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1、第四章 注射剂,一、水针剂 二、大输液 三、粉针剂,本章内容,大输液内容,(一) 输液剂工艺流程及区域划分 (二) 输液剂生产设备 (三) 大输液车间工艺设计,(一) 输液剂工艺流程及区域划分,最终灭菌大容量注射剂简称大输液或输液，是指50ml以上的最终灭菌注射剂。 输液容器有瓶型与袋型两种，其材质有玻璃、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯或复合膜等。 其生产过程包括原辅料的准备、浓配、稀配、瓶外洗、粗洗、精洗、灌封、灭菌、灯检、包装等步骤,其生产控制及工艺技术要点如下。,1. 输液的包装材料,（1）玻璃瓶 50ml、100ml、250ml、500ml、1000ml 分A型和B型二种，标准参见GB263
2、9-90。 （2）医用翻边型橡胶塞标准参见GB9890-88。内衬涤纶膜防止添加剂进入药液中，使用前要消毒、硅化、洗涤。 （3）铝盖标准参见GB5197-96。有两件组合型、三件组合型、拉环型、不开花型等。 （4）丁基胶塞：不需硫化、不需加涤纶膜，但价格昂贵。 （5）塑料瓶 。 （6）袋装输液（多层非PVC共挤膜）代表世界最高水平、集制袋、灌装、封口一次成型。,2. 配液系统,我国目前普遍采取的是浓配+稀配的方式。 浓配的目的是加活性炭脱色、除热原。 稀配主要是控制药物含量、除微粒。 配料罐和管道一般为优质低碳的不锈钢。 国外有集浓、稀配在一起的配料设备。 具体流程如下。,配液流程图,微孔滤膜
3、,砂滤器,输送泵,浓配罐,稀配罐,注射用水,精滤器,输送泵,灌装机,最终灭菌大容量注射剂（复合膜） 工艺流程及环境区域划分示意图,最终灭菌大容量注射剂（玻璃瓶） 工艺流程及环境区域划分示意图,最终灭菌大容量注射剂（塑料容器）工艺流程及环境区域划分示意图,(二) 输液剂生产设备,一、胶塞清洗设备 二、大输液生产联动线及流程,一、胶塞清洗设备,1.采用夹层罐多次蒸煮漂洗 新胶塞 碱煮 酸煮 蒸馏水煮洗 注射用水浸泡,首先用0.5氢氧化钠煮沸约30min，用自来水和新沸开水冲洗； 再用1盐酸溶液煮沸约30min，用蒸馏水冲洗 再其次用蒸馏水煮沸约30min，用过滤注射用水浸泡过夜。 临用前，用过滤注
4、射用水反复漂洗数次。,2. 胶塞清洗机,胶塞清洗机特点,集胶塞的清洗、硅化、灭菌、干燥于一体。 真空吸入橡胶塞、注入洁净水、间断地从下方通入适量无菌空气，对胶塞进行沸腾流化状清洗，器身也左右摆动，使附着于胶塞上的杂质迅速洗涤排出。 纯蒸汽湿热灭菌30min，温 度为121。 用无菌热空气由上至下吹干，为防止胶塞凹处积水并使传热均匀，器身也进行摆动。 卸塞处有高效平行流洁净空气保护。 安装时出料口置于无菌室内，机身置于无菌室外侧。,无菌室,非无菌室,二、大输液生产联动线及流程,灌装机,外洗机,洗瓶机组,加塞翻塞机,轧盖机,灭菌柜,灯 检,贴签机,包 装,贮瓶台,送瓶机组,图4-34 大输液生产联
5、动线流程图,1 理瓶机,（2）等差式理瓶机 由等速和差速两台单机组成。 等速进瓶机有7条速度相同、由同一动力带动的等速输送带输送，玻璃瓶随输送带运动的方向移动 。 如图所示,（1）圆盘式理瓶机 靠固定的拨杆将运动着的瓶子拨 向转盘周边，引导至输送带上。 如图所示,图4-35 圆盘式理瓶机 1.转盘；2.拨杆 3.围沿；4.输送带,等差式理瓶机,图4-36 等差式理瓶机 1.玻璃瓶出口；2.差速进瓶机；3.等速进瓶机,差速进瓶机有5条输送带。 第I、II条速度相等； 第III条速度加快；第IV条更快。 第V条较慢且方向相反，目的是将卡在出瓶口的玻璃瓶松动并迅速带走。 在第IV条带上成单列顺序输出
6、。,1,3,2,2. 外洗瓶机,目的是清洗输液瓶的外表污物。 两边有刷子、中间走瓶子、上部喷淋水。,图4-37 毛刷固定外洗机 1.淋水管；2.毛刷；3.瓶子； 4.传动装置；5.输送链,图4-38 毛刷转动外洗机 1.毛刷；2.瓶子；3.输送链； 4.传动齿轮,外洗瓶机 外形图示,3.洗瓶机组,（1）滚筒式清洗机 滚筒式清洗机是一种带毛刷刷洗玻璃瓶内腔的清洗机，分粗洗段和精洗段，中间用长2m的输送带连接。精洗段要在10000级下操作，且瓶子出口要100级层流保护。生产能力20-60瓶/分。,粗洗段,精洗段,输送带,图4-39 滚筒式清洗机外形,外形图示,工作位置示意图：滚筒式清洗机,碱液冲,
7、碱液冲,热水冲,热水冲,注射用水冲,回收蒸馏水冲,常水冲,图4-40 滚筒式清洗机的工作位置示意图,毛刷冲,（2）箱式洗瓶机,有带毛刷和不带毛刷两种清洗形式 由于我国玻璃瓶制造和贮运过程受到污染，达不到药用标准，因此我国的箱式洗瓶机大多配置了毛刷粗洗工序。 工作原理如下。,图 7-45 箱式洗瓶机工位示意图,碱水冲洗,热水喷淋冲洗,毛刷冷水,回收蒸馏水冲,蒸馏水喷淋冲,沥水翻瓶,收集槽,进瓶凸轮,瓶套,进瓶（每次10瓶）,碱液冲洗2次,热水冲洗内外各3次,毛刷带常水内刷2次,回收注射用水冲洗内外各2次,注射用水内冲3次外淋1次,连续5个工位倒立滴水37.5-60s,箱式洗瓶机特点,洗瓶产量大
8、倒立式装夹进入各洗涤工位，瓶内不挂余水 冲刷准确可靠 密闭条件下工作符合GMP要求,4. 输液剂灌装机,按运动形式分有直线式间歇运动、旋转式连续运动。 按灌装方式分有常压灌装、负压灌装、正压灌装和恒压灌装4种。 按计量方式分有流量定时式、量杯容积式、计量泵注射式3种。 这几种机型的灌装设备计量误差均在2以内。,（1）量杯式负压灌装机,该机由药液量杯、托瓶装置及无级变速装置三部分组成。 盛料桶中装有10个计量杯，量杯与灌装套用硅橡胶管连接，玻璃瓶进入托瓶装置由凸轮控制升降，灌装头套住瓶肩形成密封空间，通过真空管道抽真空，药液负压流进瓶内。,计量杯,硅橡胶管,瓶托,灌装头,真空,量杯式负压灌装机的
9、优点,量杯计量、负压灌装，药液与其接触的零部件无相对机械摩擦，没有微粒产生，保证了药液在灌装过程中的澄明度。 计量块调节计量，调节方便简捷。连续回转式运动，十个充填头产量约为60瓶分钟。 设有无瓶不灌装等自动保护装置。 缺点 机器回转速度加快时，量杯药液产生偏斜，可能造成计量误差。,量杯计量示意图,1.吸液管； 2.调节螺母； 3.量杯缺口； 4.计量杯； 5.计量调节块,误差调节是通过计量调节块在计量杯中所占的体积而定，旋动调节螺母使计量块上升或下降，从而达到装量。,（2）计量泵注射式灌装机,通过注射泵对药液进行计量并在活塞的压力下将药液充填于容器中。 机型有直线式和回转式两种。 直线式玻璃
10、瓶为间歇运动，产量不能很高。 回转式为连续作业，产量相对较高。 以八泵直线式灌装机为例进行简介，见下图。,预充氮头,进液阀,灌装头位置调节手柄,计量缸,灌装头,灌装台,药液进口,终端过滤器,星轮,星轮,操作箱,八泵直线式灌装机特点,灌装前先预充氮气，灌装时边充氮边灌液。 采用容积式计量，计量调节范围较广，从100500ml之间可按需要调整。计量泵控制装量精度高。 改变进液阀出口型式可对不同容器进行灌装，如玻璃瓶、塑料瓶、塑料袋及其他容器。 活塞式强制充填液体，可适应不同浓度液体的灌装。 无瓶时计量泵转阀不打开，可保证无瓶不灌液。 灌注完毕，计量泵活塞杆回抽时，灌注头止回阀前管道中形成负压，止回
11、阀能可靠地关闭，加之注射管的毛细管作用，保证灌装完毕不滴液。 注射泵式计量不易清洗的死角，清洗消毒方便。,计量泵示意图,计量泵是以活塞的往复运动进行充填，常压灌装。 计量原理同样是以容积计量。 首先粗调活塞行程，达到灌装量，装量精度由下部的微调螺母来调定。,单向阀,单向阀,灌装管,计量缸,活塞,活塞升降板,微调螺母,大输液直线式灌装方式放映,大输液旋转式灌装方式放映,5. 封口设备,封口机械是与灌装机配套使用的，药液灌装后必须在洁净区内立即封口，以免药品的污染和氧化。 包括塞胶塞机、翻胶塞机、轧盖机 。 天然橡胶塞：要加涤纶薄膜以防有微粒脱落。 合成橡胶“T”型塞：表面包涂有未经硫化的硅橡胶膜
12、，耐高温灭菌。,（1）塞胶塞机,主要用于“T”型塞对A型玻璃瓶封口 工作过程： 输瓶、螺杆同步送瓶、理塞、抓塞、扣塞头扣塞、瓶中抽真空、塞塞。,扣塞头,托瓶盘,垂直振荡装置,进瓶螺杆,进瓶螺杆,缺瓶装置,进瓶拨轮,真空泵接口,料斗,水平振荡装置,出瓶拨轮,分塞装置,堆积装置,T型塞塞塞原理图,当夹塞爪抓住“T”型塞。 玻璃瓶瓶托在凸轮作用下上升，密封圈套住瓶肩形成密封区间。 真空吸孔使瓶内成负压； 瓶子继续上升，夹塞爪对准瓶口中心，外力和瓶内负压吸力下将塞插入瓶口。,“T”型塞塞塞原理图,真空吸孔,弹簧,夹塞爪,“T”型塞,密封圈,(2)塞塞翻塞机,用于翻边型胶塞对B型玻璃输液瓶的封口。 自动
13、完成输瓶、理塞、送塞、塞塞、翻塞等工序。,医用翻边型橡胶塞GB989088已有规定；橡胶塞图形见右图。,塞塞翻塞机,光电检测器,分塞装置,料斗,胶塞分选 、输送装置,振荡送塞,水平导轨,拨瓶转盘,胶 塞,料 斗,振荡送塞,水平导轨,分塞装置,拨瓶转盘,翻塞工位,塞 塞,翻边胶塞塞塞原理,加塞头既有向瓶口压塞的功能，又有模拟人手旋转胶塞下按的动作。,翻边胶塞塞塞原理图 1.螺旋槽；2.轴套；3.真空吸孔；4.销；5.加塞头；6.翻边胶塞,翻塞杆机构,普遍设计为五爪式翻塞机，爪子平时靠弹簧收拢。 翻塞时，翻塞爪插入橡胶塞，由于下降距离的限制，翻塞芯杆抵住胶塞大头内径平面，而翻塞爪张开并继续向下运动
14、，达到张开塞子翻口的作用。,图4-48 翻塞杆图 1.顶杆；2.铰链；3.弹簧； 4.爪子；5.芯杆,轧盖机,包括理盖、上盖、揿盖、轧盖等工序。,轧刀示意图,轧盖时瓶不转动，轧刀机构沿主轴旋转，又作上下运动。 凸轮收口座下降，压瓶头抵住铝盖平面，滚轮沿斜面运动，使三把轧刀（图中只绘一把）向铝盖下沿收紧并滚压，即起到轧紧铝盖作用。,图4-49 轧刀示意图 1.凸轮收口座；2.滚轮；3.弹簧；4.转销；5.轧刀；6.压瓶头,6.灭菌设备,灭菌是杀灭存在于输液中的所有微生物，包括芽孢和繁殖体。 （1）蒸气灭菌柜 利用具有一定压力的饱和蒸汽作为加热介质，直接通入柜体内进行加热灭菌，人工启闭蒸汽阀。 优
15、点：结构简单、维护容易、价格低廉。 缺点：柜内空气不能完全排净、传热慢、冷却慢、温差大、易爆瓶柜体内温度分布不均匀，易造成灭菌彻底。,（2）快冷式灭菌柜（双扉式）,在蒸气灭菌柜的基础上加一套冷水喷淋设施。但未解决柜内温度不均匀的问题，易爆瓶。 特点是柜门为移动式电动双门，并设有联锁及安全保护装置。 喷雾水冷却20min， 瓶内药液温度冷却到50。,（3）水浴式灭菌柜,利用循环去离子水作为对输液瓶加热升温、保温灭菌、降温三阶段的载热介质，对载热介质的加热和冷却都是在柜体外的板式热交换器中进行的。工艺流程见下图。,1.循环水；2.灭菌柜；3.热水循环泵；4.换热器；5.蒸汽；6.冷水；7.控制系统
16、,水浴式灭菌柜优点,用循环去离子水作为热载体，保证了灭菌药品外部的卫生要求符合GMP要求。 自动化程高度，灭菌结束或有故障均有讯响器发生信号安全可靠。 F0值监控仪，监控灭菌过程保证了灭菌质量。,（4）回转式水浴灭菌柜,用于脂肪乳输液和其他混悬输液剂型的灭菌。 循环水从上面和两侧向药液瓶喷淋，药液瓶随柜内筒旋转，药液传热快，温度均匀，确保灭菌效果。,回转内筒,热交换器,控制系统,回转灭菌柜的独特优点,柜内设有旋转内筒，玻璃瓶固紧在小车上，小车与内筒压紧为一体。小车进出柜内方便。 灭菌时瓶内药液不停地旋转翻滚，药液传热快，温度均匀，不能产生沉淀或分层，可满足脂肪乳和其他混悬输液药品的灭菌工艺要求
17、。 采用先进的密封装置一磁力驱动器，可以将柜体外的减速机与柜体内筒的转轴无接触隔离，从根本上取消了旋转内筒轴密封结构，使动密封改变为静密封，灭菌柜处于全封闭状态，灭菌过程无泄漏无污染。,（5）灭菌工序质量检查,灭菌温度检查：在灭菌柜内选择任意位置的立面或水平面按梅花点格局向5个药液瓶插人留点温度计（留点温度计精度应校准一致） 灭菌过程完毕，取出5支留点温度计，其温差不得超过0.5。 细菌检查：按中国药典规定的方法做细菌培养试验，试验结果达到药典规定的质量标准。 热原试验： 热原试验需在灭菌后进行 。,7. 澄明度检查：人工灯检,其方法是采用20W日光灯下设置一面不反光的黑色背景，并在底部或一侧
18、有不反光的白色背景。产品放在灯光下用眼睛观察内部澄明度情况，也有通过放大镜进行目测的。 灯检工序设在生产线上，检验结果应符合药典的规定。,8. 贴签机,一般用真空转鼓式贴鉴机。 优点是贴签速度快，可达60008000瓶/h；自带打印批号和生产日期装置；贴签位置高低一致。,(三) 大输液车间工艺设计,1. 大输液车间设计一般性要点 (1) 按包装容器分为复合膜、玻璃瓶、塑料容器装输液工艺。 (2) 设计时要分区明确，其生产过程一般包括原辅料的准备、浓配、稀配、包材处理（瓶外洗、粗洗、精洗等）、灌封、灭菌、灯检、包装等工序。 进出输液车间的人流、物流路线图,（3）熟练掌握工艺生产设备是设计好输液车
19、间的关键。 下图为我国较为常用的玻璃瓶输液生产线。,(4)配液流程图,微孔滤膜,砂滤器,输送泵,浓配罐,稀配罐,注射用水,精滤器,输送泵,灌装机,2大输液车间一般性技术要求,（1）控制区规定；温度、相对湿度。 （2）洁净生产区一般高度为2.7m左右较为合适，吊顶内部高度需为2.5m。 （3）地面、隔墙、墙与墙、墙与地面、墙与吊顶之间的处理。 （4）地漏。 （5）排热、排湿、防腐与通风等。 （6）纯化水和注射用水管道设计时要求65回路循环，管道安装坡度一般为13，不锈钢材质。支管盲段长度不应超过循环主管管径的六倍。 （7）不同环境区域要保持510Pa的压差，1万级洁净区对10万级洁净区保持510Pa的正压，10万级洁净区对一般生产区保持510Pa的正压。,3车间设计举例,选用塑料瓶二步法成型工艺，具体布置见图。（塑料瓶装大输液车间）,年产1000万瓶的大输液车间,上 瓶,外 洗,粗洗,精洗,灌装,塞塞,轧盖,下 瓶,灭 菌,贮料,配料,化验,浓配,稀配,三更,缓冲,调炭,工具消毒,洗衣,男更,女更,换 鞋,门 厅,值班,清洗,洗手,漂洗,胶塞清洗,凉 瓶,灯 检,包 装,贴 签,更衣,人流,瓶子,