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1、,南通大学附属医院 宁夏自治区人民医院 潘 闽,肝素诱导的血小板减少症 Heparin-induced Thrombocytopenia (HIT),Affiliated Hospital of Nantong University,HIT的概念 HIT的流行病学 HIT的机制 HIT的临床表现 HIT的诊断、治疗及预防,Heparin-Induced Thrombocytopenia,Affiliated Hospital of Nantong University,抗凝药物的历史回顾,1916,1924,1936,1940,1950s,2006,1970s,1976,1980s,1990s
2、,2001,Oral,Injection,Spoiled sweet clover,Dicoumarol discovered,Warfarin clinical use,Warfarin / Vitamin K mechanism,High / low dose Warfarin / INR,Warfarin clinical trials,Heparin discovered,Heparin clinical use,Continous heparin infusion/ aPTT,LMWH discovered,LMWH clinical trials,Pentasaccharide c
3、linical trials,Ximelagatran clinical trials,Dabigatran Rivaroxaban Apixaban AZD0837,Affiliated Hospital of Nantong University,1916 McLean: 动物肝脏中提取出具有强烈抗凝作用物质 1918 Howell: 将这种物质命名为肝素（heparin） 1933 Charles and Scott : 从各种器官中纯化肝素 Jorpes : 肝素的化学特征为分子量3000-30000的糖胺多糖 1938 Brinkhous :肝素的抗凝作用依赖一种血浆辅助因子 196
4、8 Abildgaard :血浆辅助因子命名为抗凝血酶III (ATIII) 1970 化学解聚: LMWH 1980 LMWH临床试验 1981 Choay: 合成戊多糖序列 2001 戊多糖临床试验,肝素的历史回顾,William H. Howell,Affiliated Hospital of Nantong University,1957 Weismann RE等在国际造影协会50届年会报道了10例患者应用肝素后发生动脉栓塞 1969 Natelson在一个案报道中首次使用“Heparin-Induced Thrombocytopenia” 1973 Silver, Rhodes及Di
5、xon揭示了HIT的主要特征血小板减少、血栓形成及免疫发病机理 70后期 一系列报道进一步明确了HIT的免疫学基础,HIT研究史,Arch Surg. 1958;76:219-225 Ann Intern Med. 1969;71:1121-1125.,Affiliated Hospital of Nantong University,是由肝素类药物引起的一种以血小板减少为特征的并发症，主要表现为血小板减少、血小板激活和血栓形成。,概念,HIT的概念,Affiliated Hospital of Nantong University,实验室检查诊断的 HIT 可见于1.5% to 3% 应用肝
6、素的患者 住院患者中近50%的患者接触肝素 急性冠脉综合征 (UA / MI) 肺栓塞 深静脉血栓形成 缺血性脑卒中 心房颤动 导管诊断及治疗 肝素冲管,N Engl J Med 1995;332:1330-5,HIT的流行病学,8,HIT的分型,Affiliated Hospital of Nantong University,Affiliated Hospital of Nantong University,肝素分子与PF4形成抗原复合物链长度至少要达到14个单糖链，也就是说相对分子质量在4 200以上的肝素分子才具有引起HIT的潜在可能 LMWH分子量较低，使用LMWH时HIT的发生率较
7、普通肝素低（其发生率只有普通肝素的1/10 ）。,HIT的机制,Affiliated Hospital of Nantong University,HIT的危险因素,使用时间：UFH 4d: 2.6% 其它危险因素: UFH LMWH (RR: 5.3) 外科 内科 (RR: 3.2) 女性 男性 (RR: 2.4) 既往使用 (OR: 4.9) 遗传？ FC IIa 多态性， platelet GPIIIa 多态性,Am J Clin Pathol 2008;129:282-6,可能仅仅是使用肝素冲洗导管或应用肝素帽！,Affiliated Hospital of Nantong Unive
8、rsity,HIT 的发生率,肝素来源 牛肺: 1.9% to 30.8%* 猪小肠: 1.3% to 8%* 前瞻性研究 (P) 及回顾性研究 (R) (R) Warkentin and Kelton, 1994: 3.4% (P) Warkentin et al, 1995: 2.7% (unfractionated; 1% LMW) (R) Schmitt, 1993; Schulman, 1997: 1.1% to 2.9% *包含HIT I型.,Affiliated Hospital of Nantong University,1、血小板减少： 往往是HIT的首发症状，以首次用肝素5
9、14天 后严重血小板减少为特征，或曾用肝素治疗而再次使用 24小时内发生。 2、血栓栓塞： 最常见并发症，静脉血栓动脉血栓（41）。 3、局部皮肤损害 （10%）： 注射部位出现痛性红斑或皮肤坏死，由微血管血栓形成所致。 4、急性血小板激活综合征 （10%） 5、播散性血管内凝血 （10%）,HIT 的临床表现,Affiliated Hospital of Nantong University,HIT患者血小板计数分布,Semin Hematol 1998;35(4):9-16.,Affiliated Hospital of Nantong University,深静脉血栓形成 * 肺栓塞 *
10、 静脉性肢体坏疽 肾上腺出血性坏死 大脑窦血栓形成,静脉血栓栓塞,* HIT的最常见并发症,Am J Med 1996;101:502-507,Ann Intern Med. 1997;127:804-812,Affiliated Hospital of Nantong University,肢体动脉血栓形成 脑卒中 心肌梗死 其它,动脉血栓形成,Am J Med 1996;101:502-507,Affiliated Hospital of Nantong University,HIT的其它临床并发症,肝素注射部位皮肤损害： 痛性红斑 皮肤坏死 急性血小板激活综合征 急性炎症反应 (寒战、发
11、热、心动过速、大汗及恶心等) 暂时性完全遗忘症,Affiliated Hospital of Nantong University,HIT是由抗体介导的肝素作用的副反应 典型HIT：抗体产生和临床表现经常出现在开始使用肝素后510天，71 4天达到定义血小板减少症的阈值，即基础值50% ，很少超过14天以后发病 。,HIT 出现的时间,Affiliated Hospital of Nantong University,HIT 出现的时间,Affiliated Hospital of Nantong University,速发型HIT：使用肝素24小时内血小板减少。见于25 30%的HIT患者；
12、急性HIT的血小板大幅度下降是由于再次接受肝素治疗，循环中存在HIT抗体所引起的免疫反应所致过去100天内(特别是近1月来)曾使用过肝素与急性HIT密切相关 迟发型HIT：停用肝素后几天内发生的血小板减少症。仅占HIT的35，直到2001年才见报道。这些患者存在高浓度HIT抗体及PF4 ，即使在没有肝素的情况下也能激活血小板,HIT 出现的时间,Affiliated Hospital of Nantong University,HIT的冰山现象,血栓形成可发生于 30%- 80% 的血小板减少患者 30%-50% 含HIT抗体的患者可导致无症状血小板减少 HIT 抗体在约 10% 的应用肝素及
13、近 50% 的CABG 患者中检测到,Affiliated Hospital of Nantong University,血小板减少症,血小板激活检测阳性,HIT抗体 检测阳性,血栓形成,HITT ( heprin induced thrombocytopenia and thrombosis),HIT患者,Br J Haematol 2003,121:535,HIT的冰山现象,Affiliated Hospital of Nantong University,HIT的冰山现象,孤立性HIT患者存在很高的发生症状性血栓的危险性，简单地停用肝素或华法林替代时，形成有症状的血栓的危险性为 20%5
14、0，产生致命的血栓的危险性为 5 %。 孤立性HIT与HITT患者有相同的疾病形成过程。HIT过程中血栓形成是连续的，不论在血小板下降的开始阶段还是达到诊断血小板减少症的阈值时，不论是否因为血小板减少症而停用肝素，发生有症状的血栓的患者数量基本相同（ 20%50）。,Arch Intern Med. 2004,164:361-369,Affiliated Hospital of Nantong University,Am J Med 1996;101.,Days after isolated HIT recognized,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,52.
15、8%,0,2,4,6,10,12,14,16,8,18,22,26,28,30,24,20,Cumulative frequency of thrombosis (%),Affiliated Hospital of Nantong University,HIT相关的死亡率约 18% 5% 的受累患者需要截肢 即使有严重的血小板减少，大出血罕见 恰当的治疗可降低发生率及死亡率,HIT的预后,HIT的诊断（4T）,Thrombocytopenia ( 50% decrease),Timing 5-14 days after starting heparin,Unusual thromboembol
16、ism; skn lesions; anaphylaxis,OTher cause not apparent,Test for HIT antibodies positive (usually strongly positive),+,+,+,+,+,+,Yes HIT,高度怀疑,可能,Thrombosis,抗体阳性结合临床 高度怀疑可确诊,HIT的诊断（4T）,Br J Haemost. 2008,143:721-726,Affiliated Hospital of Nantong University,Score 0-3: HIT可能性极小 (5%) Score 4 - 5: HIT可能性
17、较小 (10-30%) Score 6 8: HIT可能性20%80%, 这些患者通常需要停用肝素,HIT的诊断（4T）,Br J Haemost. 2008,143:721-726,Affiliated Hospital of Nantong University,Antigen Antibody Ag Ab reaction Transgenic mice expressing hPF4, FCIIa. Murine monoclonal KKO Similar to HIT antibody,HIT的实验室检查,Affiliated Hospital of Nantong Univers
18、ity,常用的HIT抗体检测方法： 1. 测定肝素诱导的血小板激活：用洗涤血小板体外聚集、血清素释放（ Serotonin release assay ，SRA）或血小板激活标记物的方法测定。其特异性较高，但敏感性较低，特别是血清素释放试验 。 2.抗体-肝素-PF4复合物的酶联免疫试验（ELISA）：有较高的敏感性和较低的特异性。高达70%的行CABG手术患者会产生抗体，但只有其中的2%发生HIT。,HIT的实验室检查,Affiliated Hospital of Nantong University,Int J Clin Pract. 2007,61:130-7,HIT的诊断仍停留在实验室
19、支持的临床诊断,HIT的实验室检查,Affiliated Hospital of Nantong University,停用肝素（包括肝素冲管） 停用VKA 开始其它抗凝药物的治疗 检查是否有下肢深静脉血栓 血小板计数恢复后（150X109/L），开始使用VKA 不要给与预防性血小板输注,HIT的处理原则,Chest. 2008,133:340s-380s,Affiliated Hospital of Nantong University,过去100天使用过UFH或使用史不明，准备应用UFH 或LMWH的患者，推荐检测基础血小板计数，并在治疗开始24小时内重复检测1次 接受治疗剂量UFH的患者
20、，推荐从4-14天至少每隔2-3天检测1次血小板计数 外科术后预防性应用UFH的高危HIT患者，推荐术后4-14天每隔1天检测1次血小板计数 接受预防剂量UFH内科患者、预防剂量LMWH术后患者、用UFH冲管的术后患者、或首次使用UFH接受LMWH的内科患者，推荐应用后4-14天至少每隔2-3天检测1次血小板计数 仅接受LMWH治疗或UFH冲管的内科患者，不必常规血小板计数检测 应用磺达肝癸钠（Fondaparinux ）进行预防或治疗的患者，不必常规血小板计数检测 对门诊应用肝素的患者，应告知HIT及其典型后遗症,HIT的预防(第8版ACCP指南),Chest. 2008,133:340s-
21、380s,Affiliated Hospital of Nantong University,已接受或准备接受肝素治疗（心脏或血管外科手术）的患者，如果没有血小板减少、血栓形成、肝素诱导的皮肤损伤、或其它可能诊断HIT的临床迹象，不推荐常规进行HIT抗体检测 正在接受肝素治疗或2周内使用过肝素，如果使用后4-14天血小板下降超过50%，和/或血栓事件发生，均应进行HIT诊断的检查，即使患者在发生血栓形成或血小板减少后停止肝素的治疗 心脏外科术后4-14天出现血小板下降超过50%，和/或血栓事件发生，推荐进行HIT抗体检测,HIT的预防(第8版ACCP指南),Chest. 2008,133:34
22、0s-380s,Affiliated Hospital of Nantong University,高度怀疑或确诊HIT，推荐应用替代性、非肝素类抗凝药物达那帕罗danaparoid（1B）、阿加曲班argatroban （1C）、来匹卢定lepirudin（1C）、磺达肝癸钠Fondaparinux （2C）、比伐卢定Bivalirudin（2C）。而不再使用UFH 或LMWH，也不建议开始或继续使用VKA（ 1B ）。 使用VKA时诊断为HIT的患者，推荐应用Vit K（10 mg po or 5 to 10 mg IV）,HIT的治疗(第8版ACCP指南),Chest. 2008,133
23、:340s-380s,Affiliated Hospital of Nantong University,有HIT史而HIT抗体阴性，须行心脏外科手术的患者，推荐应用UFH ，而不必应用非肝素类抗凝药物（ 1B ）。 有HIT史，ELISA法抗体检测阳性，而SRA法检测抗体阴性，推荐应用UFH ，而不必应用非肝素类抗凝药物,有HIT史患者的处理(第8版ACCP指南),Chest. 2008,133:340s-380s,Affiliated Hospital of Nantong University,高度怀疑或确诊HIT的患者，须行心导管检查或PCI，推荐应用非肝素类抗凝药物比伐卢定Bival
24、irudin （1B）、阿加曲班argatroban （1C）、来匹卢定lepirudin（1C）、或达那帕罗danaparoid（1B），而不再使用UFH 或LMWH。 有HIT史，而抗体检测阴性的患者，须行心导管检查或PCI，推荐应用非肝素类抗凝药物，而不再使用UFH 或LMWH （2C）,行PCI患者的处理(第8版ACCP指南),Chest. 2008,133:340s-380s,Affiliated Hospital of Nantong University,N Engl J Med 2007;356:2653-5 Thromb Haemost 2008;99:779-81 Am J
25、 Hematol 2008;83:876-8,HIT时不支持使用磺达肝癸钠的报道,Affiliated Hospital of Nantong University,Ann Pharmacother 2009;43:1636-46,直接凝血酶抑制剂：用法、剂量及监测,Affiliated Hospital of Nantong University,总结,提高认识、定期监测 及时发现、早期处理 减少HIT的发病率与死亡率,Affiliated Hospital of Nantong University,Thanks for your attention,Affiliated Hospital
26、 of Nantong University,Affiliated Hospital of Nantong University,Affiliated Hospital of Nantong University,肝素类药物作用机制,Affiliated Hospital of Nantong University,肝素类药物作用机制,Affiliated Hospital of Nantong University,肝素类药物作用机制,Affiliated Hospital of Nantong University,肝素类药物作用机制,Affiliated Hospital of Nant
27、ong University,肝素类药物作用机制,Affiliated Hospital of Nantong University,肝素类药物作用机制,Affiliated Hospital of Nantong University,肝素类药物作用机制,Affiliated Hospital of Nantong University,肝素类药物作用机制,Affiliated Hospital of Nantong University,肝素类药物作用机制,Affiliated Hospital of Nantong University,肝素类药物作用机制,Affiliated Hosp
28、ital of Nantong University,肝素类药物作用机制,Affiliated Hospital of Nantong University,肝素类药物作用机制,Affiliated Hospital of Nantong University,Pentasaccharide,Heparin and the coagulation cascade,Antithrombin,Tenase complex,FIXa FVIIIa,Affiliated Hospital of Nantong University,Pentasaccharide,Low molecular weigh
29、t heparin and the coagulation cascade,Antithrombin,Tenase complex,FIXa FVIIIa,Affiliated Hospital of Nantong University,Fondaparinux and the coagulation cascade,Tenase complex,FIXa FVIIIa,59,Fibrin,Coagulation Pathway,Extrinsic pathway (Tissue factor),Prothrombin,Thrombin,Fibrinogen,Intrinsic pathwa
30、y (Contact),X,Xa,Xa,Thrombin,Affiliated Hospital of Nantong University,XII,Contact (Eg: with glass),XIIa,XI,XIa,IX,IXa,X,Xa,VIIIa,PL,Ca+,Intrinsic Pathway,Affiliated Hospital of Nantong University,Tissue factor (TF),VII,VIIa- TF,IX,IXa,X,Xa,XIa,VIIIa,Extrinsic Pathway,62,Fibrin,Prothrombin,Thrombin,Fibrinogen,X,Xa,IX,IXa,VII,VIIa- TF,Tissue factor (TF),Site of Action of Drugs,Heparin,Warfarin,VIIIa,Va,TFPI,NAPc2,Affiliated Hospital of Nantong University,Thrombin,AT III,Heparin,Affiliated Hospital of Nantong University,Factor X a,A T III,LMWH,