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1、白血病诊治进展,概 述 一、 白血病是一种造血系统的恶性疾病，其特征为： 1.白细胞某一系 (即白血病细胞)呈肿瘤性增生，分化 成熟障碍。 2.白血病细胞在骨髓及其他组织中大量积聚浸润，正 常骨髓造血功能受抑制。 3.外周血出现白血病细胞，红细胞及血小板减少。 4.临床表现为贫血、出血、感染和淋巴结、肝脾肿大。,二、我国白血病发病情况 根据22个省市自治区46个调查点发病情况调查 1.发病率 2.76/10万 2.类型 急性比慢性多见(约5.5:1) 急性髓细胞白血病(1.42/10万) 急性淋巴细胞白血病(0.69/10万) 慢性粒细胞白血病(0.36/10万) 慢性淋巴细胞白血病(0.05
2、/10万),各型发病率,3.年龄与类型 成人以急粒白血病多见 儿童以急淋白血病多见 慢粒白血病发病率随年龄增长逐步上升 慢淋白血病在50岁后发病率有明显升高 4.职业人群 油田、污染区发病率明显高于全国发病率 (3.86/10万、3.73/10万:2.76/10万) 大城市比村镇发病率高(3.43/10万:2.45/10万),三、病因和发病机制 病因尚不完全清楚，与下列因素有关： 1.病毒 成人T细胞白血病(ATL)细胞发现人类T淋巴细 胞 病毒-1(HTLV-1) 2.电离辐射 放射照射和同位素治疗患者白血病发 病率高，与照射剂量相关。 3.化学因素 苯、烷化剂、乙双吗啉、氯霉素、保泰松 有
3、致白血病作用。,4.遗传因素 （1）家族性白血病 (2) 先天性遗传性疾病白血病发病率较高 5.染色体断裂和易位, 癌基因突变，活化和抑癌基因 失活、丢失。,6.其他血液病转化：如慢粒白血病，骨髓增殖性疾病，骨髓增生异常综合征等。,外周血及骨髓涂片,M2血像和骨髓像,M3骨髓像,急性淋巴细胞白血病,糖元PAS反应（+）,临床表现,一、起病： 急缓不定，多数病人起病急 二、贫血：常为首起表现，呈进行性发展 三、出血：皮肤、粘膜、内脏、DIC 四、感染：轻重不一 五、器官和组织浸润的表现,急性白血病的诊断 骨髓中（占NEC）： 原始粒细胞 原始单核细胞细胞+幼稚单核细胞细胞 原始单核细胞细胞+幼稚
4、单核细胞细胞 (FAB1976) 30% (WHO2001) 20%,诊 断,一、FAB分类： 1976年，以形态学和细胞化学为基础。 AML分M0至M7共8个亚型 ALL分L1至L3共3个亚型,分 类,优点：简便易行，并可用于指导临床治疗 缺点：光镜识别能力有限，少数病例难以 分型,二、MICM分型： 是目前白血病最先进的分类方法 1.形态学（morphology） 2.免疫学（immunology） 3.细胞遗传学（cytogenetics） 4.分子遗传学（molecular genetics）,1.免疫学（immunology） 根据细胞表面标志，进行细胞系列和亚群的识别。能区分白血病
5、细胞起源，发育阶段，指导治疗和判断预后。 （1）区别髓系和淋巴细胞白血病 （2）区别T细胞和B细胞性白血病及其亚型 （3）诊断双表型或混合性白血病 （4）无特异性，不能单独用于白血病的诊断,2.细胞遗传学（cytogenetics） 绝大多数白血病如97%AML、90%ALL和95%CML都存在非随机的染色体变异。易位、缺失、重复、倒位、多倍染色体等。 （1）诊断、预后判断、微小残留病灶 （2）只有少数白血病有特异性染色体,3.分子遗传学（molecular genetics） （1）特异性强、敏感性高 （2）用于早期诊断，预后、复发判断、微小 残留病灶的检测 （3）FISH检测手段复杂,一、
6、骨髓增生异常综合征 1.骨髓原始细胞增多，5%原始细胞20%。 2.骨髓红系、粒系及巨核系有病态造血，10%。 3.异常遗传学 二、某些感染引起的白细胞异常 1.传染性单核细胞增多症 2.传染性淋巴细胞增多症,鉴别诊断,三、巨幼细胞贫血，应与红白血病鉴别 1.骨髓中原始细胞不增多 2.幼红细胞PAS反应阴性.。 四、再生障碍性贫血应与低增生性白血病鉴别 五、急性粒细胞缺乏症恢复期 1.有明确病因 2.血小板及红细胞计数一般正常 3.骨髓中增多的早幼粒细胞中无Auer小体 4.短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常,治 疗,一、一般治疗 1. 防治感染 2. 纠正贫血 输红细胞悬液 3. 控制出血 输注浓
7、缩血小板悬液，控制DIC 4. 防治高尿酸血症肾病 水化、碱化尿液、降尿酸 5. 维持营养,二、化学治疗 1.总目标 达到完全缓解(CR)，尽量消灭残留病，延长 生存期。 AML、ALL的 CR分别达60%85%和 72%77%，长期生存率20%30%。 2.联合化疗原则 (1) 作用于细胞各周期的药物 (2) 各药物间有相互协同作用 (3) 各药物副作用不重叠，对重要脏器损伤 较小。,3.治疗方法 (1)诱导缓解治疗 (2)巩固强化;4-6个疗程 (3) 维持治疗：约3年,三、白血病的靶向治疗,近20年来，随着人类对白血病细胞生物学和遗传学认识的飞速发展，一系列与白血病发病机制密切相关的基因
8、、受体、抗原、细胞内关键物质相继被发现，引发了以这些靶点为目标的新药的研发。这一类新型药物被称为分子靶向治疗药物（molecular targeted therapeutic drugs，MTTD）。这类药物有别于传统化疗，对白血病细胞具有更强的选择性，已成为白血病治疗的发展方向。,1.单克隆抗体的靶向治疗 （1）利妥昔单抗： Rituximab，美乐华。 首先作为高表达CD20的低度恶性NHL的治疗药物。目前已广泛应用于表达CD20的CLL、ALL的治疗，与化疗联合应用效果更好,（2）抗CD52单抗：Campath-IH 在正常的B和T细胞及多数淋巴类恶性肿瘤细胞上均表达CD52， Camp
9、ath-IH 主要用于复发难治CLL。,（3）抗CD33单抗 吉姆单抗奥佐米星（gemtuzumab-ozogamicin，GO，Mylatrag）：是CD33单抗与加利东霉素化学连接形成的免疫交连物，主要用于复发或难治的老年AML（2000年获美国FDA批准）,2.融合基因的靶向治疗 （1）BCR/ABL融合基因 90%以上的CML，25%的成人ALL表达BCR/ABL融合基因，所产生的融合蛋白P210、P190和P230均具有酪氨酸激酶活性（PTK）。STI571（imatinib，gelevec）：CML慢性期5年无病生存率可达90%以上，已成为CML的一线用药。目前，作用更强的第二代制
10、剂dasatinib和nilotinib也应用于临床。,（2）PML/RARa融合基因 急性早幼粒细胞白血病特异表达PML/RARa融合基因，全反式维甲酸（ATRA）与RARa基因结合，三氧化二砷（亚砷酸，ATO）与PML融合基因，阻断融合基因的活性，使白血病细胞分化成熟。ATRA联合ATO成为AML-M3的标准诱导治疗方法，约90%的患者可治愈。,3.嘌呤类物:Fludarabine、Cladribine、Pentostatin。 （1） Fludarabine已成为治疗CLL的首选药物，FC方案对首诊CLL其CR可达60%。 （2）FMD:淋巴瘤，尤惰性 (3)FLAG:难治性AML,四、
11、造血干细胞移植 造血干细胞移植(HSCT)是经大剂量放化疗或其他免疫抑制剂预处理，清除患者体内异常克隆细胞、部分免疫细胞，将自体或异体造血干细胞移植给受体，重建正常造血和免疫功能的一种治疗手段,造血干细胞移植分类,供体与宿主 干细胞来源 HLA配型 预处理方式 自体 骨髓 亲缘全合 清髓 异体 外周血 单倍体 非清髓 脐带血 非亲缘全合,目前造血干细胞移植的主要类型 1、外周血干细胞移植（PBSCT） 2、骨髓移植（BMT） 3、脐带血干细胞移植（CBSCT）,HSCT疗效机制,1、直接杀伤效应：预处理时大剂量放疗及化疗，达到最大限度杀灭肿瘤细胞之目的 2、GVL效应：异基因移植干细胞分化的免疫细胞对肿瘤细胞具有免疫杀伤,技术内容,包括：造血干细胞动员 采 集 预处理 移 植 移植后处理,主要适应证,一、非恶性疾病 1、SAA：对年龄40岁的患者，如有HLA相合的同胞供者，应作为首选。 2、重型海洋性贫血：异体 3、自身免疫性疾病：自体或异体,二、恶性疾病 1、造血系统恶性疾病 -CML、MDS、CLL： 多采用异体HSCT -AML、ALL： 自体或异体HSCT 2、实体瘤：神经母细胞瘤、乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌、小细胞肺癌和儿童肉瘤等，对放、化疗敏感者也可考虑做自体HSCT,造血系统恶性疾病HSCT后5年生存率（%）,