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1、抗病毒药物治疗的研究进展,南昌大学第一附属医院 邬小萍,南昌大学第一附属医院感染科,病毒性疾病是一类常见疾病，且发病率高，传播快， 流行广和变种大； 疫苗减低一些疾病危害（脊髓灰质炎麻疹狂犬，乙肝） 但有新发的病毒性疾病（流感，SARS，HIV，乙肝等） 对人类健康危害大； 研发抗病毒药物取得了一定的进展。,南昌大学第一附属医院感染科,病毒性疾病的概况,抗病毒药物的研发历史,非特异性抗病毒药物 5-碘-2-脱氧尿苷(碘苷,IDU) 阿糖腺苷(Ara-A)、单磷酸阿糖腺苷 阿昔洛韦、更昔洛韦 特异性抗病毒药物 抗HIV药物 抗HBV药物,南昌大学第一附属医院感染科,抗逆转录酶病毒药物: 齐多夫定
2、、地丹诺辛、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、扎西 他宾、泰诺夫韦 抗肝炎病毒药物: 拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定 抗疱疹类病毒药物: 阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷 三氟胸苷、嗅乙烯去氧尿苷、西多福韦、单磷酸阿糖腺苷 抗巨细胞病毒药物： 更昔洛韦、西多福韦、Valganciclovir 抗流感及呼吸道病毒药物: 利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、扎那米韦、奥司他韦 抗人乳头瘤病毒： 咪喹莫特、西多夫韦,类 别 药 物,按抗病毒谱分类,南昌大学第一附属医院感染科,抗病毒治疗存在的问题,抗病毒药物的作用有限 至今为止开发的抗病毒药物还没有一个药物能够彻底消灭哪个病毒。
3、抗病毒药物也存在着耐药 抗病毒药物的耐药是导致抗HIV和抗HBV的治疗失败的原因。 清除病毒是机体免疫作用的结果 从抗HBV治疗的疗效得出HBV的清除必须依赖宿主的免疫状态。,南昌大学第一附属医院感染科,治疗焦点一,抗流感病毒药物,南昌大学第一附属医院感染科,流感病毒属正粘病毒科甲型RNA病毒,流感病毒分为 甲型(A) 主要感染禽，猪，马和人 乙型(B) 人 丙型(C),流感病毒简介,南昌大学第一附属医院感染科,南昌大学第一附属医院感染科,流感病毒变异,血凝素抗原(H) 神经氨酸酶(N),流感病毒最大的特点是变异， 最常见是甲型,抗原转变10-15年(antigenic shift) 抗原漂移
4、 (antigenic drift),南昌大学第一附属医院感染科,抗流感病毒药物治疗,离子通道M2阻止剂： 金刚烷胺：能阻止病毒进入细胞，对已进入 细胞的病毒则无作用，早期应用可缩短病程，减轻 症状。成人100mg，二次，共5天。儿童5mg/kg/d， 分二次，总量不超过150mg。 神经氨酸酶抑制剂： 奥司他韦75mg（达菲）和瑞乐沙：高选择性流 感病毒神经氨酸酶抑制剂75mg，每日二次，共5天。,南昌大学第一附属医院感染科,抗HBV治疗的现状,临床焦点二,南昌大学第一附属医院感染科,现有的抗乙肝病毒的药物,尚无特效的抗病毒药物 -干扰素类 核苷类似物 （拉米夫定、阿德福韦、 恩替卡韦、替比
5、夫定）,南昌大学第一附属医院感染科,1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间 (年),HBV DNA (-),HCC 病死率与基线HBV病毒载量高度相关,Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362,低水平HBV DNA 1.6 x 103 - 105 cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.8),高水平HBV DNA 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0),南昌大学第一附属医院感染科,HBV DNA高负荷是肝癌发生的重要相关
6、因素 (台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35),test of trend p0.01,南昌大学第一附属医院感染科,Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362,慢性乙肝病死率与基线HBV病毒载量密切相关,南昌大学第一附属医院感染科,一般适应征包括： （1）HBV DNA大于等于 105拷贝/毫升（HBeAg阴性者为大于等于104拷贝/毫升）； （2）ALT大于等于2* ULN ；如用干扰素治疗，ALT小于等于10*ULN，血总胆红素水平应小于2*ULN； （3）
7、如ALT小于2*ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 大于等于4，或大于G2炎症坏死。,慢性乙型肝炎抗病毒适应征：,南昌大学第一附属医院感染科,最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及 其它并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,南昌大学第一附属医院感染科,对慢性HBV病人必须采取积极治疗的态度 已形成的共识：,对有适应症者，抗病毒治疗是首要原则，必须最大限度地长期抑制或消除HBV,南昌大学第一附属医院感染科,无效或难以坚持完成治疗,有效,干扰素类 有效,核苷类似物 有效
8、,抗乙肝病毒治疗的现状,二者均有效,南昌大学第一附属医院感染科,乙肝患者对不同核苷类似物的 疗效应答存在个体差异,有的患者 对各种 核苷类似物 均有效,有的患者对各种核苷类似物均无效,南昌大学第一附属医院感染科,“核苷类似物”通过竞争HBV DNA聚合酶的结合位点，使HBV DNA的合成无法进行 优点： 口服方便，副作用少，虽长期用药，但 分期付款，月供费用越低，依从性越好 缺点： 病毒被抑制而非清除，停药后易复发， 故须长期用药 病毒通过突变逃避抑制导致耐药， 长期用更易耐药,南昌大学第一附属医院感染科,核苷类似物治疗HBeAg阳性患者,HBeAg 血清转换 (消失), %,来自不同研究的数
9、据，未进行直接比较 (不同人群，不同基线水平),Lau et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Dienstag et al. N Engl J Med. 1999;341:1256-1263. Marcellin et al. EASL 2005. Abstract 73. Lai et al. AASLD 2005. Abstract LB01. Chang et al. AASLD 2004. Abstract 70.,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,35,LAM*,ADV 10,LdT,ETV*,17(32),14(23),
10、21(26),21(22),南昌大学第一附属医院感染科,na,na,约5%,10%,持续应答,67%,70%,64%,60-66%,组织学改善,74%,78%,72%,60-79%,ALT复常,88%,90,51%,60-73%,血清HBV DNA消失*,52周,48周,48-52周,替比夫定,恩替卡韦,阿德福韦酯,拉米夫定,*PCR检测,HBeAg阴性慢性乙肝治疗应答,非头对头对比研究结果,AASLD Guideline 2007 Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539,48周,南昌大学第一附属医院感染科,对接受抗HBV治疗的病人必须进行严格监测 已形成的
11、共识：,防止耐药的发生是取得良好抗HBV疗效的关键。,南昌大学第一附属医院感染科,抗HBV治疗存在耐药的问题: 现有药物并非特效药；并可能发生耐药、毒副作用，及停药后复发等 如同合理应用抗生素治疗细菌感染一样，需要掌握抗HBV药物合理应用的原则，提高疗效，规避耐药风险,南昌大学第一附属医院感染科,核苷类药物存在耐药发生率,拉米夫定 聚合酶基因序列编码变异20%/年。 阿德福韦酯 聚合酶基因序列编码变异，1年 0%5年 29%。 恩替卡韦 治疗48周时，约2% 的HBeAg+患者和约2%的HBeAg-患者发生病毒学突破。 拉米夫定失效患者：治疗1年基因耐药率约7%。 替比夫定 治疗52周约.5%
12、患者发生病毒学突破。,南昌大学第一附属医院感染科,耐药相关变异位点研究显示： 多种药物有交叉耐药，但阿德福韦较独立,拉米夫定,阿德福韦,V84M/S85A,A181V/T,V214A/Q215S,N236T,恩替卡韦,S202I,M250V,替比夫定,恩曲他滨,M204V/I,L180M,T184G/S,或,或,或,足以引起病毒反弹的突变 被选择出来的其它突变位点,*恩替卡韦病毒反弹需要 L180M 和 M204I/V + T184, S202 或 M250,南昌大学第一附属医院感染科,耐药的后果,导致肝脏疾病进展 可能发生肝脏疾病复发加重 可能导致患者死亡 影响后续抗病毒治疗的疗效 疗效下降
13、 后续治疗耐药率高，治疗困难 危害公众健康 耐药病毒的感染传播 疫苗 / 乙肝免疫球蛋白逃逸突变,南昌大学第一附属医院感染科,核苷类似物长期治疗HBeAg(+)初始患者 HBeAg血清转换率,1. Keefe EB, et al. Clin Gastro Hep 2004; 2. Marcellin, J Hep 2005; 3. Chang, NEJM 2006; 4. Gish R, Hepatol 2005; 5. Lai, AASLD 2006,南昌大学第一附属医院感染科,现阶段的治疗终点,HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBV DNA转阴 ALT复常 HBeAg血清转换 HBeAg阴
14、性慢性乙型肝炎 没有明确的治疗终点 HBsAg血清转换？ 持续的血清HBV DNA阴转，ALT复常？,南昌大学第一附属医院感染科,临床焦点三,抗HIV治疗现状,南昌大学第一附属医院感染科,HARRT的药物种类,核苷类 非核苷类 蛋白酶抑制剂 细胞融合抑制剂,南昌大学第一附属医院感染科,南昌大学第一附属医院感染科,南昌大学第一附属医院感染科,HARRT（高效抗病毒联合疗法）药物的作用机理,核苷类 阻断病毒RNA基因的逆转录 药物进入感染细胞内，磷酸化成具有活性的三磷酸化合物，插入生长的DNA链，导致未成熟的DNA链终止。 非核苷类 通过和逆转录酶活性点附近的p66疏水区结合抑制逆转录酶。 它只抑
15、制HIV-1 蛋白酶抑制剂 竞争抑制蛋白酶的活性 细胞融合抑制剂 通过与gp41结合阻止其折叠干预病毒与细胞融合,南昌大学第一附属医院感染科,蛋白酶抑制剂(PIs),南昌大学第一附属医院感染科,减少病毒载量，将其维持在不可检测水平的时间越长越好 免疫学目标：获得免疫功能重建和/或维持免疫功能 减缓疾病的进程 减少药物的毒副作用 防止耐药的发生 终极目标：延长生命并提高生活质量,HAART的目的,南昌大学第一附属医院感染科,治 疗 时 机,CD4+T细胞数 血浆HIV RNA 是影响艾滋病进展的主要因素,南昌大学第一附属医院感染科,延迟治疗的危险和益处,延迟治疗的益处 避免影响生活质量(如，不方
16、便) 避免药物不良反应 延缓耐药的产生 当HIV疾病的危险性最高时，保存最大限度的选择余地 延迟治疗的危险 可导致免疫系统的损害不可逆转 抑制病毒的复制可能更困难 可能增加HIV传播的危险性,南昌大学第一附属医院感染科,HIV-1感染者开始抗逆转录病毒治疗的指征,南昌大学第一附属医院感染科,早期治疗的危险和益处,早期治疗的益处 较早控制并维持病毒的低复制 延缓或防止免疫系统的破坏 降低病毒完全耐药的危险性 可能会减少HIV传播的危险 早期治疗的危险 因药物治疗导致的生活质量下降 药物副反应的累积 如果抑制病毒不满意，会较早产生耐药 未来抗病毒治疗的选择余地有限,南昌大学第一附属医院感染科,血浆
17、中HIV-RNA的水平4周内应下降1个 log以上, 4-6个月内病毒降至血浆中检测不到的水平（HIV-RNA50拷贝/ml CD4+T淋巴细胞计数应逐渐上升。 而治疗后病毒载量的最低值（set point）能最好的预测抗病毒疗效的持续时间。,疗效的判断,南昌大学第一附属医院感染科,我国目前所有的药物的组合,双汰芝+施多宁 双汰芝+佳息患 双汰芝+NVP 惠妥滋+赛瑞特+施多宁 惠妥滋+赛瑞特+佳息患 ddI+d4T+NVP 施多宁+佳息患 AZT+3TC+ABC,南昌大学第一附属医院感染科,一、两种药物组合： 齐多夫定zidovuding(AZT) + 拉米夫定lamivudine(3TC)
18、 司他夫定stavudine(d4T) + 拉米夫定lamivudine(3TC) 司他夫定stavudine(d4T) + 去羟肌苷didanosine(ddI) 二、三种药物组合： 两种核苷类药物（上表）+茚地那韦，奈非那韦，依非那韦，阿巴卡韦，利托那韦，沙奎那韦软胶囊，安普那韦，地拉韦定，利托那韦 决定预防治疗需要综合评估，如：要根据暴露源的状况，抗病毒治疗情况，治疗反应，病毒载量，参考所有耐药实验的数据。最初的暴露预防治疗不要延迟，开始治疗后可以根据情况调整适当的治疗方案。,推荐的预防治疗方案,南昌大学第一附属医院感染科,抗病毒药物开发的展望,南昌大学第一附属医院感染科,道高一尺,魔高一丈,!,Thank you!,南昌大学第一附属医院感染科,