高尿酸血症与痛风药物防治策略.ppt

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1、高尿酸血症与痛风药物治疗,高尿酸血症（HUA）诊断标准,正常血尿酸浓度（1mg/dl=59.45mol/L） 男性 150-350 umolL (2.5-5.83mg/dl) 女性 100-300 umolL（1.66-5.0mg/dl) 高尿酸血症（正常嘌呤饮食，非同日两次空腹） 男性血尿酸浓度420 umolL(7.0mg/dl) 女性血尿酸浓度357 umolL(6.0mg/dl) 这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。,分型诊断,HUA患者低嘌呤饮食5天后，留取24h尿检测尿尿酸水平。根据SUA水平和尿尿酸排泄情况分为以下三型： （一

2、）尿酸排泄不良型：尿酸排泄600mg/24h，尿酸清除率6.2 ml/min （三）混合型：尿酸排泄600mg/24h ，尿酸清除率6.2 ml/min （注：尿酸清除率(Cua)=尿尿酸*每分钟尿量/SUA） 在正常饮食情况下，以800mg进行区分 有助于降尿酸药物选择及判断尿路结石的性质。 尿尿酸换算：1mg/d=5.94mol/d,尿酸生成过多,尿酸排泄减少,外源性嘌呤,内源性嘌呤,高尿酸血症患者中，尿酸排泄减少占90%，生成过多占10%。,痛风定义,持续、显著的高尿酸血症，在多种因素影响下，过饱和状态的单水尿酸钠（MSU）微小结晶析出，沉积于关节、皮下、肾脏等部位，引发急、慢性炎症和组

3、织损伤，出现临床症状和体征。,HUA和痛风的关系,HUA是痛风发生的最重要的生化基础和最直接病因。SUA水平增高，痛风的患病率逐渐升高。 但是大多数HUA并不发展为痛风，只有尿酸盐结晶在机体组织中沉积造成损害才出现痛风（约5%12%的高尿酸血症患者）。 少部分急性期患者，SUA水平也可在正常范围，因此，HUA不能等同于痛风。仅依据SUA水平既不能确定痛风的诊断，也不能排除诊断。,HUA的危害,*Multifarious Articles,HUA是多种心血管危险因素及相关疾病（代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管事件及死亡、慢性肾病等）的独立危险因素。 对于无症状的HUA，也应予以积极地分层治

4、疗。,痛风和高尿酸血症诊治指南,2007年英国风湿学会(BSR)痛风指南 2010 年中国医师协会心血管内科医师分会无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识 2010年中华医学会风湿病学分会中国原发性痛风诊断和治疗指南 2011年欧洲抗风湿联盟(EULAR) 痛风和高尿酸血症诊治指南 2012年美国风湿病学会(ACR) 痛风治疗指南 2012年痛风和高尿酸血症的日本诊疗指南 2013年痛风诊断与治疗的10 项多国建议 2013年中华医学会内分泌分会高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识,从指南更新看GOUT治疗发展,痛风治疗目的,迅速有效地控制痛风急性发作症状(急先治其标) 预防急性关节炎

5、复发(缓再治其本) ； 预防痛风石的沉积，保护肾功能； 长期、有效纠正高尿酸血症，促使已沉积的晶体溶解，并防止新的晶体形成，逆转和治愈痛风； 治疗痛风伴发的相关疾病,HUA的治疗,一般治疗 积极治疗与SUA升高相关的代谢性及心血管危险因素 痛风的治疗路径,一般治疗,1. 生活方式指导 生活方式改变包括：健康饮食、限制烟酒、坚持运动和控制体重等。改变生活方式同时也有利于对伴发症的管理。积极开展患者医学教育，提高患者防病治病的意识，提高治疗依从性。荟萃分析显示饮食治疗大约可以降低10%18%的SUA或使SUA降低7090 mol/L。 1 健康饮食：已有痛风、HUA、有代谢性和心血管危险因素及中老

6、年人群，饮食应以低嘌呤食物为主，建议见表1。 2 多饮水，戒烟限酒：每日饮水量保证尿量在每天1500 ml以上，最好在每天2000 ml以上。同时提倡戒烟，禁啤酒和白酒，红酒适量。 3 坚持运动，控制体重：每日中等强度运动30 min以上。肥胖者应减体重，使体重控制在正常范围。,一般治疗,2.适当碱化尿液 当尿pH 6.0以下时，需碱化尿液。尿pH 6.26.9有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出，但尿pH7.0易形成草酸钙及其他类结石。 碱化尿液过程中要检测尿pH。 常用药物： 碳酸氢钠 1g，每日三次 或枸橼酸氢钾钠。,积极治疗与SUA升高相关的危险因素,积极控制肥胖、MS、T2DM、高血压、

7、高脂血症、CHD或卒中、慢性肾病等。 二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、调脂、降压的同时，均有不同程度的降尿酸作用，建议优先选择。,痛风/HUA的药物治疗,16,1960年,抑制尿酸合成药物 别嘌醇,2008年,欧洲EMEA批准： 非布司他片上市,1967年,促尿酸排泄药物：苯溴马隆,1950年,促尿排泄药物：丙磺舒,13世纪,秋水仙碱,2009年,FDA批准：非布司他片上市,优立通上市,2013年6月,痛风的防治靶点示意图,炎症抑制剂：非甾体类抗炎药、秋水仙碱、激素、IL-1抑制剂,痛风的治疗路径,急性痛风性关节炎发作必须采取药物治疗，且最好在发病之初的24h 内开始

8、急性发作时，不开始给予降尿酸药（不加） 已服用降尿酸药者出现急性发作不需停药（不减） ACR指南推荐非甾类抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素、秋水仙碱是急性关节炎发作的一线治疗药物,3种药同等推荐，医师根据患者偏好、以前治疗反应、合并症综合考虑,急性痛风的处理,应根据关节炎的严重程度和受累关节数目选用治疗方案。 对于轻中度发作，特别是累及1个或几个小关节，或12个大关节的病例，推荐单药治疗。 对重度、多关节受累或l2个大关节受累的病例推荐联合治疗。 推荐的联合方案有NSAIDs和秋水仙碱，口服糖皮质激素和秋水仙碱，关节内注射糖皮质激素可以和NSAIDs、秋水仙碱、口服糖皮质激素中的任一种药物相

9、联合。 考虑到不良反应，全身用糖皮质激素不与NSAIDs相联合。,急性痛风的处理,早期服用 足量、足疗程：开始使用足量，症状缓解后减量，须坚持使用直至急性关节炎发作完全缓解 在传统NSAID不耐受或有禁忌时，可使用环氧合酶2（COX-2）抑制剂。 同时患有其他疾病或有肝肾功能损害的患者应酌情减量。,NSAID的使用,吲哚美辛（消炎痛）：有指南建议一般可用吲哚美辛，开始50mg立即口服，接着每6 h服用2550 mg持续24 h，症状减轻后逐渐减量至每次25mg，每日23次。 【禁 忌】活动性溃疡病、溃疡性结肠炎及病史者，癫痫，帕金森病及精神病患者，肝肾功能不全者，对本品或对阿司匹林或其他非甾体

10、抗炎药过敏者，血管神经性水肿或支气管哮喘者禁用。孕妇、哺乳期妇女禁用。,NSAID药物,双氯芬酸（英太青、扶他林） 首次50mg，以后2550mg，每68小时1次。 【禁 忌】对本品或其他非甾体抗炎药可引起过敏者禁用。孕妇及哺乳期妇女禁用。 有肝、肾功能损害或溃疡病史者慎用。用药期间应常规随访检查肝肾功能。 布洛芬(芬必得) 每日剂量为1.2-3.2mg，分3-4次服用。 【禁 忌】对本品或其他非甾体抗炎药过敏者禁用。孕妇及哺乳期妇女禁用。严重肝肾功能不全者或严重心力衰竭者禁用。,NSAID药物,塞来昔布胶囊 100mg至200mg，每日两次 【禁 忌】对本产品中任何成份过敏者。已知对磺胺过敏

11、者。 依托考昔片(安康信) 急性痛风性关节炎-推荐剂量为120毫克，每日1次。本品120毫克只适用于症状急性发作期，最长使用8天。 选择性COX-2抑制剂的心血管危险性会随剂量升高和用药时间延长而增加，所以应尽可能减短用药时间和使用每日最低有效剂量。 【禁 忌】对其任何一种成份过敏；充血性心衰（纽约心脏病学会NYHA心功能分级-）；确诊的缺血性心脏病和/或脑血管病（包括近期进行过冠状动脉搭桥术或血管成形术的患者）。,NSAID药物,发作后36小时内服用。 鉴于其不良反应明显，目前更倾向于小剂量治疗 秋水仙碱剂量 开始负荷剂量 1.2mg（1mg） 1 hr 后 0.6 mg （0.5mg） 1

12、2小时后 0.6mg qd-bid （0.5mg tid） 直至症状完全缓解。（疗程7-10天）,秋水仙碱的使用,禁忌 对骨髓增生低下，肾和肝功能不全者禁用。 孕妇及哺乳期妇女禁用。 用药期间应定期检查血象及肝、肾功能,秋水仙碱的使用,中国指南建议糖皮质激素用于不能耐受NSAIDs和秋水仙碱或肾功能不全者。 口服泼尼松 开始 0.5mg/kg 用药 510天，停药/用药 25天，710天内逐渐减量，停药。 关节内注射 对累及l2个大关节，关节内注射长效糖皮质激素也是一个安全有效的治疗方法。注射剂量根据受累关节大小而定。 关节内注射糖皮质激素也可和NSAIDs、口服糖皮质激素或秋水仙碱联合应用,

13、糖皮质激素的应用,泼尼松禁忌 对本品及肾上腺皮质激素类药物有过敏史患者禁用。高血压、血栓症、胃与十二指肠溃疡、精神病、电解质代谢异常、心肌梗塞、内脏手术、青光眼等患者一般不宜使用，特殊情况下权衡利弊，注意病情恶化的可能。,糖皮质激素的应用,治疗,急性发作的治疗,选择NSAIDs无需考虑哪一种更有效 -FDA批准的萘普生、吲哚美辛和舒林酸以及其他NSAIDs都有效,关键是尽快治疗，足量药物和适当疗程（7-10d） -如大剂量塞来昔布（开始800mg，第1天再加400mg，接下来400 mg，每日2次，持续1周）,依托考昔有循证医学证据,初始一次剂量1.2 mg 或1.0mg,1小时后单次附加0.

14、6mg或0.5mg,12小时后继续使用（最大0.5mg，每日3次）,强调服药12小时后，因此时血浆秋水仙碱药物浓度已显著下降,疗程7-10天,可采用口服、肌注、静脉或关节内注射,方法1：口服泼尼松开始0.5mg/kg，用5-10天，停药,方法2：开始0.5mg/kg，用2-5天，在7-10天内逐渐减量并停药,若开始进行ULT，须进行适当抗炎治疗，以预防SUA下降过程中痛风性关节炎再次发作。 预防发作首选口服秋水仙碱（0.5 mg或0.6 mg bid或qd，肾功能损害者酌情减量）或口服小剂量NSAID。 对上述药物存在禁忌或不耐受时，可考虑使用小剂量泼尼松或泼尼松龙（10 mg/d）。,预防急

15、性痛风发作,若患者存在痛风石、最近有过急性痛风发作、慢性痛风性关节炎或无法达到目标SUA浓度时，均应予药物治疗，具体用药时限未达成一致。 无痛风石者血尿酸达标后预防治疗3个月 有痛风石者血尿酸达标后预防治疗6个月 其他观点：不用预防急性发作的药物，让患者持药备用，如遇发作尽早使用。,预防急性痛风发作,非药物治疗适用于所有患者 经非药物治疗血尿酸（SUA）仍7 mg/dl患者，应予药物。 血尿酸的目标值：对所有的患者， SUA应6 mg/dl；对于痛风性关节炎症状长期不缓解或有痛风石的患者，SUA应5 mg/dl。,降尿酸治疗,痛风反复发作（2次/年） 有痛风石 尿酸性肾石 痛风性关节炎 有痛风

16、的放射性改变 无症状高尿酸血症（无并发症，9；有并发症，8）（中国日本指南）（治疗前移）,降尿酸治疗的指征,原则：小剂量开始，逐渐加量 减少诱发急性痛风的可能性，减少毒副反应，剂量个体化，强调SUA达标的重要性 时机：急性发作平熄至少2周 ACR：只要有有效的抗炎治疗，可在急性期降尿酸 传统观点：降尿酸药物无消炎止痛作用，反而有可能诱发或加重痛风，一般不宜急性期开始，除非严重慢性痛风，无缓解期,降尿酸治疗,疗程：长期甚至终身使用 持续降尿酸治疗比间断服用者更能有效控制痛风发作，建议在SUA达标后应持续使用，定期监测。 在开始使用降尿酸药物同时，服用低剂量秋水仙碱或NSAIDs至少1个月 监测不

17、良反应,降尿酸治疗,降尿酸药物,抑制尿酸生成的药物黄嘌呤氧化酶抑制剂,嘌呤类： 别嘌醇、奥昔嘌醇,非嘌呤类：非布索坦,促进尿酸排泄的药物,促尿酸肾脏排泄药： 苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮,促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂,促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶,降尿酸药物,降尿酸药物的选择,根据患者的病情及HUA分型，药物的适应证、禁忌证及其注意事项等进行药物的选择和应用。 目前临床常见药物包含抑制尿酸合成的药物和增加尿酸排泄的药物，其代表药物分别为别嘌呤醇、非布索坦和苯溴马隆。,2012ACR首选抑制尿酸合成药物,2012 ACR指南推荐首选降尿酸药物别嘌呤醇、非布司他（A） 丙磺舒是至少对一种黄嘌呤

18、氧化酶抑制剂禁忌或不能耐受，才作为一线的促尿酸排泄药（苯溴马隆，ACR指南未推荐(美国没上市)）,別嘌呤醇,别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）抑制剂 于1966年获得美国FDA批准，是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物 价格低廉，历史长，从“源头”控制尿酸，可用于肾结石、肾功能不全的患者，在西方长期作为首选药物,用法及用量： 小剂量起始逐渐加量。初始剂量每次50 mg，每日23次。小剂量起始可以减少早期治疗开始时的烧灼感，也可以规避严重的别嘌呤醇相关的超敏反应。 23周后增至每日200400 mg，分2-3次服用；严重痛风者每

19、日可用至600 mg。维持量成人每次100200 mg，每日23次。 肾功能下降时，如Ccr60 mlmin，应减量，推荐剂量为50-100 mgd，Ccr15 mlmin禁用。,別嘌呤醇,不良反应： 包括胃肠道症状、皮疹、肝功能损害、骨髓抑制等，应予监测。大约5患者不能耐受。偶有发生严重的“别嘌呤醇超敏反应综合征”。 禁忌证： 对别嘌呤醇过敏、严重肝肾功能不全和明显血细胞低下者、孕妇、有可能怀孕妇女以及哺乳期妇女禁用。,別嘌呤醇,别嘌呤醇应用中注意事项,1.HLA-B*5801是引起Allopurinol过敏反应 的高风险基因(OR=3.94)，汉族人携带该基因 型频率高，在使用前最好检测该

20、基因。 2.Ccr15ml/min 时禁用。 3.尽量不与氨苄西林,阿莫西林,噻嗪类利尿 剂或ACEI合用，以降低过敏风险。 4.肾功不全者，参照GFR选择剂量。 5.合用硫唑嘌呤者,应将硫唑嘌呤减至正常量 的1/4,防骨髓抑制。,别嘌呤醇不良反应信息通报,2013年10月21号国家食品药品管理局发布了第57期药品不良反应信息通报 ，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。 2012年1月1日至12月31日，国家药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应/事件病例报告485例，严重不良反应/事件病例报告140例，累及系统排名前三位的依次为：皮肤及其附件损害、胃肠道损害、全身性损害，三者合计占总例

21、次的81.11%。其中严重皮肤及其附件损害主要表现为重症药疹，如：剥脱性皮炎（24例次）、重症多形红斑型药疹（6例次）、中毒性表皮坏死松解症（1例次）。,密切监测别嘌呤醇的超敏反应,1.主要发生在最初使用 的几个月内。 2.包括: (1)重症多形红斑 (2)大疱性表皮坏死松解 (3)剥脱性皮炎等，最常 见的是剥脱性皮炎. (4)在美国发生率是1： 1000. (5) 死亡率达20%25%,已有研究证明别嘌呤醇相关的严重超敏反应与白细胞抗原(HLA)-B5801密切相关 白人(仅为2) 朝鲜族CKD 3期患者(HLA-B5801等位基因频率为12)或者是中国汉族、泰国人(68) ，发生超敏反应的

22、风险更大。,密切监测别嘌呤醇的超敏反应,密切监测别嘌呤醇的超敏反应,2012年美国风湿病学会（ACR）建议： 1. 亚裔人群在使用别嘌呤醇前，应该进行HLA- B*5801快速PCR检测，对于结果阳性的患者禁止使用。 2. 建议有条件时在用药前先进行基因检测 3. 2008年我国台湾地区已经对于准备使用别嘌呤醇的患者实施了该基因的检测。 2013年中华医学会内分泌学会建议： 有条件时，在使用别嘌呤醇前先进行 HLA- B*5801 基因检测，对于结果阳性的患者禁止使用別嘌呤醇。,1.Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64: 1447-1461 2.Clin

23、 Pharmacol Ther, 2013, 93: 153-158.,SFDA要求别嘌醇新版说明书改版,以上是新版说明书在上方最醒目的位置用黑框框出的警示,非布司他（非布索坦，febuxostat）,对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制 不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢 不良反应 同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO) 高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；小剂量即可发挥较高活性，相对安全。 对轻中度肾功能不全者安全有效，无需调整剂量，且耐受性良好 对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好,非布司他,新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂，2009年FDA批准上市,非布司他,RCT研究：

24、40mg的降尿酸作用与别嘌醇相同或略优，80mg优于别嘌醇 FACT 试验：非布司他能够更快地使血尿酸盐浓度降到357 mol/L以下 CONFIRMS试验：非布司他80 mg/d组比别嘌呤醇组能更快地使血尿酸盐浓度降到357 mol/L 以下，包括肾功能不全的患者,Christopher M Burns, Robert L WortmannGout therapeutics: new drugs for an old disease. Lancet 2011; 377: 16577,用法及用量： 口服推荐剂量为40mg或80 mg，每日1次。推荐非布司他片的起始剂量为40 mg每日1次。如果

25、2周后，血尿酸水平仍不低于6 mgdl，建议剂量增至80 mg，每日1次。轻、中度肾功能不全(Clcr 3089 mlmin)的患者无需调整剂量。 不良反应： 常见药物不良反应(1100，110)主要有肝功能异常、恶心、关节痛、皮疹。 禁忌证：禁用于正在接受硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗的患者,非布司他,增加尿酸排泄的药物,作用机制： 抑制尿酸盐在肾小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄，从而降低血中尿酸盐的浓度，可缓解或防止尿酸盐结晶的生成，减少关节的损伤，亦可促进已形成的尿酸盐结晶的溶解。 由于90%以上的HUA为肾脏尿酸排泄减少所致，促尿酸排泄药适用人群更为广泛。 代表药物为苯溴马隆、丙磺舒。,1.

26、是目前国内最常用的降尿酸药物。 2. 起效时间快。 3. 达标率高、副作用少。 4. 偶有胃肠道反应，皮疹等，罕见肝功能损害。,苯溴马隆,降尿酸治疗,立加利仙降尿酸达标率高,Clin Rheumatol. 2007;26:1459-65,90例HUA患者进行的临床试验显示， 血尿酸控制目标为300mol/L时，苯溴马隆 达标率为91%，别嘌醇仅为25%； 血尿酸控制目标为360mol/L时，苯溴马隆 达标率为97%，别嘌醇为53%,0,20,40,60,80,100,P0.001,P0.001,91%,25%,97%,53%,SUA5mg/dL,SUA6mg/dL,达标率（%）,苯溴马隆,别嘌

27、醇,一项针对苯溴马隆与别嘌醇治疗HUA安全性比较的Meta分析表明，苯溴马隆的不良反应发生率少于别嘌醇，别嘌醇组有3例因严重荨麻疹和严重呕吐停药，2例出现肝酶异常；苯溴马隆组不良反应主要为食欲不振。,立加利仙副作用少，安全性更高,Chin J Evid-based Med 2012, 12(6): 722-726,苯溴马隆可用于轻中度肾功能不全患者,入选1061例使用苯溴马隆的痛风及高尿酸血症患者，观察苯溴马隆对肾功能不全患者的降尿酸效果，发现对eGFR30ml/min/1.73m2的患者，苯溴马隆能很好的控制尿酸达标，并且降尿酸效果与肾功能正常者相同。,痛風核酸代謝.2011;35(1):1

28、9-30.,不同肾功能患者使用苯溴马隆前后尿酸值的改变,苯溴马隆,适应证： 原发性和继发性高尿酸血症，痛风性关节炎间歇期及痛风结节肿等。长期使用对肾脏没有显著影响，可用于Ccr20 ml/min的肾功能不全患者。对于Ccr60 ml/min的成人无需减量，每日50100 mg。 作用： 通常情况下服用苯溴马隆68天SUA明显下降，降SUA强度及达标率强于别嘌呤醇，坚持服用可维持体内SUA水平达到目标值。 长期治疗年以上（平均13.5个月）可有效溶解痛风石,苯溴马隆,用法及用量： 成人开始剂量为每次口服50 mg，每日一次，早餐后服用。用药13周检查血尿酸浓度，在后续治疗中，成人及14岁以上患者

29、每日50100 mg。 注意事项： 治疗期间需大量饮水以增加尿量（治疗初期饮水量不得少于15002000 ml），以促进尿酸排泄，避免排泄尿酸过多而在泌尿系统形成结石。在开始用药的前2周可酌情给予碳酸氢钠，使患者尿液的pH调节在6.26.9之间。定期测量尿液的酸碱度。,苯溴马隆,不良反应： 可能出现胃肠不适、腹泻、皮疹等，较为少见。罕见肝功能损害，国外报道发生率为1/17000。 禁忌证： 对本品中任何成分过敏者。严重肾功能损害者（肾小球滤过率低于20 ml/min）及患有严重肾结石的患者。孕妇、有可能怀孕妇女以及哺乳期妇女禁用。,1.治疗前2周应大量饮水（每日饮水量1.5 升）及碱化尿液，促

30、进尿酸排泄，预防尿 路结石； 2. 严重肾结石患者禁用； 3. 血肌酐水平356umol/L或内生肌酐清除 率20ml/min时禁用； 4.肾积水、多囊肾、海绵肾 等导致尿液排出障碍的疾病禁用； 5.嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧 下降引起的尿酸大量产生或过度排泄 时相对禁忌。,苯溴马隆应用中注意事项,苯溴马隆 作用部位,立加利仙众多指南推荐,立加利仙用于轻中度肾功能不全患者,EULAR,BSR&BHPR,台湾指南,2013年内分泌中国专家共识,2014欧洲多国痛风诊治指南,中国原发性痛风诊疗指南,2004年1月1日至2013年12月31日，国家药品不良反应监测数据库中收到苯溴马隆药品不良

31、反应/事件报告533例，不良反应/事件主要为胃肠系统损害、皮肤及其附件损害、全身性损害、肝胆系统损害、泌尿系统损害等。 一、严重病例报告情况 苯溴马隆严重药品不良反应/事件报告23例，占该药品整体报告的4.31%，不良反应主要表现为肝功能异常8例次，肝细胞损害3例次，肾功能损害3例次等。 二、肝损害病例报告情况 533例报告中涉及肝损害报告28例（占5.25%），不良反应表现主要为肝功能异常14例次、肝细胞损害9例次，肝酶升高2例次、肝炎2例次、谷丙转氨酶升高2例次、谷草转氨酶升高1例次、肝区疼痛1例次。,1、用药人群： 28名患者，男性26人，女性2人；平均年龄59.5514.84岁，45岁

32、以下7例，45-64岁11例，65岁及以上9例，年龄不详1例。 2、用药情况分析 1）用法用量： 28例患者均为口服用药，26例用药剂量在用药说明书规定范围，50mg /次，1次/日；仅2例为超说明书用药，分别为100mg/次和150mg/次。 2）用药时间： 用药10天以内的14例，11-30天7例，30天以上7例，多数肝损害病例（75%）报告发生于用药1个月之内。,3）合并用药： 28例肝损害报告中有10例存在合并用药并用药物主要涉及秋水仙碱、别嘌醇 、洛芬待因、吲哚美辛、泼尼松、甲氨蝶呤、辛伐他汀、阿托伐他汀、来氟米特、甲磺酸倍他司汀、尿毒清颗粒、肾石通颗粒等。在这些并用药物中，别嘌醇、

33、吲哚美辛、辛伐他汀、阿托伐他汀、来氟米特、尿毒清颗粒、肾石通颗粒亦存在肝损害风险。 3、肝损害程度 根据国家药品不良反应监测中心制定的肝损害药品不良反应判定评价标准（轻度肝损害：ALT异常伴1ULNTB5ULN，病人无症状或仅有轻微症状；重度肝损害：ALT10ULN，伴5ULNTB10ULN，病人出现明显肝损害症状和体征），对28例肝损害病例进行了分类，轻度肝损害16例，重度肝损害3例，无法分级的9例，无肝衰竭病例。,丙磺舒,用法及用量： 成人一次0.25 g，每日2次，一周后可增至一次0.5 g，每日2次。 根据临床表现及血和尿尿酸水平调整药物用量，原则上以最小有效量维持。 注意事项： 不宜

34、与水杨酸类药、阿司匹林、依他尼酸、氢氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖药同服。服用本品时应保持摄入足量水分（每日2500 ml左右），防止形成肾结石，必要时同时服用碱化尿液的药物。定期检测血和尿pH值、肝肾功能及血尿酸和尿尿酸等。,丙磺舒,禁忌证： 对本品及磺胺类药过敏者。肝肾功能不全者。伴有肿瘤的高尿酸血症者，或使用细胞毒的抗癌药、放射治疗患者，均不宜使用本品，因可引起急性肾病。有尿酸结石的患者属于相对禁忌证。也不推荐儿童、老年人、消化性溃疡者使用。痛风性关节炎急性发作症状尚未控制时不用本品。如在本品治疗期间有急性发作，可继续应用原来的用量，同时给予秋水仙碱或其他非甾体抗炎药治疗。,尿酸酶（

35、uricase）,尿酸酶可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低SUA水平。 生物合成的尿酸氧化酶主要有： 重组黄曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase），又名拉布立酶，粉针剂，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者； 聚乙二醇化重组尿酸氧化酶（PEG-uricase），静脉注射使用。二者均有快速、强力降低SUA的疗效，主要用于重度HUA、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者； 培戈洛酶（Pegloticase），一种聚乙二醇化尿酸特异性酶，已在美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，在欧洲获得治疗残疾的痛风石性痛风患者。目前在中国尚未上市。,兼有促尿酸排泄的药物,联合治疗,单药治疗

36、不能使SUA控制达标，则可以考虑联合治疗。 即XOI与促尿酸排泄的药物联合，同时其他排尿酸药物也可以作为合理补充（在适应证下应用），如氯沙坦、非诺贝特等。 氯沙坦、非诺贝特可以辅助降低痛风患者的尿酸水平。高血压患者伴血尿酸增高，选用氯沙坦抗高血压的同时，亦能降低血尿酸；另外，氯沙坦治疗合并血尿酸升高的慢性心功不全患者可使血尿酸下降。非诺贝特可作为治疗高甘油三酯血症伴高尿酸血症的首选。 如果仍不能达标，还可以联合培戈洛酶。,降尿酸药物治疗起点及治疗目标,5,6,7,8,9,有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗,所有对象 开始治疗,初级治疗目标,最终治疗目标,单位：mg/dl,有痛风

37、， 开始治疗,痛风：最难治的可治愈性关节疾病 Gout: the most curable joint disease is the worst treated,HUA的伴发症,糖尿病,冠心病,肾功能不全,中风,痛风性关节炎,高血压,脂代谢紊乱,脂肪肝,急性发作处理原则,尽最大可能、快速、高效控制发作,药物越早治疗效果越好,正在进行的降尿酸治疗不应中断,加强患者健康教育，开始自我治疗,降尿酸治疗才有望“根治”痛风,不用药物等待其自限以及局部外用NSAIDs不足取,在发作24小时内开始，秋水仙碱初始治疗应争取在36小时以内,即急性发作时继续已有的降尿酸药物，不要停止降尿酸治疗,指导患者自我治疗，

38、以免丧失最佳治疗时机和最好疗效,最为重要的是明确痛风发作的根本原因是体内尿酸过多,76,急性发作的治疗-单药治疗,三类药物指南无优先推荐，根据患者偏好、以前治疗反应、合并症综合考虑,急性发作的治疗-联合治疗,HUA的治疗路径,高尿酸血症,痛风治疗路径,痛风症状/体征,CV危险因素或CV及代谢性疾病,SUA420mol/L(男) SUA360mol/L(女),SUA540mol/L,420（男） 360(女) SUA540mol/L,生活指导3-6个月,生活指导 + 降尿酸治疗,每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生 长期控制目标：SUA360mol/L(痛风者300mol/L),无效,有,无,有,无,痛风药物治疗3种措施,终止急性发作 -NSAID 首选 尽快 足量 -秋水仙碱 初始1.2mg，1小时后附加0.6mg（总量1.8mg） -全身和关节内应用糖皮质激素30mg/日，12周内开始减量 降尿酸治疗 降尿酸期间预防急性发作,