上午第一部分：肿瘤靶向治疗的理论基础与临床现状.ppt

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1、肿瘤靶向治疗的 理论基础与临床现状,马 飞 中国医学科学院 肿瘤医院肿瘤研究所,手术,化 疗,放 疗,靶向治疗,21世纪肿瘤治疗的策略,“寻找与破坏” （Seek & Destroy）,“靶向与控制” （Target & Control）,Pro. Eschenbach （NCI）,A “smart” bomb & A “cluster” bomb,Dr. Nevin Murray,分子靶向治疗,Molecular targeted therapy 许多肿瘤细胞存在着不同于正常组织细胞的生物学表型，它们影响着肿瘤细胞的生长、存活和转移等恶性行为 部分表型可能就是肿瘤治疗的理想分子靶点，对其干预

2、的靶向治疗，从理论上就实现了对肿瘤抑制的特异性，而对正常组织却没有损伤,肿瘤生物学特征,遗传表型的改变,恶性增殖,无控生长,微环境改变,侵袭与转移,分子靶向治疗,增殖与分化,正信号调控,负信号调控,异常增殖与分化,原癌基因,抑癌基因,信号转导异常,DNA损伤修复异常,凋亡的抑制,突变与过表达,突变与失活,肿瘤靶向治疗的典型靶点,控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路 增强抑癌基因的功能 阻断过表达的原癌基因 直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫 抑制肿瘤新生血管的生成,肿瘤靶向治疗的典型靶点,控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路 增强抑癌基因的功能 阻断过表达的原癌基因 直接作用

3、于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫 抑制肿瘤新生血管的生成,1.表皮生长因子受体（EGFR）家族,4个成员: ErbB-1 (EGFR/HER1) ErbB-2 (HER2) ErbB-3 (HER3) ErbB-4 (HER4),胞外区 （结合配体）,跨膜区,胞内区 （激酶活性区）,受体活化过程,胞内信号转导通路,作用HER-1（EGFR）的药物 Gefitinib（易瑞沙） Erlotinib（特罗凯） Cetuximab （爱比妥） 作用HER-2（ErbB-2）的药物 Trastuzumab（赫赛汀） 作用HER-1&2的药物 Lapatinib（Tykerb） Nerati

4、nib（HKI-272） 作用HER-3的药物？,肿瘤靶向治疗的典型靶点,抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路 增强抑癌基因的功能 阻断过表达的原癌基因 直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫 抑制肿瘤新生血管的生成,2.抑癌基因p53,1979年发现 定位于17号染色体p13区 p53具有抑制细胞生长的特性，正常细胞内p53的活性受到严格控制 正常状态下p53的半衰期非常短，p53的蛋白表达维持在低水平 当细胞处于DNA损伤等应激状态下，有多种机制能阻断p53的降解，促使p53蛋白迅速增加，防止非正常生长或恶性转化的发生,激活的p53有着决定细胞命运的能力，或者诱导细

5、胞产生细胞周期阻滞，使其停止于细胞周期的G1期，有利于损伤DNA的修复；或者诱导细胞产生凋亡，清除受损细胞。 突变的p53基因往往表达无活性的p53蛋白，丧失了抑制肿瘤细胞生长和诱导细胞凋亡的能力。 p53基因的缺失或突变已被证实是多种肿瘤发生的原因之一，可见于高达50%以上的人类肿瘤中。 P53肿瘤防治的“明星分子” 重组人p53腺病毒注射液（商品名“今又生”）,肿瘤靶向治疗的典型靶点,抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路 增强抑癌基因的功能 阻断过表达的原癌基因 直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫 抑制肿瘤新生血管的生成,3.凋亡基因Bcl-2,Bcl-2家族成

6、员中重要的凋亡抑制蛋白 位于染色体t（14; 18） 防止细胞死亡和潜在癌基因功能 定位于线粒体、内质网以及核膜上 通过与凋亡诱导蛋白形成异源二聚体，阻止它们形成同源二聚体作用于线粒体膜。线粒体膜孔不开放，就不会释放细胞色素C等介质，就不会引起Caspases家族激活，也就不能引发细胞凋亡。 多种肿瘤中存在Bcl-2的过度表达 抑制Bcl-2表达的反义寡核苷酸策略 Oblimersen （ G3139，靶向Bcl-2第6外显子开放阅读框的反义寡核苷酸 ，用于淋巴瘤的II期临床 ）,肿瘤靶向治疗的典型靶点,抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路 增强抑癌基因的功能 阻断过表达的原癌基因

7、直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫 抑制肿瘤新生血管的生成,4.人淋巴细胞分类抗原CD20,B淋巴细胞系统标记性抗原 主要在前B细胞和成熟B淋巴细胞上表达，而在干细胞和原浆细胞上不表达 通过参与细胞内酪氨酸激酶信号转导途径而对细胞周期进行调控，促进细胞进入S期 。 CD20的过表达与细胞癌变有关，尤其是B系统淋巴瘤和白血病。 持续表达的CD20独特型抗原可以作为肿瘤特异性抗原，成为B细胞淋巴瘤治疗的分子靶位。 Rituximab（ MabThera，美罗华）人鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体,肿瘤靶向治疗的典型靶点,抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路 增强抑癌基因的功

8、能 阻断过表达的原癌基因 直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫 抑制肿瘤新生血管的生成,微小病灶,肿瘤生长,血管生成,血管侵润,微小转移,形成转移,(无血管的肿瘤),(触发血管生成),(血管生成的肿瘤),(肿瘤进入血管内),(远处播种),(再次血管生成),开,关,开,关,肿瘤与血管生成,正常和肿瘤的血管系统,减少整联蛋白表达,易漏的,v3, v5, 和51 整联蛋白的优先表达,外膜细胞更少,生长和存活因子 (例如VEGF)递呈,5.VEGF及其受体,Ferrara N. Nat Med 2003;9:66976,靶向作用于VEGF通路的药物,VEGFR-2,VEGFR-1,内皮

9、细胞,小分子 VEGFR抑制剂 (PTK787, SU11248, ZD6474),VEGF,可溶性 VEGF受体 (VEGF-TRAP),靶向治疗的主要方式,内分泌治疗 单克隆抗体与单抗偶联物 小分子激酶抑制剂 基因治疗 肽疫苗与核酸疫苗,靶向治疗的主要方式,内分泌治疗 单克隆抗体与单抗偶联物 小分子激酶抑制剂 基因治疗 肽疫苗与核酸疫苗,1.内分泌治疗,历史最为悠久的靶向治疗 作用靶点是内分泌激素相应的受体 乳腺癌是迄今内分泌治疗最为成功的典范 作用于雌激素受体的药物 他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群 作用于芳香化酶 的药物 阿那曲唑、来曲唑、依西美坦 作用于LHRH受体的药物 戈舍瑞林、亮丙

10、瑞林,靶向治疗的主要方式,内分泌治疗 单克隆抗体与单抗偶联物 小分子激酶抑制剂 基因治疗 肽疫苗与核酸疫苗,2.单克隆抗体与单抗偶联物,直接作用机制 通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应（ADCC），激活免疫系统中的效应细胞，如NK细胞或巨噬细胞，发挥杀伤肿瘤的作用； 通过与补体的结合，激活补体依赖性细胞溶解作用（CDC），导致肿瘤细胞溶解死亡； 单抗药物直接与肿瘤细胞表面的生长因子受体或其它信号分子结合，干扰细胞的生长与分化，诱导细胞凋亡； 通过单抗的免疫活性，消除机体免疫耐受，激活抗原特异性地免疫反应，杀伤肿瘤。,间接作用机制 作为肿瘤组织靶向定位载体，将与之偶联的有效物质（如细胞毒药物、核

11、素或毒素）带到肿瘤部位，通过有效物质杀伤肿瘤； 通过单抗偶联或者双特异性抗体，将LAK细胞等效应细胞靶向定位于肿瘤； 激活生物反应剂，如IL-2或IFN，调节免疫反应。,免疫效应细胞 与补体,偶联核素 或放射源,偶联毒素或 细胞毒药物,影响信号通路： 诱导凋亡,单抗类药物抑瘤示意图,包括整单抗药物和单抗片段 与肿瘤细胞表面的非内化抗原结合发挥作用 代表药物： 美罗华 （ Rituximab， MabThera） 赫赛汀 （ Trastuzumab，Herceptin） 贝伐单抗 （ Bevacizumab，Avastin） 爱比妥 （Cetuximab，c225）,单克隆抗体 （非结合单抗）,

12、单抗偶联物,偶联物包括 细胞毒药物（化学免疫偶联物） 放射性核素（放射免疫偶联物） 毒素（免疫毒素，Immunotoxin） 前药活化酶（活化酶免疫偶联物） 代表药物 Gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg，美罗他格，抗CD33单抗和抗肿瘤抗生素calicheamicin偶联物） T-DM1（Trastuzumab和mertansine的偶联物） Ibrtumomab Tiuxet（Zevalin，90Y标记的放射性鼠源性抗CD20单抗）,以单抗为靶向定位的载体，偶联以药物“弹头”，单抗与肿瘤细胞表面内化的抗原结合，导致偶联物内化，杀伤肿瘤细胞；,靶向治疗的主要方式,内分

13、泌治疗 单克隆抗体与单抗偶联物 小分子激酶抑制剂 基因治疗 肽疫苗与核酸疫苗,3.小分子激酶抑制剂,细胞分化增殖相关信号转导途径的关键酶 蛋白酪氨酸激酶 受体 表皮生长因子受体（EGFR）家族 血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）家族 血小板衍生生长因子受体（PDGFR）家族 成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族 非受体分子 Src、Abl、Jak 丝/苏氨酸激酶 MAPKs、Raf、Akt,小分子激酶抑制剂代表药物,作用于受体酪氨酸激酶 Gefitinib (Irresa，易瑞沙) Erlotinib (Tarceva，特罗凯) 作用于非受体酪氨酸激酶 Imatinib (Gleevec

14、，格列卫) 作用于丝氨酸/苏氨酸激酶 Everolimus（Certican ，依维莫司） 作用于多个途径的激酶 Sorafenib (Nexavar，多吉美) Sunitinib (Sutent，索坦) Lapatinib (Tykerb，拉帕替尼),分子量小，能够穿透细胞膜进入胞内，直接作用于胞内具有激酶活性的分子； 其作用一般不受细胞表面受体胞外区表达强度的影响，也不受细胞表面抗原调变的影响； 这一类药物为化合物，制备成本相对低； 多数不受胃肠道消化酶的降解，可以口服给药，患者依从性好； 不存在单抗类药物的免疫原性，耐受性比较好； 可能作用于多种具有激酶活性的分子，靶向性不如单抗类药物特

15、异。,小分子激酶抑制剂 的优缺点,靶向治疗的主要方式,内分泌治疗 单克隆抗体与单抗偶联物 小分子激酶抑制剂 基因治疗 肽疫苗与核酸疫苗,4.基因治疗,基因治疗临床试验的数目：1200余项,肿瘤基因治疗的临床研究,肿瘤基因治疗原理,自杀基因治疗（酶解前体药物激活基因） 胞嘧啶脱氨酶基因/5-氟-胞嘧啶系统（CD-5-FC） 抑癌基因治疗 P53、p16、RB 反义癌基因治疗 反义Myc、Neu、k-ras 免疫基因治疗 细胞因子、MHC抗原,基因治疗代表药物,Oblimersen （ G3139 ） 靶向Bcl-2第6外显子开放阅读框的反义寡核苷酸 用于淋巴瘤的II期临床 重组人p53腺病毒注射

16、液 商品名“今又生” （Gendicine ） 全球第一个上市的基因治疗药物 用于联合放疗治疗鼻咽癌,靶向治疗的主要方式,内分泌治疗 单克隆抗体与单抗偶联物 小分子激酶抑制剂 基因治疗 肽疫苗与核酸疫苗,5.肽疫苗与核酸疫苗,肽疫苗： 模拟肿瘤特异性抗原，为一段合成的915个氨基酸大小的短肽，诱导的抗体应答在抗肿瘤免疫中占主导作用，也可能通过诱导特异性细胞免疫，打破肿瘤患者的免疫耐受。 核酸疫苗： 又称DNA疫苗，是一段克隆了外源抗原基因的质粒DNA，作为疫苗免疫机体后，可以产生机体的细胞免疫、体液免疫和免疫记忆。 Gardasil： 世界上第一个上市的肿瘤疫苗（基因工程疫苗，Merck） 第

17、6、11、16及第18型人类乳头瘤病毒（HPV）的主要外鞘蛋白(L1) 预防HPV所致的癌症、癌前病变,靶向治疗的典范,赫赛汀与乳腺癌,Trastuzumab，Herceptin，赫赛汀 人源化抗HER-2的单克隆抗体 HER-2阳性乳腺癌的特点：易复发、易耐药、预后差 赫赛汀的作用：抑制过表达HER-2的功能，抑制肿瘤生长，还能够增强多种化疗药的抗肿瘤作用 1998年美国FDA批准上市， 2002年在中国上市 用于HER-2阳性乳腺癌的晚期解救治疗和早期辅助治疗（靶向性） 赫赛汀单药有效率约15%（控制性） 化疗单药有效率约30-50%，联合治疗可达50-70%,疗 前,疗 后,易瑞沙与非小

18、细胞肺癌,ZD1839，Gefitinib，Iressa，易瑞沙 口服小分子激酶抑制剂 选择性抑制EGFR受体酪氨酸激酶活性（靶向性） 2003年美国FDA经“快速通道”批准上市，2005年在中国上市 晚期非小细胞肺癌的二、三线治疗 单药有效率：8.9-69 % （控制性） 优势人群：亚裔、非吸烟、女性、腺癌、EGFR突变 个体化分子靶向治疗,美罗华与NHL,Rituximab，MabThera 绝大部分NHL来自B淋巴系统，90%以上的B细胞淋巴瘤均有CD20的表达 人鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体 1997年11月美国FDA批准用于CD20阳性NHL 375mg/m2，每周一次，连用4周 够

19、增强许多化疗药的抗肿瘤作用 常见AE：与输注相关的发热、寒战、呼吸道症状和低血压 没有剂量限制性毒性,贝伐单抗与大肠癌,Bevacizumab，Avastin 2004年2月美国FDA批准上市 重组人源化抗VEGF单克隆IgG1抗体 常见AE：乏力、高血压、头痛、发热、恶心、呼吸困难、蛋白尿等 SAE：胃肠穿孔、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心衰等 平均清除半衰期21天，达到稳态需要100天 多数为5mg/kg，每2周静脉注射一次,格列卫 与胃肠道间质瘤,Imatinib mesylate，Gleevec，Glivec GISTs起源于胃肠道多能间质干细胞，具有原癌基因c-Kit突变和K

20、IT蛋白表达的生物学特点。 KIT蛋白具有内源性酪氨酸激酶活性 CD117是KIT蛋白胞外区细胞表面抗原，95%以上的GIST表现为CD117阳性。 2002年2月美国FDA批准用于治疗GISTs 常见AE：恶心、呕吐、腹泻、乏力及眶周水肿,索拉非尼与肝癌,Sorafenib，Nexavar，多吉美 新型多靶点抗肿瘤药物，它具有双重的抗肿瘤作用 通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长 通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长 2005年美国FDA快速批准一线治疗晚期肾细胞癌 2006年6月13日，治疗转移性肝癌适应症获得美国FDA快速审批资格 延长晚期肝癌患者生存时间超过40%（约3月） 常见AE：腹泻、手足综合征、乏力等,靶向治疗的研究方向,发掘新的靶点和新的药物 扩大临床适应症 联合化疗、放疗、其它靶向治疗 修订新的疗效评价标准和新药临床研究规范 个体化靶向治疗（药物遗传学、药物代谢学） 耐药机制与克服耐药 ,谢 谢 ！,