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1、恩必普临床治疗相关进展,正式品名： 恩必普 商 品 名：恩必普 化 学 名：消旋-3-正恩必普 英文名称：Butylphthalide或dinbente 结 构 式：,恩必普（恩必普、dl-3-butylphthalide）是我国脑血管病治疗领域第一个拥有自主知识产权的国家一类新药。 动物试验研究证明其具有独特的、明显的抗急性缺血性脑卒中作用，减轻神经功能损伤的程度； 可以增加缺血区脑血流量，改善缺血区微循环； 保护线粒体，改善缺血后能量代谢，抑制细胞凋亡； 规范系统的临床研究表明恩必普软胶囊能有效改善急性缺血性卒中患者的神经功能缺损，且不良反应少。,临床试验（ClinicalTrial）,分
2、为I、II、III和IV期临床试验。 期临床试验 期临床试验： 治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。常采用双盲随机平行对照试验 期临床试验： 治疗作用确证阶段。设计要求原则上与期盲法随机对照试验相同，但期可设盲也可不设盲。 期临床试验： 上市后应用研究。特点： 开放试验，不要求设对照组 SDA要求2000例。 病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等可参考期临床试验的设计要求,入选标准,发病年龄4075岁 首次发病在72小时以内急性颈内动脉系统梗塞患者 神经功能缺失评分1630分（IV期试验为
3、NIHSS量表评分525分） 经头颅CT排除脑出血 无意识障碍，检查合作，吞咽功能正常 自愿参加试验并经本人或其代理人签署知情同意书,排除标准,重度伴有意识障碍的缺血性脑卒中 有血管性痴呆史 假性延髓性麻痹 先天性血管畸形合并缺血性卒中 有严重心、肝、肾及其他严重伴发疾病 胃肠疾患或胃肠手术可能影响药物吸收 精神异常无法合作 头颅CT无明显与本次神经功能障碍有关联的脑实质软化灶 以往用药期间出现各种形式的过敏，包括有芹菜过敏史 孕妇及哺乳期,用药中止标准,发生严重不良事件，需违反本方案治疗 受试者在研究期间发生其他疾病，不能按本方案的要求进行治疗 受试者不服从研究方案的规定,肯定有关 很可能有
4、关 可能有关 可能无关 无关 前3项不良事件即为不良反应,不良事件与药物关系的判定标准,临床疗效评定标准,日常生活能力改善 100 独立 7595 轻度依赖 5070 中度依赖 2545 重度依赖 0 20 完全依赖 神经功能改善 基本痊愈：功能缺失评分减少91%100% 显著进步：功能缺损评分减少46%90% 进 步：功能缺损评分减少18%45% 无 变 化：功能缺损评分减少或增加在17%以内 恶 化：功能缺损评分增加18%以上,恩必普III期多中心开放研究,目 的：观察恩必普软胶囊对急性缺血性脑卒中的疗效及其安全性 方 法：多中心、随机、对照、开放研究（I组） 多中心开放研究（II组） 入
5、选病例：144例（I组）；299例（II组） 观察指标：总有效率（基本痊愈+显著进步） 神经功能缺损评分和生活能力状态评分（治疗前、治疗后第11天和第21天各一次） 不良反应评估：治疗前后的心电图、血尿常规、肝肾功能检查,中国脑血管病杂志2005（2）3：112-115,对照研究组疗效总有效率,中国脑血管病杂志2005（2）3：112-115,P0.03,P0.01,对照研究组疗效神经功能改善,中国脑血管病杂志2005（2）3：112-115,对照研究组疗效生活能力改善,P=0.066,P0.01,中国脑血管病杂志2005（2）3：112-115,P0.01,P0.01,P0.01,P0.01
6、,总有效率（基本痊愈+显著进步）为63.9%,多中心开放研究组疗效,中国脑血管病杂志2005（2）3：112-115,恩必普IV期多中心、随机、双盲双模拟对照研究,目 的：观察恩必普软胶囊对急性缺血性脑卒中的疗效及安全性 方 法：多中心、随机、双盲、阿司匹林对照研究 入选病例：197例 观察指标：总有效率（基本痊愈+显著进步） NIHSS评分和Barthel指数（治疗前、治疗后第11天和第21天各一次） 不良反应评估：治疗前后的心电图、血尿常规、肝肾功能检查,中华神经科杂志2008（41）11：727-730,疗效总有效率,中华神经科杂志2008（41）11：727-730,疗效神经功能改善,
7、P0.05,P0.05,中华神经科杂志2008（41）11：727-730,疗效生活能力改善,P0.05,P0.05,中华神经科杂志2008（41）11：727-730,安全性不良反应发生率,中华神经科杂志2008（41）11：727-730,恩必普IV期多中心、随机、对照研究,目 的：观察恩必普软胶囊单独或联合其他药物治疗急性缺血性脑卒中的安全性 方 法：多中心、随机、对照研究 入选病例：入组病例共计 1535 例，分为4组 恩必普（A组） 恩必普降纤酶（B组） 恩必普低分子肝素（C组） 恩必普阿司匹林（D组） 观察指标：不良反应发生率及肝功能异常发生率,不良反应发生率及肝功能异常发生率,注
8、：各组间不存在统计学差异（P0.05）,脑卒中具有”四高”特点； 约有47的脑卒中患者吞咽困难; 注射剂型更适合住院期间使用。,注射液可以更好适应脑卒中临床特点,恩必普软胶囊扩展适应症治疗研究,恩必普对血管性认知障碍干预研究 研究者：贾建平教授，入组病人300例，治疗时间为6个月,目前已进入数据录入阶段 恩必普对糖尿病周围神经病治疗研究 研究者：崔丽英教授，北京协和医院，正入组病人 恩必普对神经变性病治疗研究 研究者： 王国相教授 恩必普治疗肌萎缩侧索硬化 试验者：国内从事ALS的专家,丁苯酞独特的双重作用机制,重构微循环，增加缺血区灌注 保护血管结构完整 恢复血管管径 增加缺血区血流量 增加
9、缺血区周围微血管数量,保护线粒体，减少神经细胞死亡 保护线粒体结构的完整 提高线粒体复合酶IV的活性 提高线粒体ATP酶的活性 维持线粒体膜的稳定性,线粒体损伤是细胞损伤的核心环节,Brouns R, et al. The complexity of neurobiological processes in acute ischemic stroke. Clin Neurol Neurosurg 2009;111(6):483-495. Schbitz WR, et al. Perspectives on neuroprotective stroke therapy. Biochem Soc
10、Trans 2006;34(Pt 6):1271-1276.,丁基苯酞增加脑缺血大鼠缺血区脑血流量,Acta Pharmacol Sin 1998; 19(2):117-120,脑缺血术后10分钟腹腔注射NBP10mg/kg,丁基苯酞减轻OGD后血管内皮细胞线粒体的裂解,Li L, et al. DL-3-n-butylphthalide protects endothelial cells against oxidative/nitrosative stress, mitochondrial damage and subsequent cell death after oxygen gluc
11、ose deprivation in vitro. Brain Res 2009;1290:91-101,正常 对照组,低糖低氧 对照组,低糖低氧 NBP组,OGD后3小时，OGD处理同时加入NBP,*P0.05 vs 正常对照组 # P0. 01 vs 低糖低氧对照组,0,10,20,30,40,50,*,#,*,线粒体裂解细胞比例(%),正常 对照组,低糖低氧 对照组,低糖低氧 NBP组,丁基苯酞明显改善低糖低氧引起的神经元线粒体复合酶活性的降低,复合酶活性(mol/mg/minn),正常组,低糖低氧组,NBP 10-6mol/L,NBP 10-5mol/L,NBP 10-4mol/L,*
12、,*,*,*P0. 01 vs 低糖低氧组,熊杰等. 丁基苯酞对原代培养神经元线粒体功能的保护作用. 中药药理与临床 2007;23(5):73-76,低糖低氧处理6小时，低糖低氧处理同时加入NBP,丁基苯酞提高局部脑缺血再灌注大鼠线粒体ATP酶的活性,董高翔等. 丁基苯酞对局部脑缺血再灌注大鼠线粒体ATPase, 抗氧化酶活性和脂质过氧化的影响 中国医学科学院学报 2002;24(1):93-97,局灶性缺血2小时，再灌注24小时，缺血前10分钟腹腔注射NBP,ATPase活力(活力单位),Na+-K+-ATPase,Ca2+-ATPase,#,#,*,*,*,*,*,*,*P0.05, *
13、P0. 01 vs 对照组 # P0. 01 vs 假手术组,丁基苯酞减轻线粒体膜电位的降低，维持线粒体膜的稳定性,熊杰等. 丁基苯酞对原代培养神经元线粒体功能的保护作用. 中药药理与临床 2007;23(5):73-76,低糖低氧处理同时加入NBP,丁基苯酞降低低糖低氧引起的 神经细胞坏死和凋亡,坏死/凋亡率(%),*,*,*,*,*,*P0.05, *P0. 01 vs 低糖低氧组,*,*,熊杰等. 丁基苯酞对原代培养神经元线粒体功能的保护作用. 中药药理与临床 2007;23(5):73-76,低糖低氧处理后6小时，处理同时加入NBP,力如太 PEG Bipap 家庭照料,ALS,SOD
14、1基因结构,SOD1蛋白结构,21q22.11,Annu Rev Biochem,2005,74:563-93,SOD1基因位于21q22.11，全长11kb，编码459bp，包含5个外显子和4个内含子，编码由153个氨基酸组成的SOD1蛋白。其模式图如下：,突变的分布,N86I 2006年,Graph Modified from Annu Rev Biochem,2005,74:563-93,D90A 2009年,Copper-Zinc Superoxide Dismutase (CuZnSOD),32,000 Da molecular weight dimeric protein,Foun
15、d in cytoplasm, mitochondrial IMS, nucleus, peroxisomes,已证明线粒体代谢障碍在散发性肌萎缩侧索硬化 (ALS)中起重要作用。 散发性ALS患者肝脏和前角细胞活检发现线粒体异常，肌活检发现线粒体体积增加，2 +浓度提高 散发性ALS患者肌活检发现线粒体功能受损。与同龄对照组相比，患者复合酶的特异功能下降 50 % 用还原型辅酶(NADH)和黄素蛋白自体荧光比例进行的线粒体功能成像显示单纤维水平线粒体功能受损 散发性ALS中单个运动神经元的细胞色素氧化酶活性下 降，患者淋巴细胞的研究显示，胞质2 +浓度增加，氧化磷酸化解耦联受损。 模型细胞中
16、复合体活性明显下降，复合体、也有下降趋势，而自由基清除酶则明显增加。 运动神经元病中有线粒体编码的细胞色素氧化酶亚单位1的读码框架外突变。,肌萎缩侧索硬化,Fig.,Menzies F M et al. Brain 2002;125:1522-1533,2002 by Oxford University Press,离体研究中93SOD1 突变后合成的蛋白质引起线粒体膜电位完全丧失，胞质2 +浓度显著升高。 SOD1突变转基因ALS小鼠神经病理研究提示早期有线粒体空泡形成，并在运动无力和运动神经元丧失之前。脑中线粒体复合酶 -的活力明显增高 线粒体功能紊乱和散发性以及家族性ALS均有关联,肌萎缩侧索硬化,ALS转基因鼠模型 (表达变异的人类SOD1，甘氨酸代替了 93号位点上的丙氨酸 )小鼠 3个月即出现四肢软弱无力并逐渐瘫痪，5个月后死亡。 环胞菌素(CsA)是用于器官移植的一种免疫抑制剂，进入脑后是有效的神经保护剂，可以通过抑制线粒体PT 孔的开放来保护线粒体免受损伤。CsA不能通过血脑屏障，选择不同的时间将CsA注入双侧大脑脑室，在发病初期注入能明显抑制小鼠下肢的进行性瘫痪，因此可延长转基因鼠的存活。 提示在ALS中线粒体发挥着重要作用，保护其功能可以减轻ALS的损伤。,肌萎缩侧索硬化,恩必普ALS临床药物试验?,谢谢！,