，或引入难以被代谢的基团，来降低药物在体内代谢的速度。,利多卡因用于治疗心律失常时，只能通过注射给药，因为口服给药时，利多卡因首先经肝脏代谢脱乙基，后者会被微粒体酰胺酶迅速水解生成无活性的二甲苯胺。利多卡因的衍生物妥卡尼因为结构中存在-甲基甘氨酸，在肝脏仅仅被缓慢代谢，是一个有效的口服抗心律失常药物。,利多卡因 利多卡因代谢产物 妥卡尼,（三） 通过修饰提高药物的生物利用度,某些药物在体内易于代谢，并生成结合产物排出体外，结果降低了药物的生物利用度。如研究口服避孕药（3-28）时发现其6位极易

29、被氧化生成羟基。极性基团羟基的引入通常更易生成结合物，从而被迅速消除。根据这一研究结果，若在该药物6位引入甲基后得到醋酸甲地孕酮（megestrol acetate），可以减少代谢，延长药物的疗效，从而提高药物的生物利用度。,（3-28） 醋酸甲地孕酮,（四）指导设计适当的剂型,口服给药的药物在其到达作用部位时，首先要经过胃肠道的消化酶及胃肠道壁和肝脏中存在的药物代谢酶的代谢去活化作用，这就是通常称为的“首关效应”。药物经过这些酶的作用，会使活性大大下降。例如：镇痛药美普他酚（meptazinol）口服给药时，有非常高的“首关效应”，生成葡萄糖醛酸结合物，而排出体外，减少其活性。如果将口服给药改成直肠给药，可以避免“首关效应”的发生，增加药物的生物利用度。,美普他酚,三、解释药物的作用机制 （Explaining Action Mechanism of Drugs）,绝大多数药物对人体来讲都是外源性异生物质，通过生物体对其进行的代谢作用，使其生成活化的代谢物或去活化的代谢物，也可能产生有毒性作用的代谢物。通过对药物代谢的研究从而可以解释药物产生作用的过程、作用方式和作用机制，也可以解释药物产生毒副作用的原因，为更好的合理用药提供依据。,Thank You!,