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1、儿茶酚胺敏感性室速 概念与特征,北京大学人民医院 张 萍,前言,儿茶酚胺致心律失常的研究历史较长。 通过基础实验和临床研究，对于肾上腺素诱发的心律紊乱的电生理机制被越来越多的阐明，但直到最近关于这些事件的分子机制才被人们所认识。,Gs,腺苷酸环化酶,细胞膜外,细胞膜内,ATP,cAMP,Na,cAMP,-受体,1.交感激活对离子通道广泛有害作用 （1） 钠通道（Na+）,与G蛋白耦联,前言,2）钙通道（ Ca2+ ）,Gs,腺苷酸环化酶,Ca2+,外膜,内膜,ATP,cAMP,PKA,+,+,与G蛋白耦联,前言,1.交感激活对离子通道广泛有害作用,3）钾通道（ K ）,Gs,腺苷酸环化酶,外膜
2、,内膜,ATP,cAMP,PKA,+,K+,与G蛋白耦联,1.交感激活对离子通道广泛有害作用,前言,前言,其中受到影响最为显著的是钙离子通道,前言,交感神经系统的突然激活能使有心脏疾病患者产生一系列的致命性心律失常，这些心脏疾病既包括后天获得性疾病，例如心肌缺血和心力衰竭，又包括遗传性致心律失常性疾病，例如长QT综合征 一些病例中，在患者无任何心脏结构及心电图异常的情况下，儿茶酚胺仍能诱发室性心律失常。这就是我们近来所说的儿茶酚胺敏感性室速，,1983年-1995年，Coumel及Leenhardt等发现在一些无心脏结构异常的儿童和年轻人群中，出现激动或运动后反复发生室速、室颤现象，且受体阻滞
3、剂治疗有效，将其命名为“儿茶酚胺敏感性多形性室速或儿茶酚胺依赖性室速（ Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia, CPVT ）”,定义,好发年龄：少年和青年 诱发因素：多为情绪激动或运动。 表现：晕厥、黑矇、甚至猝死 心均无结构异常,临床特征,临床特征,由运动或情绪激动诱发的晕厥往往是CPVT患者的首发表现， 在一些原先无症状的患者中，心源性猝死也可为首发表现,临床特征,家系调查发现，大概30的患者家系中一个或多个成员有早期猝死史，猝死多数发生在儿童期，但也可见较晚期的猝死（20岁以后）。 即使患者直到成年期才发病，但实际上症
4、状在儿童早期就已存在。Leenhardt等研究表明，CPVT患者首发症状出现在7.84年，这与最近Priori等报道的携带有RyR2基因突变的CPVT患者的发病年龄（82年）相似 在没有心脏结构异常的患者发生猝死，尸检后往往诊断为特发性室颤,临床特征,一.CPVT患者休息时 （1）无明显临床症状 （2）心电图无明显异常或存在轻度心动过缓,1.运动负荷试验时 （1）心律失常高度可重复， （2）心律失常的心率阈值一般 在120 -130bpm。 2.随着运动负荷的增加，室性心律失常也变得越来越复杂， 从单个室早 室早二联律 非持续性室速。,临床特征,二、运动诱发VT的特征,3.如果患者继续运动，室
5、速持续时间也将增加，最终变成持续性的室速、室颤,临床特征,二、运动诱发VT的特征,4.运动中一些患者常常伴发快速房性心律失常：房扑、房颤、房速,临床特征,二、运动诱发VT的特征,1.平时心电图正常， QT间期正常，无J波 等。 2.可伴心动过缓 3.发作时室速：多形性 双向性 进一步演变为室颤 室速室颤可自行终止,心电图特征,双向性室速：室性心动过速的QRS 波群呈两种形态交替出现。 典型心电图: 同一导联出两种形态的宽QRS 波群( 时限0.12s) , 其额面电轴呈左偏、右偏交替出现; V1 导联常呈右束支阻滞形。而部分CPVT 患者发生双向性室速时的QRS 波群交替仅在部分导联表现显著,
6、 应结合多导联分析。,儿茶酚胺敏感性室速,典型特征：双向性室速 同一导联出现两种形态的宽QRS 波群( 时限0.12s) , 其额面电轴呈左偏、右偏交替出现( 图1B) V1 导联常呈RBBB形 部分CPVT 患者发生双向性室速时的QRS 波群交替仅在部分导联表现显著, 应结合多导联分析。,心电图表现,双向性室速的发生机制: 单源心室异位激动起源于左束支分叉处, 激动沿左前、左后分支交替下传 折返机制: 单源心室异位起搏点在心室内折返, 并有2 个出口, 分别靠近左前、左后分支部位; 触发活动: 当心肌细胞内钙超载引起延迟后除极时( 如洋地黄中毒、CPVT等) , 心室壁内、外3 层心肌均能成
7、为室性异位激动的起源点( 主要源自外层心肌) , 外层和内层心肌的异位起搏点常交替发放冲动, 使其激动心室壁的顺序相反, 心电则图表现为QRS 波主波方向相反的交替; 心室双源异位起搏点交替发放冲动, 互不干扰, 这种可能性较小。,双向性室速的发生机制,双向性室速临床少见, 洋地黄、乌头碱中毒时可见,心电图特征： 3.静息时易伴发缓慢性心律失常：窦缓、SAB甚至窦性停搏 4.交感兴奋时伴发快速房性心律失常,儿茶酚胺敏感性室速,病例1 女，9岁，反复晕厥4年，多发生在活动或紧张后,儿茶酚胺敏感性室速,病例2. 患者，男，15岁，反复晕厥2年，平素易紧张,行运动平板检查中,儿茶酚胺敏感性室速,运动
8、平板检查中出现心悸、冷汗、随即室颤、晕厥,因有缓慢性心律失常而植入VVI起搏器，并服用倍他乐克缓释片200mg/d,临床特征,Coumel等发现CPVT有三个典型特征： 心律失常的发生与肾上腺素分泌 增多（运动或情绪激动）有关； 休息时心电图正常 心律失常发生时表现为典型的双 向性室速，而在休息时心电图无 明显异常； 心脏结构正常。,1.反复发作性晕厥，甚至猝死病史 2.发病年龄轻 3.无器质性心脏病、无长QT综合征和Brugada综合征、无ARVD、无电解质紊乱 4.交感激活状态诱发 激动、运动或给予外源性儿茶酚胺 5.典型心电图表现：多形性、双向性室速,儿茶酚胺敏感性室速,遗传学基础,1.
9、常染色体显性遗传 有证据表明CPVT有家族聚集现象。第一例报道的家族性CPVT的表型分布符合常染色体显性遗传模式。 1999年，Swan等将两个家系CPVT位点定位于染色体1q42-q43，这一区域包含人类心脏Ryanodine受体（hRyR2）的编码基因， hRyR2是负责肌浆网内钙释放的关键蛋白。 Priori等证实在4个有典型CPVT表现和猝死史的家族中存在7个hRyR2突变，这提示hRyR2基因是儿茶酚胺依赖性室速的相关基因。,遗传学基础,RyR2 主要是调节细胞内的钙离子流和兴奋收缩偶联。 四聚体蛋白（4967个氨基酸，564kD）横跨在肌浆网膜上，在动作电位2期钙离子经过L型钙通道
10、进入细胞内，引起肌浆网内钙离子通过该四聚体蛋白释放入细胞内。 RyR2突变是CPVT的原因，这一发现第一次表明细胞内离子通道在先天性心律失常中的作用，并证实了细胞内钙离子在心律失常中的重要性。,遗传学基础,近来，越来越多的RyR2突变位点被报道，并且提示该基因的突变与不典型或隐匿性致心律失常性右室发育不良（AVRD2）有关。如果这点被证实，可认为RyR2-CPVT和AVRD2是等位基因性疾病，它们可能有一些相似的表现。 虽然有报道发现，在有些RyR2突变的患者存在轻度的心脏结构异常，但这些患者是否满足AVRD的诊断仍存在争议。另外，二者(细胞内离子通道的突变与右室心肌纤维脂肪浸润的发展)之间的
11、病理生理性联系还远未阐明。,2.常染色体隐性遗传形式 Lahat等发现的, 和贮钙蛋白2基因的保守区突变有关。 这些突变似乎是干扰了Ca2 +和贮钙蛋白的结合, 从而在运动时引起游离Ca2 +从肌浆网中渗漏, 而儿茶酚胺则是通过驱动RyR2的开放发挥作用。,遗传学基础,在高加索家族中报道了少量的突变基因。 有意义的是，目前为止大部分被诊断为CASQ2缺陷的患者，只有当患者一对等位基因都异常时才出现临床病理表现；而杂合子患者的突变基因几乎不表达。因为那条未受损的染色体，由CASQ2编码的蛋白的功能得以代偿，而不表现出钙连接功能的异常。,遗传学基础,评价方法,1.运动试验 在CPVT患者运动能高度
12、可重复诱发心律失常，故可用于诊断、调整药物剂量和监测病情 2.电生理检查 程序刺激一般不能诱发CPVT，故对于该病的诊断和危险分层没有帮助,1.药物治疗 受体阻滞剂： 受体阻滞剂是治疗CPVT的基石 长期足量的受体阻滞剂治疗能防止一些患者再次出现晕厥： 2-3 mg/kg 受体阻滞剂的应用仅限于RyR2相关的CPVT和没有已知突变基因的CPVT患者，而在CASQ2相关的CPVT中的应用经验有限。,治疗,钙拮抗剂 I类和胺碘酮：无益甚至有害,治疗,2.非药物治疗 大概有40的患者即使通过反复的运动试验进行药物优化治疗，仍不能满意的控制心律失常的发生。 ICD： 有证据表明，接受药物治疗的患者应用ICD，平均随访2年，有一半患者在此期间同时接受过ICD的治疗。 起搏器：治疗缓慢 颈交感神经节切除术？ 控制交感神经递质释放,治疗,谢谢！,