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1、新生儿肺损伤 和呼吸机治疗,Cytokine Ventilator Induced Lung Injury,肺保护性通气策略主要进展,通气模式: 潮气量, PEEP, 触发同步 肺保护: Surf, CPAP, PSV, HFOV 脑保护: CPAP, PaCO2, GC (-) 肺动脉高压: NO,潮气量,5-6 mL/kg 8-10 mL/kg: 管道压缩性, 插管漏气 3-4 mL/kg: 解剖死腔VD 2 mL/kg 分钟通气量= VT x f 分钟肺泡通气量= (VT-VD) x f,潮气量,肺泡发育不成熟: 在正常潮气量通气时,局部肺泡可能过度充气 10 mL/kg, 或者为正常的
2、3-4倍 正常成熟度的肺泡经正常潮气量机械通气, 导致呼吸机诱发肺损伤(VILI), 合并细菌性炎症-呼吸机相关性肺炎(VAP, VALI),PEEP,CMV时不适合用10 cmH2O的PEEP HFOV时可以用 10 cmH2O的MAP/PEEP CMV时高PEEP可以克服肺泡表面张力和肺血管阻力, 以获得高FRC和肺顺应性Cdyn 高PEEP导致心输出量下降,上机模式 触发同步,A/C (PCV, VCV) Yes SIMV (PCV / VCV) + PSV Yes PSV / VSV Yes CPAP CPAP - CMV - HFOV PIP 0-8 5-35 20 cmH2O,撤机
3、模式 触发同步,SIMV + PSV Yes PSV + CPAP Yes PSV / VSV Yes CPAP PCV / VCV Yes 其它: GC: Dex 0.05-0.1 mg/kg/d x3 d NO (1-5 ppm),触发同步,目前多数儿科或婴儿适用呼吸机均有压力和流量触发的同步通气功能。选择压力或流量触发则根据当时患儿情况决定。一般自主呼吸弱者用流量触发，自主呼吸强者用压力触发。同步化程度的判断则利用触发效果灯的闪烁判断每分钟触发次数与实际呼吸/通气次数比，一般应达到50%，理想水平在80%。在应用中将呼吸机通气的目标次数设定为50次/分，呼吸机通气次数设置为35-40次/
4、分。将触发灵敏度设置在一定水平，以保证实际通气次数比设置次数快10-15次/分。,触发同步,观察一段时间，如果实际通气次数比设置次数快20 次/分，则将触发灵敏度减弱，反之增强，实际通气频率在40-55次/分变动。以此频率范围设定一安全MV报警上下限。在此工作状态下，如果患儿PaCO2高，呼吸刺激加强，自主呼吸加快，实际通气次数将处于50-60次/分，但受触发灵敏度限制而不会更高，CO2排出效率加强；如果患儿PaCO2降低，呼吸刺激相对减弱，自主呼吸放慢，实际通气次数将接近40次/分，但受设定通气频率限制而不会低于40次/分，维持基本CO2排出效率。在这种通气调节过程中应保证氧合水平基本符合要
5、求,RDS,正常,肺保护性通气策略: CPAP,CPAP,CPAP仪,新型CPAP仪 优点：氧浓度、压力可调节 可加温、湿化 呼吸管理的基本手段 减少气道插管机械通气的需要 目前新生儿呼吸治疗的趋势,呼吸机供气相气流上升时间延长,肺保护性通气策略: Surfactant,Surfactant,肺保护性通气策略,Surfactant,肺保护性通气策略,Surfactant,肺保护性通气策略,Surfactant,呼吸治疗技术发展,肺表面活性物质：早产儿RDS 吸入NO: 足月儿低氧性呼吸衰竭和持续肺动脉高压(胎粪吸入，感染) 机械通气：CPAP+常频+高频 抗感染：洗手，手油膏，药物 营养：肠道
6、，肠道外 无创检查：心，脑，肺，消化,90年代的北美和欧洲,普及Surfactant, steroids (pre-, post-natal) 试验NO inhalation, PLV 增加CPAP, HFOV 减少ECMO - 2000-2006 - 普及NO inhalation, CPAP 减少 postnatal steroids 探索NO预防BPD/CLD, CPAP+PSV,急性肺损伤-发生机制: 新线索、新见解,通气模式：CPAP vs. CMV SIMV vs. SIMV+PSV 氧疗：高氧 vs. 常氧 vs. 低氧 Surfactant vs. NO inhalation
7、长期随访对出生后早期干预的反馈指导,呼吸治疗技术应用的困难和对策,医务人员接受和掌握程度 家属的受教育和经济程度 行政领导的判断决策能力 可持续发展 量力而行，循序渐进，跳跃发展 新生儿医学的提升可以带动儿科各专业和产科发展,10,20,30,3,6,9,weeks,Birth,months,肺发育阶段,A C: 4 weeks D E: 5 weeks F: 6 weeks G: 8 weeks,胎儿肺泡面积增加与肺容量增加成正比,新生儿呼吸参数,频率：40 60次/分 潮气量：6 8 mL/kg 吸气时间：0.3 0.5 s 死腔：2 ml/kg 功能余气量：25 30 ml/kg 残余气
8、量：10 15 ml/kg 氧浓度：保持SpO2 88% 95%,新生儿呼吸参数,PIP: - 15 20 cmH2O (正常-中度呼吸困难) - 20 25 cmH2O (中-重度呼吸困难) - 25 30 cmH2O (重度呼吸困难),PEEP: - 0 2 cmH2O (无-轻度肺扩张困难) - 3 6 cmH2O (中度肺扩张困难) - 5 10 cmH2O (重度肺扩张困难，持续低氧血症),呼吸机治疗的主要参数设置,自主呼吸 呼吸机通气 频率 胸腔负压 气道长短 节律 齐/不齐 齐/不齐 潮气 肺体积 肺体积 分钟通气量 通气/灌流 氧和二氧化碳代谢率,Evolution of ox
9、ygen requirement in the two forms of CLD,急性肺损伤-病因,肺发育不成熟，表面活性物质缺乏 过度气道正压机械牵张肺泡 过氧化损伤和再氧化损伤 吸入 感染 低氧,表面活性物质相对缺乏 持续低氧导致肺内小动脉痉挛，肺血流显著下降，通气-灌流失调 物理、化学、生物等因素影响肺巨噬细胞、组织细胞释放促炎症介质 高氧造成组织细胞蛋白过氧化变性和功能改变，诱发炎症和水肿 病原体直接在肺组织细胞繁殖感染，释放毒素侵袭组织细胞,急性肺损伤-发生机制,慢性肺损伤-病因,炎症与感染 过氧化损害 正压机械通气 肺不成熟，发育停滞,Principles of formation
10、 of secondary septa,肺泡原生隔，双层血管 肺泡次生隔，单层血管 肺泡血管形成,生长因子 KGF, HGF, IGF VEGF, (TGF-1),慢性炎症诱发组织细胞金属蛋白酶活跃，纤维化；新型支气管肺发育不良(New BPD) 内源性肺表面活性物质合成障碍 继发性肾上腺皮质功能低下 免疫反应与生长因子调节紊乱 营养与组织修复功能，全身性疾病的一部分,慢性肺损伤-发生机制,主要内容,肺发育生理和病理生理概述 呼吸机原理 持续气道正压通气(CPAP) 肺表面活性物质及新应用指征研究 肺动脉高压与吸入一氧化氮(NO)治疗 氧疗,Embryonic lung development
11、,From week 22 of gestation pulmonary gas exchange becomes theoretically possible,A: Normal B: Air flow limitation as seen in BPD,新的临床研究,CPAP预防和救治RDS，肺损伤和脑损伤 较少出现发育期脑损伤 肺表面活性物质治疗早产儿呼吸窘迫，足月儿胎粪吸入 吸入NO治疗RDS-BPD-CLD, 预防炎症损伤 HFOV+iNO, CPAP+iNO,机械通气的临床目的,改善肺的气体交换 缓解呼吸窘迫 改善压力-容积关系 其他 - 保障应用镇静剂和肌松剂的安全 - 降低颅内
12、压 - 维持胸壁稳定性 有利于肺和气道的愈合,人工呼吸机基本结构,主 机,电 源,减压器,高压氧,高压气,滤湿器,空/氧 混合器,湿化器,雾化器,监测,病 人,呼 气,呼吸机使用方法,原则：先准备及试机，然后用于病人 上机前准备： 气管插管，各种管道联接 湿化器及过滤器准备 呼吸机各单元安装无误 试机：打开电源气源，设定参数，定标 将呼吸机送气接口与病人联接 血气分析及通气参数的调整,呼吸机常规参数的设置,通气模式 呼吸频率(f) 吸气时间(Ti)或吸呼比(I:E) 触发敏感度,供氧浓度 呼气末正压 潮气量(VT) 湿化器温度 报警设置,呼吸机通气模式,定压通气 (PCV) 定容通气 (VCV
13、) 辅助/控制通气 (A/C) 同步间歇指令通气(SIMV)或间歇指令通气(IMV) 压力调节容量控制通气 (PRVC) 压力支持通气(PSV) 持续气道正压通气 (CPAP),肺通气量,潮气量(VT) - 儿童: 5-7 ml/kg - 足月儿: 6 8 ml/kg - 早产儿: 4-6 or 8-10 ml/kg 呼吸频率 (f) 和比值 (I:E) 每分通气量(MV): VT x f = ml/min 每分肺泡通气量: (VT-VD) x f = ml/min,生理死腔=解剖死腔+肺泡死腔,通气压力,气道峰压（PIP） 基线压（baseline pressure) 平台压或停顿压（pla
14、teau pressure, pause pressure) 呼气末正压（PEEP） 平均气道压（MAP） MAP = (PIP PEEP) Ti / (Ti + Te) + PEEP,通气流量,主供气流量 设定流量和实测流量 峰流量 偏流 双气流,气流切换,时间切换 容量切换 流量切换,PCV时压力、流量变化,t,t,P,F,VT,PIP,PEEP,VCV时压力、流量变化,t,t,P,F,Pause,PIP,PEEP,IT,VTFIT,PCV模式通气： A，正常肺 B，顺应性下降 C，气道阻力增加,Pressure and flow patterns of pressure-regulate
15、d volume control,Comparison of ventilator waveforms: A: sine wave B: square wave,压力控制通气（PCV）,容量控制通气（VCV）,压力调节容量控制通气 (PRVC),正常肺 顺应性下降 气道阻力增加,通气效果的判断,氧合指数（OI） OI = FiO2 MAP 100 /PaO2 正常OI： 300,通气参数调整,排除下列因素 气道阻塞，气漏，脱管，肺不张 心衰，休克，高热，疼痛 低氧血症 提高: FiO2 ，平均气道压，吸气时间 高碳酸血症 提高: 潮气量，每分通气量; 降低I:E,呼吸机参数改变对血气的影响,高
16、频通气,高频正压通气 (high-frequency positive-pressure ventilator, HFPPV) 高频喷射通气 (high-frequency jet ventilator, HFJV) 高频震荡通气 (high-frequency oscillatory ventilator, HFOV),优点：气道插管和气管分叉处的压力可以较高，但在肺泡水平的压力则显著降低,高频正压通气(HFPPV),高频振荡通气(HFOV),高频喷射通气 (HFJV),经鼻气管插管,ID = ages/4+4,ET tip,气管插管口径,机械通气适应症,呼吸衰竭：呼吸、神经肌肉及心血管疾病
17、 多脏器衰竭：MODS，心肺复苏 其他疾病：上呼吸道梗阻，胸部手术或外伤 颅内高压症 血气分析：PaO2 6.7 kPa,机械通气相对禁忌症,存在气漏或潜在危险： 气道阻塞，气胸，肺大泡 气管内异物未取出前,机械通气并发症,新生儿危重呼吸衰竭,21家新生儿ICU调查8个月危重呼吸衰竭： 1234/8646 (14.3%), 66.6%早产, 15.8% SGA 58%2500 g，男:女 2.8:1 RDS 38%, MAS 22%, 肺部感染16% Surfactant 16%, 救治RDS 39% CPAP 49% CMV 62% CPAP+CMV 13% Inhaled NO 3.2%
18、Mortality ca. 32% (9%住院+23%放弃),临床:治疗危重呼吸衰竭新技术,新生儿危重呼吸病救治 1 呼吸机治疗成功率90% 2 吸入NO治疗肺动脉高压成功率90，协助全国多家儿童医院开展研究 3 肺表面活性物质治疗RDS：区域全国指导 4 血液净化(CRRT)：新生儿救治成功 5 小婴儿纤维支气管镜, 小婴儿肺功能 6 手术后存活 90%,CPAP治疗新生儿 早期呼吸衰竭,维持功能残气量 降低气道阻力 提高肺顺应性 调节呼吸频率 减少呼吸暂停,改善氧合 保持表面活性物质 减少肺损伤和炎症反应 减少能量消耗 减少机械通气需要,CPAP的作用,双鼻道CPAP比经气管插管CPAP疗
19、效好 双鼻道CPAP 与单鼻道相比，可减少再插管的机率 合适压力尚无定论 更多情况下需要较高压力 ( 5 cm H2O) 部分婴儿需要CPAP压力达10 12 cm H2O 不建议使用较低压力,CPAP管理,呼吸暂停 呼吸衰竭 FiO2 60 % ? 排除以下因素 - CPAP鼻导管位置不正确 - 鼻腔堵塞 - 口唇未紧闭 - 颈部扭曲 - CPAP压力不够（必要时可10 cm H2O）,CPAP应用失败原因分析,Three methods for delivery of CPAP,CPAP仪,新型CPAP仪 优点：氧浓度、压力可调节 可加温、湿化 呼吸管理的基本手段 减少气道插管机械通气的需
20、要 目前新生儿呼吸治疗的趋势,病例和方法,1、n-CPAP组：42例 Neonatal CPAP Flow System， 英国 2、b-CPAP组：28例， 水封瓶简易CPAP 3、压力：3 4 cmH2O 4、FiO2：n-CPAP 组: 25 50 % b-CPAP 组: 100 %,结 果,n-CPAP组 b-CPAP组 时间 4.1（1-11） 3.8（1-8）天 改善 86%(36/42 例) 66%(21/32 例) 机械通气 24% (12/42 例) 34%(11/32 例),4、并发症 n-CPAP组：没有发生气漏 b-CPAP组：7 例发生气漏 5、预后 (死亡率) n-
21、CPAP组：12% (5/42 例) b-CPAP组：12.5% (4/32 例),结 果,肺表面活性物质缺乏-历史的回顾,Mary Ellen Avery,对作者有影响的学者,1950s 在Johns Hopkins 医学院: George Anderson 和Peter Gruenwald： 早产儿第一天肺疾病常见死因是肺不 张和透明膜病 Gruenwald (1947): 由于高表面张力的存在，必须有足够高的压力才能使肺泡撑开，使空气象瑞士奶酪那样聚集于肺中。,对作者有影响的学者,Richard Pattle（英国，1950s）： 肺透明膜的形成机理： a. 血浆； b. 其它物质在肺泡
22、腔内形成衬里； 推断肺内有降低表面张力的物质： a. 可能来自肺泡； b. 保持低的液体表面张力； c. 缺乏时可能导致肺不张。,对作者有影响的学者,John Clements： 设计了Wilhelmy 膜天平： 研究气液界面间表面积与表面张力动态变化的关系，指出肺容积大表面张力高，肺容积小表面张力接近零； 命名肺泡气液界面降低表面张力的物质为“肺表面活性物质”； 肺表面活性物质主要作用为抗肺不张； 美国科学院院士（1991）,对作者有影响的学者,在Harvard： Mead：研究设计（从新生儿肺提取物研究表面活性物质）； Boston 妇产科医院：新生儿尸解证实为HMD和非HMD的肺组织；
23、用膜天平测量肺组织匀浆中表面活性物质的表面张力，HMD较高。,I型和II型肺泡上皮细胞特点,I型 II型 形状 扁平 立方 微绒毛 无 有 板层小体 无 有 占肺内细胞 8 10% 15% 覆盖肺泡面积 95% 5% 再生能力 差 可转变为I型 功能 气体交换, 液体吸收 合成、分泌PS、 细胞因子,肺表面活性物质组分 (pulmonary surfactant),磷脂 90 (中性脂肪5%) 饱和磷脂 50 不饱和磷脂 35 蛋白 10 (白蛋白 5%) SP-A，SP-D 亲水性、大分子 SP-B，SP-C 疏水性、小分子,Lysobis-PA (1.3%) SM (2.3 %) Chol
24、 (2.4 %),PE (3.0 %) PI (1.6 %),磷脂和蛋白相互作用,饱和磷脂：降低最小表面张力 不饱和磷脂：降低最大表面张力 疏水性蛋白：SP-B 维持磷脂膜构象 SP-C聚合磷脂，调节磷脂膜构象 亲水性蛋白：SP-A调节磷脂代谢，强 化磷脂膜,肺表面活性物质功能,降低肺泡表面张力、降低呼吸做功 维持肺泡扩张和功能余气量 促进肺液吸收、减少肺泡内渗出 调理病原体、活化肺泡巨噬细胞 效果：改善血氧、通气灌流，抗感染,肺表面活性物质代谢,胎肺阶段20 24周开始生成PS 28 32周开始大量合成 35周后大量分泌可保证生后需要 出生后24小时内肺泡内PS成倍分泌 出生后3 7天PS下
25、降到成人水平 生物半衰期为12 48小时 24 48小时更新，90可再利用 表面活性的产生主要为饱和磷脂（DSPC）,The biologic life cycle of pulmonary surfactant,管状髓样物，晶格网状 Tubular myelin,Effects of an extract of porcine lung lavage on pulmonary mechanics and function in endotoxin-injured rats,PS分泌合成作用下降 PS再循环途径的阻断 肺泡腔内液体转运障碍导致肺泡水肿 PS灭活：胎粪、肺泡腔内血浆蛋白等,肺表面
26、活性物质缺乏,肺表面活性物质-指征,新生儿呼吸窘迫综合征（RDS） 胎粪吸入综合征 肺炎、呼吸衰竭 急性肺损伤、ARDS 开胸和肺移植手术后呼吸衰竭 先天性膈疝,预防RDS：出生体重1000 g常规应用，生后15 30min气道插管后滴入100mg/kg 治疗RDS：气道滴入100-200mg/kg 治疗时机宜早：生后1 12h内给药较出生12 24h以后给药的即刻疗效显著 部分患儿可重复给药1 2次,肺表面活性物质-应用,药物对PS合成分泌的影响,产前糖皮质激素 促进肺组织成熟 生后糖皮质激素 促进肺液吸收 机械通气 牵张肺泡 促进内源性PS合成 外源性PS 作为PS合成底物,一氧化氮-历史
27、回顾,1980-1988：NO是血管内皮生成的舒张血管张力的内源性调节因子 1991：实验和临床研究论文发表 1992：iNO治疗新生儿肺动脉高压 1992：Science: 年度分子 Molecule of the year 1997: 完成新生儿临床多中心试验 1998：诺贝尔医学生理学奖 1999：美国FDA批准上市 2001：欧盟批准上市,一氧化氮生成,无色，无味，高脂溶性，自由基 1 ppm=1/1,000,000体积 (10-6) 1 ppb=1/1,000 ppm (10-9) 出生后呼出气NO 4 5 ppm 成人呼出气NO 20 ppb 哮喘呼出气100 ppb,吸入NO的肺
28、内作用机制,吸入一氧化氮的不良反应,与O2反应 - 生成NO2 - 生成亚硝酸根 与过氧化物反应 - 生成硝基阴离子 与金属离子反应 - 生成高铁血红蛋白等 与亲核基团反应 - 生成亚硝基硫醇、亚硝胺,一氧化氮气体,铝合金钢瓶 5，8，12，20，48升 特殊内壁处理，避免氧在缝隙中残留 高纯氮气稀释NO原料气(5%) NO = 1000 50 ppm (0.1%) NO2 10 ppm 压力 = 10 15 mPa (100 150 bar),精确配制气体 特殊容器 极低杂质气体 稳定性 安全管理,供气装置和流量控制系统 减压阀门 流量控制器 气体浓度监测 废气排除,医用NO气体,NO的呼吸
29、机给气方式,呼吸机气体混合器接入，间断供气 呼吸机湿化器前接入，间断供气 呼吸机湿化器后接入，连续供气 面罩内连续供气,临床条件,应用西门子300/NO呼吸机作为主要设备，自制NO流量控制器为辅助设备 可以和高频通气技术联合应用 床旁NO/NO2浓度监测仪，随时定标 NO经管道排出室外 监测高铁血红蛋白，尿亚硝酸根，出凝血时间,NO供气装置可以保证各种呼吸机安全供气,NO剂量估算,1. 浓度 钢瓶浓度: 1,000 ppm 治疗浓度：20 ppm, 稀释50倍 呼吸机通气量：1 L/min NO流量：20 mL/min, 达到稀释50倍目的,NO剂量估算,2. 时间 (x时间h=累积暴露量)
30、40 ppm: 48 h 改变呼吸机通气量：检测NO浓度,NO安全性监测,NO = 2 201 ppm (最高80 ppm) NO2 3 ppm MetHb 3% 血浆、尿亚硝酸根 血小板计数，血小板凝聚能力 出凝血时间,NO设备安全监测,1. 浓度监测仪定标 2. 钢瓶减压阀门校正 3. 流量计校正 4. 钢瓶质量保证 5. 气体钢瓶管理和运输 6. 钢瓶内杂质(NO2)的增加，有效期，稳定性,吸入NO使用步骤,连接NO通路、监测NO浓度 调节iNO的浓度，开始为8 15ppm，维持为3 5ppm；应用时间不超过96小时 病情需要可上调iNO到15 20ppm短时间应用 根据病情可重复应用i
31、NO NO的停用，应在确认临床好转后，在3 5ppm时停用，如果停用后小儿出现SpO2下降 10，可以提高氧浓度0.1 0.2补偿,吸入NO技术疗效要点,低氧血症：FiO20.6, SpO27 d 疗效：FiO2下降0.3，SpO285%， PaO2 50 mmHg，PAP/SAP0.7,NO临床适应征,新生儿低氧性呼吸衰竭： FiO280，PaO250mmHg，SpO2 85 常规通气治疗2小时以上 新生儿PPHN（经多普勒彩超及临床检查指标) 复杂先天性心脏病合并肺动脉高压 ALI/ARDS 体重小于1000g早产儿慎用，需排除颅内出血,气胸、肺出血等其它因素导致的呼吸衰竭。 肺出血 有出
32、血性疾病或出血倾向 伴有严重贫血,NO临床禁忌征,iNO对不同胎龄PPHN的影响,34周新生儿 -显著改善氧合，提高生存率 -不增加神经系统后遗症发生率 34周早产儿 -显著改善氧合 -病死率、CLD、IVH发生率？,PPHN对iNO的不同疗效反应,对小剂量持续治疗有效 有效，但依赖大剂量 初始有效，但改维持剂量持续36小时依然无效 无效,关键：增强肺泡通气的一致性，以确保NO在肺内广泛分布,iNO的潜在问题,高铁血红蛋白（MetHb) 左心功能衰竭 早产儿颅内出血 停NO治疗后反跳现象 病人总死亡率降低不明显,治疗45例足月、早产儿，有效率80%，存活率70%,吸入NO后体动脉及肺动脉压力变化,先心病手术后肺动脉高压,1998-2002年 37例 治疗结果： 痊愈：29例 好转：2例 死亡：6例,第一例吸入NO治疗的先心病肺动脉高压患儿，随访一年后情景,Thank you!,