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1、透析用水处理技术新进展,季大玺 南京军区南京总医院 全军肾脏病研究所 南京大学医学院临床学院,内容提要,概 述,水中污染物的种类及处理,透析用水污染物的危害,水处理的监测、消毒和维护,为什么重视水处理？,正常人平均每周饮水14L 肠道、肝脏血液 肾脏清除 血液透析病人平均每周接触360L水 水直接跟血液交互 毒物一旦进入血液，肾脏不能排除 水质的改进：软水 反渗水 超纯水 透析方式:HD 高通量透析 液透析滤过 国际上每5年更新一次透析用水标准 中国的标准是血液透析和相关治疗用水 （YY0572-2005），并参考2008年AAMI标准,水处理的目的,清除所有： 对人体有害的物质 影响透析液电
2、解质浓度的物质 对透析机造成损害的物质,目前国内现状,2004年北京市内毒素超标28% （中国血液净化2006年4期） 2005年上海市10家单位20%细菌及内毒素超标 2009年7月苏北血透相关检查80%未测内毒素 目前仍有水质不达标造成群发性病人损害的事件,连云港,镇江,内容提要,概述,水中污染物的种类及处理,透析用水污染物的危害,水处理的监测、消毒和维护,化学污染物 溶解物质如各种离子和气体、有机物如悬浮物、胶体物、化肥、内毒素等,自来水中的化学生物生物污染物,生物污染物 微生物如藻类、真菌、名种原核类的细菌、主克次氏体、衣原体和枝原体、及及病毒及类病毒等,工业水处理技术，第二版，周本省
3、主编，2002,Rebecca L. Amato 2005,化学方面的考虑,机械滤器,碳滤器,软水器,反渗机,污染物,粒子、悬浮物、胶体物,氯胺,钙,镁,钠,其他离子、分子、 有机物,化学性污染物的分段清除,氯,生物性污染物的分段清除,微生物方面的考虑 Microbiological aspects,AAMI 200CFU/ml Euro 100 CFU/ml,如何实现透析用水要求？,原水预处理系统 双级反渗透系统 纯水输送系统 主机和供水管路消毒系统,如何实现透析用水要求？,北京联合捷然生物科技有限公司,常规(垂直)滤过，易构建，污染物易在膜表面蓄积 横截面滤过，水流使污染物不易在膜表面蓄积
4、,水滤过原理,优点：清除有机污染物、氯和氯胺，吸附能力大，价格低廉。 缺点：释出细颗粒，利于细菌生长，难以消毒。,活性炭及其作用方式,优点：消除各种污染物，重复使用时间长，不需化学 剂，无环境污染 缺点：耗能大，清除挥发性污染物无效，需要严密监视,水蒸馏系统,优点：降低水的硬度，容易再生，价格低廉 缺点：消除颗粒、有机成份或其它离子无效，利于细菌生长，难以消毒，会老化，有硬水综合征危险,软化罐及其作用机制,优点：去除离子，再生，价格低廉 缺点：清除有机成份和微生物无效，利于细菌生长，释放颗粒，树脂老化,混合离子床,优点：祛除离子，永久再生，价廉，无细菌生长 缺点：清除有机物、颗粒和微生物无效
5、，老化失效,连续性电渗析,优点：清除大多数溶解的离子，脂多糖和细菌 缺点：需要预处理系统，消耗大量的水,反渗的作用原理,优点：清除所有的微生物、颗粒，保养方便 缺点：不能再生，清除矿物质、致热原或胶体无效，细菌生长和污染,微滤器和超滤器滞留能力示意图,内容提要,概述,水中污染物的种类及处理,透析用水污染物的危害,水处理的监测、消毒和维护,透析用水污染物的危害,血液透析治疗中使用水不达标可以导致病人创伤和死亡。95%透析液成份是水，在使用次等标准和受污染的透析液时，病人正在遭受急慢性副作用的影响 。急性副作用是容易被发现的，但慢性副作用如骨病或慢性炎症等就被忽略了,贫血 骨病 溶血 高血压 低血
6、压 代谢酸中毒 神经病变坏 恶心与呕吐 死亡,Rebecca L. Amato 2005,透析用水污染物的危害,微生物产生的危害 内毒素超标的危害 化学污染物产生的危害,微生物产生的危害,透析导致的败血症少见，因为细菌不能通过透析膜。但当破膜发生时，细菌可以进入血液 透析相关的败血症通常是透析器复用程序不过关，接触时间不够或消毒剂浓度不够 败血症与致热原反应的临床表现相同，但病人脱离透析后，败血症症状不能很快消失,微生物产生的危害,长期慢性炎症 免疫功能低下 动脉粥样硬化、心血管疾病、 分解代谢 骨病 EPO抵抗等,内毒素超标的危害,慢性暴露于低浓度的内毒素与血液透析治疗的长期并发症有关 应用
7、超纯净透析液可以减少血2MG的浓度，减少炎症状况，增加对促红素的反应性 长期研究显示：应用超纯净透析液可以减少2MG相关的淀粉样变，更好的保存残余肾功能,内毒素反应临床表现,内毒素反应根暴露的内毒素量有关 内毒素可来源于RO水、浓缩液、透析机、复用 透析开始后1小时（高通量）-2小时（低通量）开始出现临床症状 临床表现 寒战、发烧 恶心呕吐 肌痛 低血压,DOPPS 中内毒素水平对存活率的影响,%,%,220个美国透析中心的内毒素水平,平均内毒素水平120EU/L (0.12EU/ml) 对死亡率的校正危险比,p=0.01,p=0.05,p=0.04,Japan Europe upper li
8、mits,Hasegawa et al, JASN 2008,全因死亡,心梗死亡,脑血管死亡,对照,0.05EU/ml,0.05-0.25,0.25-1.00,1.00-2.00,2.00,日本透析用水內毒素标淮 0.03 EU/ml,化学污染物超标的危害,污染物 毒 性 作 用 铝 透析脑病、骨病、小细胞性贫血 钙、镁 硬水综合征、恶心、呕吐、肌无力、 头痛、高血压、疲乏 氯胺 溶血、贫血、高铁血红蛋白血症 铜 恶心、怕冷、头痛、严重溶血、肝炎 氟 骨病、骨软化,化学污染物超标的危害,污染物 毒 性 作 用 亚硝酸盐 高铁血红蛋白血症、紫绀、低血压、恶心 钠 高血压、肺水肿、头痛、口渴、心动
9、过速、 晕厥、昏迷 硫酸根 恶心、呕吐、代谢性酸中毒 锌 贫血、恶心、呕吐、发热 微生物 怕冷、发热、恶心、败血症 致热源 致热原反应、低血压、紫绀、休克,水中污染物引起的部分并发症,将“尿毒症反应”和“对水的反应”分开很困难,如果病人是急性和亚急性发病，容易和水质量联系起来 如果病人出现的是慢性症状，很容易将病人的症状跟“这是尿毒症的表现”联系起来 甚至更复杂：不同的污染物出现完全一致的临床表现 铜中毒和内毒素反应一样 钙中毒、氟中毒和钠中毒表现很相似,化学污染物超标的原因,主要是水处理设备问题 软水器故障：再生周期设置不对（长）、软水器容量小 树脂过期 反渗膜对离子的清除率下降 再生盐不合
10、格 ,水中氯和氯胺的来源,市水中加入氯和氯胺以消毒 单独使用氯的缺点：挥发、需要的浓度高、与水中的有机物结合形成三氯甲烷、三氯甲烷有致癌性 氯胺的优点：稳定、需要的浓度低、不形成三氯甲烷、无致癌性 氯和氯胺对RO膜和病人有害，国内外有大量的关于氯胺事故导致的临床事件，但报告不多,内容提要,概 述,水中污染物的种类及处理,透析用水污染物的危害,水处理的监测、消毒和维护,透析用水细菌和内毒素的细菌检测,In deciding how often to disinfect the RO system, remember that the RO water bacteria samples need
11、to be drawn at the worst case scenario. Otherwise, how would you know that you only need to disinfect the RO system, say, once a month if your unit is culturing after the monthly disinfection? Also remember that thisprocedure only proves the efficacy of the sanitization process; it does not show whe
12、ther the frequency of disinfection is adequate. Therefore, draw your culture samples before you disinfect the water purification system and hemodialysis machines. This will demonstrate whether your procedures are, in fact, sufficient. (GE Infrastructure Water & Process Technology 2000) 要了解反渗系统应多久消毒一
13、次，反渗水细菌采样必需在最坏的状况下进行。否则，你怎么知道反渗系统只需要每月消毒.如果你在每月消毒后才采样? 细菌检测只是证明消毒程序的有效性，它不能表现消毒频率是否足够，所以请在水净化系统和血透机消毒前采集细菌检测的样本，这会证明你的消毒程序是真正充分的,细菌检测采样应在系统消毒之前!,(GE Intrastructure Water & process Tecl. 2000),细菌检测采样方法,建议的采样方法 1. 打开反渗系统，关上球阀，把连接透析机的管道拆下(注意: 无菌操作防止反污染反渗水管内部) 2. 打开球阀，用反渗水冲洗球阀内部30秒 3. 用70%的酒精替要检查的反渗水管球阀
14、下的快接头内外侧消毒，最好连续消毒两次 4. 等酒精已完全挥发，用已灭菌的瓶子收集约100 500 ml反渗水，注意瓶子入口不能碰到快接头外侧 5. 把反渗水样尽快送到实验室(2小时之内)。把 0.2-0.5 ml的反渗水样品平均涂抹在培养基表面 (样品涂抹步骤最好在无菌平流箱内进行) 6. 最后把培养皿的盖子合上，用透明胶带把培养皿沿边贴上封住，把培养皿反过来(盖子朝下)平放，最好能用透明胶袋把培养皿封上，以保持湿润。放置在室温环境17-250C(尽可能避光)，一星期后检查结果,冲洗球阀内部,快接头內外侧消毒,收集反渗水,欧洲标准建议细菌培养方法,- 最少每月一次检查细菌量 培养基琼脂，水中
15、的细菌是我们的主要目标，建议采用食品工业常用的”低营养”培养基，例如 TGEA (胰蛋白胨析取葡萄糖琼脂)、R2A (法国) 定量 0.2-0.5ml 平板涂布法，跟据需要可稀释样品 (例如10、100、1000倍稀释) 培养温度应采用 17-23oC (或室温，水中细菌在37oC不能生长，分枝杆菌例外) 在黑暗环境下培养最少7天 (水中细菌生长缓慢，尤真是分枝杆菌),麦芽汁浸出琼脂(MEA)培养水中真菌和酵母菌菌落,比较不同微生物培养方法的结果 MICROBIOLOGICAL CULTIVATION MEDIA AT 20C AND 37C (7 days incubation),三种细菌培
16、养基成份对比,1. 胰化蛋白腖葡萄糖培养基（Tryptone glucose extract agar，TGEA） 葡萄糖（Glucose） 1.0 g 胰化蛋白腖（Tryptose） 5.0 g 牛肉抽出物（Beef extract） 3.0 g 琼脂（Agar） 15.0 g 试剂水加至 1 L 2. 胰蛋白胨大豆琼脂培养基（Tryptone soy agar, TSA） 胰化蛋白胨 15.0 g (1.5%) 大豆蛋白胨 5.0 g (0.5%) 氯化钠 5.0 g (0.5%) 琼脂 16.0 g (1.6%) 试剂水加至 1 L 3. 培养皿计数培养基（Plate count aga
17、r，PCA） 葡萄糖（Glucose） 1.0 g 胰化蛋白腖（Tryptose） 5.0 g 酵母抽出物（Yeast extract） 2.5 g 琼脂（Agar） 15.0 g 试剂水加至 1 L,细菌培养方法,可使用培养板，取样0.1-0.5mL，滴入培养基中，用无菌棒把液体均匀涂于培养基表面（不用白金耳，因体积太小） 应当使用胰蛋白酶解酪蛋白培养基 原来曾经推荐使用血液琼脂或标准琼脂，但碳酸盐透析液中的细菌很难在这种培养基中生长，导致假阴性结果 35-37度培养48小时,四种培养方法比较,四种方法比较（Boxplot）,A(国内),B(AAMI),C(改良EBPG),D(EBPG),L
18、og10(菌落计数),透析用水的内毒素检测,LAL (Limulus Amoebocyte Lysate 鲎变形细胞溶解产物) 化验檢測水中內毒素 LAL化验有两种; 1.定性凝胶凝固(灵敏度固定)化验, 2. 定量动态 (分光光度测定法 - 灵敏度可变) 化验 如果使用LAL凝胶凝固化验，则每次最少使用2支试管化验 如果是科室自己的进行化验，每年应找院外合格化验所对照化验结果最少一次 采样品方法请参考生产商建议,LAL 试剂,样品,Incubate 37C 1 hour,凝固 = 阳性内毒素浓度大于化验灵敏度,不凝固 = 阴性内毒素浓度少于化验灵敏度,Minntech Pyrosate LA
19、L 內毒素檢測,反渗水 = 1 EU/ml (中国),透析液 = 0.25 EU/ml (歐洲),血液净化标准操作规程 (2010 版),透析用水的水质监控 （一） 电导率正常值约10s/cm （二） 纯水的pH 值应维持在57 的正常范围 （三） 细菌培养应每月1 次，要求细菌数200 cfu/ml；采样部位为反渗水输水管路的末端。透析机每台透析机每年至少检测1 次 （四） 内毒素检测至少每3 个月1 次，要求细菌数200 cfu/ml，内毒素2 EU/ml；采样部位同上。每台透析机每年至少检测1 次 （五） 化学污染物情况至少每年测定1 次，软水硬度及游离氯检测至少每周进行1 次，参考20
20、08 年美国AAMI 标准,AMMI标准中对水质检测的规定,透析用水与透析液的细菌和内毒素标准,AAMI 歐洲药典 中国FDA ISO ISO 中国卫生部 RD52: 2004 EUR PH YY0572 13959 11663 血净SOP RD62: 2006 1992 2005 2009 2009 2010 透析用水 细菌 CFU/ml 200 (干预 50) 100 100 100 - 200 内毒素 EU/ml 2 (干预 1) 0.25 1 0.25 - 2 透析液 细菌 CFU/ml 200 (干预 50) - - - 100 200 内毒素 EU/ml 2 (干预 1) - 5
21、- 0.5 2,美国 AAMI RD-52 2004年 标准 - 细菌 200 cfu/ml / 内毒素 2 eu/ml 超纯 - 细菌 0.1 cfu/ml / 内毒素 0.03 eu/ml 输注用透析液 细菌 1x10-6( 1cfu / 1000 liter) 内毒素 0.03 eu/ml,最终透析液的纯度分级,ISO 11663-2009 2009年4月 标准 - 细菌 100 cfu/ml / 内毒素 0.5 eu/ml 超纯 - 细菌 0.1 cfu/ml / 内毒素 0.03 eu/ml 无菌无热源液 及 在线生产的置换液 细菌 1x10-6( 1cfu / 1000 liter
22、) 内毒素 0.03 eu/ml,血液透析用水允许的化学污染物的最大浓度,AAMI RD62:2006,预处理、反渗机/水管维护,定期更換滤器,定期更換滤器,定期反冲(每天),反渗机,前处理系统,反渗水输水 水管 直供系统(病房内),加压泵,反渗机,砂滤器,树脂软水器,连接血透机,5-10m精密过滤器,1-5m精密过滤器,监水桶 再生裝置,水处理机房,反渗膜/水箱/水管定期消毒(每周-每月)，消毒后检查確认化学消毒剂残留量,活性炭滤器,定期反冲(每天) 定期更换活性碳填料,定期反冲与再生,加盐, 保持盐水飽和,血透室内,预处理、反渗机/水管监护(无渗漏),反渗机,前处理系统,反渗水输水 水管
23、直供系统(病房内),加压泵,反渗机,砂滤器,树脂软水器,连接血透机,5-10m精密过滤器,1-5m精密过滤器,监水桶 再生裝置,水处理机房,活性炭滤器,碳滤器后採样检测氯、氯胺(总氯) 0.1mg/l (每天) 前后压力下降1bar 无渗漏,血透室内,採样点: 反渗机后出水管、回水管 採样培养细菌 200 cfu/ml (每月) 採样检测内毒素 2 eu/ml (每3月) 採样检测化学污染物(每年) 无渗漏,机器自动监测产水反渗水电导度 50 S/cm2 (保持稳定),前后压力下降1bar 无渗漏,前后压力下降1bar 无渗漏,软水器后採样检测水硬度17.5mg/l (每天) 前后压力下降1b
24、ar 无渗漏,卫生部血淨SOP2010 AAMI Rebecca L. Amato 2005,水处理系统监测,物理性监测 (压力表) 压力/前后压力下降 所有过滤器每天检查纪录 化学性监测 (采样口、电导率计、试剂试纸) 总氯浓度 - 活性碳吸附滤器后 / 每一班治疗前必需检测纪录氯和氯胺浓度 水硬度 - 软水器后 / 最後一班治疗後 / 每天检查纪录 可溶解盐排斥率 - 反渗系统后/开始治疗前/每天检查纪录 电导率反渗系统前后/开始治疗前/每天检查纪录 生物品质监测 (采样口、微生物培养、内毒素 LAL 检查 ) 微生物培养/点数 - 反渗水系统 / 反渗水儲水箱前后 / 系统消毒前 / 每
25、月检查纪录 内毒素检查 - 反渗水系统 / 反渗水儲水箱前后 / 系统消毒前 / 每月检查纪录,血透机维护与监测(无渗漏),採样点: 血透机透析液出回水管 採样培养细菌 200 cfu/ml (每月) 採样检测内毒素 2 eu/ml (每3月) 细菌与内毒素检测最少每年每台血透机一次 无渗漏,每次治疗后/每天机器内部消毒/冲洗 消毒后检查確认化学消毒剂残留量,血透机前面板,血透机内部通路,浓缩液吸液部分,透析液进出管,每次治疗后机器外部消毒/冲洗,浓缩液配制设备维护与监测(无渗漏),桶装A、B液,透析液监测: 採样检测 - 培养细菌 200 cfu/ml (每月) 採样检测内毒素 2 eu/m
26、l (每3月) 无渗漏,配制水箱维护 每天用透析用水清洗一次 每周消毒，消毒后检查確认化学消毒剂残留量,水桶(容器)维护 每天用透析用水清洗一次 每周消毒，消毒后检查確认化学消毒剂残留量,浓缩液是导致透析液细菌污染原因之一,盐含量3.5mol/L 醋酸盐透析液 抑制细菌生长 PH3.5 盐含量3.5mol/L 醋酸A浓缩液 抑制细菌生长 PH3.5 碳酸氢盐 透析液 某些细菌能耐受，主要 盐含量=1.2mol/L 是格兰氏阴性杆菌，这 碳酸氢盐 些细菌生长的最佳温度 浓缩液 是室温或低于室温，故 PH= 8 一般的储存条件能促进 细菌繁殖,碳酸氢盐溶液，是细菌生长最好的培养基,透析器复用注意事
27、项与监测(无渗漏),经批准的一次性使用血液透析器不得重复使用；经国家食品药品监督管理局批准的可以重复使用的血液透析器严格执行卫生部血液透析器复用操作规范；透析器管路不能复用；乙肝病毒、丙肝患者、HIV及梅毒感染患者不得复用透析器。 (SOP2010),机器复用透析器 复用透析器与配制消毒液的水质要达标(细菌200 cfu/ml, 内毒素2 eu/ml) 保证消毒液浓度达标，並按规范配制消毒液（二人核对并进行浓度检测） 进行透析器复用时严格按规范要求进行 复用透析器消毒液浸泡时间要足夠 储存复用透析器不能冷藏(低温200C降低过氧乙酸殺菌效能) 消毒液有效期限内使用 避免化学物质残留反应,下水管
28、对透析机内部的反向污染,气隔的使用,微生物是能自己走动的!,透析用水微生物污染状况图,透析液污染物通过反超滤和反弥散进入血流,反弥散,反超滤,如何改善透析液质量？,透析用水：至少要达到“标准” 浓缩液：高品质 管路：预防性规律消毒 超滤器：功能, 最接近患者,.1 对流和高通量透析治疗模式强烈推荐应用超纯透析用水,European Best Practice Guidelines for Hemodialysis Ref: NDT, 17 (2002), Suppl 7,欧洲指南推荐超纯透析用水和透析液,超纯透析液临床优点,降低炎症反应 改善营养状态 改善患者对EPO的反应 降低2微球蛋白水平
29、和减少淀粉样变性的发生 降低糖基化终末产物水平和羰基化应激 保护残余肾功能,水处理卫生连锁概念,自来水,前水处理,反渗机,反渗水输水管系统,连接透析机水管,透析机,浓缩液,下水道,滤器复用,认知与认识,标准与检测,设计与施工,消毒与维护,预防性消毒与维护,结 语,关注透析用水及透析液质量 对水处理及透析机进行定期维修、保养及检验 对反渗水进行化学污染物、细菌及内毒素检测；对透析液进行离子浓度、细菌及内毒素检测 严格透析液配置要求,专职护士 透析中心,专职医师,技师（血透）,营养师等,透析团队的建设,季大等玺. 中国血液净化，2012，611：59-63,量化的 医疗质量 考核标准,基础,核心,保证,透析团队的建设,季大等玺. 中国血液净化，2012，611：59-63,医疗,人员应有明确的分工和工作职责,基本理论、基本知识、基本技能，严格、严肃、严谨,透析团队的建设,季大等玺. 中国血液净化，2012，611：59-63,谢 谢!,