高尿酸血症肾损害.ppt

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1、高尿酸血症肾损害,汇报内容,尿酸,分子量 168D，pKa 5.3-5.8，以尿酸单盐溶于血中。 尿酸 尿酸盐+H+ 嘌呤分解代谢终产物。 人类：尿酸不能被再利用。,1. 尿酸是人体内强大的还原性物质，其还原作用强于维生素C, 是灵长类动物寿命长于其他脊椎动物的重要原因。 2. 尿酸在免疫调节和抑制肿瘤发生方面发挥重要作用。 血尿酸 水平低于120umol/L时，机体易衰老，易发生自身免疫性疾病 及肿瘤。 3. 在低盐状态下，尿酸是维持血压正常的重要物质。 4. 尿酸通过清除体内许多有害的化合物，阻断动脉粥样硬化的 发生和发展。 5. 尿酸提高智力。,尿酸的生理功能,体内尿酸合成过程,嘌呤核苷

2、酸,嘌呤核苷,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,尿酸的代谢,凡是影响血尿酸生成和（或） 排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加,尿酸的来源及排泄,尿酸代谢的进化,1.动物越高级，血尿酸水平越高 （1）鼠类正常血尿酸浓度1 -2mg/dL （2）人类正常血尿酸浓度约5-6 mg/dL 2.原因如下： （1）高级灵长类动物尿酸氧化酶基因失活 （2）高级动物进化出肾脏尿酸重吸收功能,哺乳动物尿酸代谢的进化,尿酸氧化酶代谢通路，是哺乳动物尿酸代谢的主要通路，该通路的失活，将引起血尿酸急剧升高，导致动物死亡。,肾小球：100%滤过 近端肾小管起始部S1段：滤过的尿酸 98-100%主动重吸收 近端小管曲

3、部S2段：重吸收的尿酸50% 分泌到肾小管管腔中 近端小管的直部S3段：分泌到管腔中的 尿酸40-44二次重吸收,4个步骤,经肾小球滤过的的尿酸仅有 6-10%随尿液排出体外,高级哺乳动物尿酸代谢的进化,肾脏尿酸排泄四部件模式，是维持哺乳动物尿酸高水平的关键,为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高,人类尿酸代谢的进化,尿酸氧化酶基因的失活及生活方式和饮食结构的变化是人类尿酸升高的重要原因,高尿酸血症的诊断标准,男：150350mol/L(37mg/dL) 女：100300mol/L（26mg/dL),血尿酸正常值,中国医学前沿.2010;2(3):49-55 Clevelan

4、d Clinic Journal of Medicine.2002;69(8):594-608,汇报内容,高尿酸血症的病因,尿酸生成过多,尿酸排泄减少,外源性嘌呤,内源性嘌呤,HUA分型 根据Cua/Ccr比值, HUA分型如下： （1）生成过多型：Cua/Ccr 10% （2）排泄不良型： Cua/Ccr 5% （3）混合型： Cua/Ccr ：5%10%,Cua=尿尿酸*每分钟尿量/SUA,高尿酸血症患者中，尿酸排泄减少占90%，生成过多占10%。,Background,尿酸生成过多的病因,外源性尿酸合成增加,内源性尿酸合成增加,高嘌呤饮食、肥胖及胰岛素抵抗是尿酸生成过多的主要原因 。,B

5、ackground,肾脏尿酸排泄减少的病因,继发性因素,原发性因素,朱深银,周远大,杜冠华, 医药导报2006年8月第25卷第8期803-805； 邵继红,徐耀初,莫宝庆,等. 痛风与高尿酸血症的流行病学研究进展.疾病控制杂志, 2004, 8 (2) : 152 - 154.,我国高尿酸血症与痛风发病率逐年上升,目前中国高尿酸血症患者达1.2亿，痛风患者约1700万！,HUA发病率,痛风发病率,中国高尿酸血症和痛风发病率,汇报内容,高尿酸血症是CKD的重要危险因素,来自全国流行病学调查,Zhang L, Wang F, Wang L, et al. The Lancet, 2012, 379

6、(9818): 815-822.,慢 性 肾 病 发 病 率,高尿酸血症显著增加慢性肾病的发病率 （Kaplan-Meier 曲线分析）,时间（月） BMC Nephrology.2011; 12:31.,尿酸与IgA肾病,入选223例IgA肾病患者，研究其尿酸水平与累计生存率的关系，发现合并HUA者（男性450umol/l，女性340umol/l）与尿酸正常者的IgA肾病患者比较，累计生存率明显下降（P0.01 and P0.02 ）,Nephrol Dial Transplant,2000,15(1) :34-42,IgA患者肾功能正常组,所有IgA患者,P0.01,P0.02,HUA增加

7、肾衰风险,入选49413例成年人的流调显示，与血尿酸水平在5.0-6.4mg/dL的人群相比，血尿酸8.5mg/dL者患肾衰竭的风险增加了7倍。,Cleveland Clinic Journal of Medicine .2008; 75 (5): S13-S16,早期降尿酸治疗预防肾病的发生,Kanbey等入选48例肾功能正常的HUA患者和21例尿酸正常者，给予HUA者降尿酸药物治疗3个月，发现与治疗前相比，经过降尿酸治疗的患者肌酐浓度明显下降，此外患者血压，肾小球滤过率以及CRP浓度也有明显改善。,肌酐（mg/dL),International Urology and Nephrology

8、.2007;39(4):1227-1233.,降尿酸延缓肾病发展,入选51例肾功能不全的HUA患者，分为联合降尿酸治疗组以及常规治疗组，经过一年治疗后发现，联合降尿酸组血肌酐增长率降低50%；降尿酸治疗能缓解肾病发展进程，维持患者肾功能稳定性。,Am J Kidney Dis .2006;47:51-59,与联合降尿酸组相比，常规治疗组一年后明显有更多的患者肾功能恶化（p=0.015）,高尿酸血症肾损害,急性高尿酸血症肾病 在集合管、肾盂或输尿管形成的尿酸 盐结晶导致尿流阻断 慢性高尿酸血症肾病 尿酸钠结晶在肾间质组织沉积 肾结石,高尿酸血症肾损害机制,尿酸盐结晶的直接损害 高尿酸血症与RAA

9、S 高尿酸血症可通过激活RAAS参与肾脏损害 尿酸可启动炎症反应 尿酸盐结晶也可刺激巨噬细胞直接或间接产生金属蛋白酶 尿酸可促进血管平滑肌细胞增殖 尿酸可促进血管内皮细胞增殖 高尿酸血症与血液黏稠度 高尿酸血症引发代谢异常 代谢异常对脂质代谢、糖代谢等都有很大影响。,急性高尿酸血症肾病,急性少尿型肾衰竭 血尿酸常15mg/dl ( 893umol/L) 尿尿酸排泄增多 尿尿酸（mg）/尿肌酐（mg）1.0 （其他ARF 0.60.75) 尿酸结晶 明显的酸性尿,脱水,急性高尿酸血症肾病,多见于 肿瘤 痛风伴高尿酸尿者 横纹肌溶解 促尿酸排泄药物,急性高尿酸血症肾病,梗阻：大量尿酸盐结晶沉积于集

10、合管和输尿管，管腔堵塞，引起梗阻 肾小管坏死 无间质纤维化和痛风结节,慢性高尿酸血症肾病,男：女为9：1 EDTA报告占CRF病人的0.61.0% 尸检证实：痛风病人肾累及者占100% 国外少见，我国不少见。,慢性高尿酸血症肾病 病理改变,远端集合管和间质内形成痛风结节 肾小管萎缩，官腔扩张 间质纤维化 肾小球硬化 细动脉硬化 动脉壁内膜纤维化及增厚,肾髓质内的痛风结节 HE50,慢性高尿酸血症肾病 临床表现,患者通常患痛风10年以上，平均年龄55岁，常伴发退行性血管病常伴发高血压 慢性进展性肾衰竭，伴少量蛋白尿 血尿酸升高与血肌酐不平行 其他：结石、痛风石、关节炎,血尿酸水平与肾功能不平行,

11、Murray T, et al. Ann Intern Med 1975, 82: 453459,汇报内容,HUA的治疗路径,高尿酸血症,痛风治疗路径,痛风症状/体征,CV危险因素或CV及代谢性疾病,SUA420mol/L(男) SUA360mol/L(女),SUA540mol/L,420（男） 360(女) SUA540mol/L,生活指导3-6个月,生活指导 + 降尿酸治疗,每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生 长期控制目标：SUA360mol/L(痛风者300mol/L),无效,有,无,有,无,降尿酸药物治疗起点及治疗目标,5,6,7,8,9,有心血管危险因素或心血管疾病或代谢

12、性疾病，开始治疗,所有对象 开始治疗,初级治疗目标,最终治疗目标,单位：mg/dl,有痛风， 开始治疗,随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加,血尿酸是决定痛风发病的主要因素。当血尿酸 6mg/dl，发生痛风的危险明显升高，血尿酸8mg/dL时，痛风累计发病率迅速上升。 血尿酸420umol（7mg/dL）时痛风发作的平均年龄为55岁 血尿酸540umol（9mg/dL）时发作的平均年龄为39岁,Roddy and Doherty Arthritis Research & Therapy 2010, 12:223,发生痛风的相对危险,痛风累计发病率,入选267例有过1次发作史的痛风患者，调查其血尿

13、酸水平和痛风复发率的关系后发现，血尿酸300mol/L患者痛风复发率不到10%，而血尿酸540mol/L的患者复发率将近80%，是300mol/L患者的8倍。,Arthritis Rheum 2004;51:3215.,随血尿酸水平降低，痛风复发率明显降低,尿酸持续达标促进痛风石溶解,将血尿酸长期控制在6mg/dL的目标下，痛风石可以溶解。“尿酸持续达标”是痛风防治的关键。,Sherman M, et al, Adv Drug Deliv Res, 2008,改善生活方式 积极治疗与血尿酸升高相关的心血管和代谢性危险因素 避免长期应用使血尿酸升高的药物 应用降低血尿酸的药物,治 疗 原 则,饮

14、 食 控 制,饮食控制： 低嘌呤饮食（ 避免动物内脏，海鲜 ！） 控制蛋白质入量（1.0g/ kg d） 多吃新蔬菜，水果（少食豆类） 避免酒精饮料，包括啤酒和葡萄酒 多饮水：最好每天维持1.5-2升以上液体摄入， 保证每日尿量达2000-2500ml, 增加尿酸排泄。,碱化尿液,碳酸氢钠 口服 0.5-1.0，tid 将尿pH维持在6.2-6.9范围最为适宜。 碱化尿液有利于尿酸盐晶体溶解和从尿液排出。,危险因素控制,积极治疗与血尿酸升高相关的心血管和代谢性危险因素 积极降压降脂治疗 纠正糖脂代谢紊乱，改善胰岛素抵抗 及时控制高尿酸，保护肾功能,HUA的饮食治疗,荟萃分析显示，严格饮食治疗大

15、约可以使血尿酸降低7090mol/L。 2. 严格的饮食控制难以长期坚持。,1.Curr Opin Rheumatol, 2011, 23: 192-202; 2. N Engl J Med, 2004, 350: 1093-1103,饮食治疗是降尿酸的基础治疗，但难以使尿酸长期达标。,汇报内容,降尿酸药物种类,降尿酸 药物,促进尿酸 排泄类药物,抑制尿酸生成类药物 - 黄嘌呤氧化酶抑制剂,促进尿酸分解类药物 - 尿酸氧化酶,促尿酸肾脏排泄药： 苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮,促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂,嘌呤类：别嘌醇、奥昔嘌醇,非嘌呤类：非布索坦,别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤

16、的结构，是黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）抑制剂 于1966年获得美国FDA批准，是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物 相关研究获得1988年诺贝尔生理学和医学奖,别嘌呤醇,价格低廉，历史长 从“源头”控制尿酸 可用于肾结石、肾功能不全的患者 在西方，长期作为首选药物,别嘌醇的特殊地位,1.主要发生在最初使用 的几个月内。 2.包括: (1)重症多形红斑 (2)大疱性表皮坏死松解 (3)剥脱性皮炎等，最常 见的是剥脱性皮炎 (4)在美国发生率是1： 1000 (5) 死亡率达20%25%,别嘌呤醇引起的超敏反应,别嘌呤醇应用中注意事项,1.HLA-B*5801是引起Allo

17、purinol过敏反应 的高风险基因(OR=3.94)，汉族人携带该基因 型频率高，在使用前最好检测该基因。 2.Ccr15ml/min 时禁用。 3.尽量不与氨苄西林,阿莫西林,噻嗪类利尿 剂或ACEI合用，以降低过敏风险。 4.肾功不全者，参照GFR选择剂量。 5.合用硫唑嘌呤者,应将硫唑嘌呤减至正常量 的1/4,防骨髓抑制。,SFDA要求别嘌醇新版说明书改版,以上是新版说明书在上方最醒目的位置用黑框框出的警示,别嘌呤醇不良反应信息通报,2013年10月21号国家食品药品管理局发布了第57期药品不良反应信息通报，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。 2012年1月1日至12月31日，国家

18、药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应/事件病例报告485例，超敏反应病例报告140例（6 ）。,1.苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸药物。 2.其代谢产物 6-羟基苯溴马隆有生物活性，半衰期为30小时，主要由肾脏排出体外。 3.达标率高、副作用少。 4.偶有胃肠道反应，皮疹等，罕见肝功能损害。 5.该药可与别嘌呤醇或非布索坦联合应用。 6.与华法林、阿司匹林、吡嗪酰胺间存在相互影响。,苯溴马隆,苯溴马隆的特点,1.治疗前2周应大量饮水（每日饮水量1.5 升）及碱化尿液，促进尿酸排泄，预防尿 路结石； 2. 严重肾结石患者禁用； 3. 血肌酐水平356umol/L或内生肌酐清除 率20ml

19、/min时禁用； 4.肾积水、多囊肾、海绵肾 等导致尿液排出障碍的疾病禁用； 5.嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧 下降引起的尿酸大量产生或过度排泄 时相对禁忌。,苯溴马隆应用中注意事项,苯溴马隆 作用部位,非布司他,非布司他,1. 非布司他是痛风患者降尿酸一线用药。 2. 通过肝脏代谢为非活性物质，49%通 过肾脏排泄、45%经过粪便排泄。 3. 特别适合于痛风性肾病患者。 4.最常见不良反应为腹泻、恶心、皮疹 及肝功能异常，偶见房室传导阻滞和房颤。 5.与硫唑嘌呤和巯嘌呤间存在相互影响， 接受硫唑嘌呤和巯嘌呤的患者禁用。,非 布 司 他 的 特 点,兼有促尿酸排泄的药物,其他降尿酸药物,

20、尿酸酶：可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低SUA水平。 生物合成的尿酸氧化酶，主要有： （1）重组黄曲霉菌尿酸氧化酶(rasburicase)，又名拉布立酶，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者 （2）聚乙二醇化重组尿酸氧化酶(PEG-uricase )，主要用于重度HUA、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者 （3）培戈洛酶（Pegloticase），一种聚乙二醇化尿酸特异性酶，已在美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，在欧洲获得治疗痛风石性痛风患者。目前在中国尚未上市。,降尿酸药物间的联合应用,非布司他,别嘌呤醇,苯溴马隆,氯沙坦,非诺贝特,阿托伐他汀,培戈洛酶,HUA的

21、伴发症,糖尿病,冠心病,肾功能不全,中风,痛风性关节炎,高血压,脂代谢紊乱,脂肪肝,1. 复方降压片 2. 复方罗布麻 3. 北京降压零号 4. 双氢克尿噻 5. 速尿 6. 利尿酸钠 7. 珍菊降压片 8. 寿比山,9. 心得安 10. 尼福达 11. 美卡素 12. 海捷亚 13. 尼莫地平 14. 所有含利尿剂的复方降压药物 15. 阿司匹林,减少肾脏尿酸排泄的常见药物,16. 大剂量维生素C 17. 喹诺酮类抗生素如诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等 18. 青霉素类和头孢菌素类药物 19. 洛伐他汀,20. 胰岛素 21. 优降糖、达美康等降糖 22. 抗结核药 23. 左旋多巴 24

22、. 静脉注射硝酸甘油,减少肾脏尿酸排泄的常见药物,欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择,非布司他，也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有不同于别嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说，剂量不需改变 非布司他40 mg对 80 mg 和120 mg 均有长效,Hamburger M, et al. Postgrad Med. 2011 Nov;123(6 Suppl 1):3-36.,2011年 EULAR指南建议：,美国指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择,Khanna D, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Oct;64(10):143

23、1-46.,2012年 ACR指南建议：,推荐非布司他作为痛风患者的 一线降尿酸疗法（ULT）药物,促排药是降尿酸首选,68,90%以上的HUA是尿酸排泄不良型HUA，与抑制尿酸生成药别嘌醇相比，促尿酸排泄药苯溴马隆（立加利仙) 适用于更广泛的HUA患者,Cleveland Clinic Journal of Medicine.2002;69(8):594-608,尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸,降尿酸药物作用机制比较,降尿酸药物对比,降尿酸治疗,苯溴马隆降尿酸达标率高,Clin Rheumatol. 2007;26:1459-65,0,20,40,60,80,100,P0.001,P

24、0.001,91%,25%,97%,53%,SUA5mg/dL（300mol/L）,SUA6mg/dL（360mol/L）,达标率（%）,苯溴马隆,别嘌醇,90例HUA患者进行的临床试验显示， 血尿酸控制目标为5mg/dL(300mol/L)时，苯溴马隆达标率为91%，别嘌醇仅为25%； 血尿酸控制目标为6mg/dL(360mol/L)时，苯溴马隆 达标率为97%，别嘌醇为53%,立加利仙的用法用量,立加利仙 （苯溴马隆）常用剂量： 成人每次口服50mg(1片)，每日一次，早餐后服用 （最大剂量100mg/天） 一般服用 6-8天，多数患者的血尿酸值可达到360molL左右 坚持服药6个月可使

25、血尿酸水平长期维持于稳定状态 该药与降压药、降糖药和降脂药之间无药物相互作用 无骨髓抑制作用，长期服用对血细胞没有影响 治疗前2周碱化尿液,碱化尿液,适当碱化尿液 当尿H+浓度在1000nmol/L(PH 6.0以下)时，需碱化尿液。尿H+浓度维持在630.9-316.3nmol/L (PH6.2-6.9)可有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出，但尿PH超过7.0易形成草酸钙及其他类结石的形成。因此碱化尿液过程中要检测尿PH。 常用药物碳酸氢钠或枸橼酸钾有碱化尿液、增加尿酸排出和降低血尿酸的作用。口服碳酸氢钠（小苏打）1-2g， 每日3次。肾功能不全者慎用。枸橼酸钾钠合剂：Shohl溶液(枸橼酸钾

26、140 g，枸橼酸钠98 g，加蒸馏水至1000 m1)，每次1030 ml，每日3次。,立加利仙的应用疗程,国外（包括2006年欧洲风湿病联盟EULAR和2012年美国风湿病学会ACR）主张： 降尿酸治疗是连续、长期的，甚至需终生接受治疗，必须使血尿酸维持在稳定状态 控制目标：血尿酸（SUA） 360mol/L 目前国内一些专家意见： 一般为苯溴马隆50mg，每日一次（qd） ，连服6个月以上 使血尿酸稳定在300-360mol/L之间,结束语,1.HUA呈现高流行、年轻化、男性高于女性、沿海高于内地的趋势。 2. HUA患者合并心脑血管危险因素或代谢性疾病时， 应在血尿酸420mol/L时，起始药物治疗。 3. HUA的治疗目标是血尿酸360mol/L，痛风患者 血尿酸300mol/L。 4.重视HUA肾损害。 5.降尿酸药物各自特点。 6. HUA及痛风应坚持长期治疗，持续达标。,Thank you!,