第九章 固有免疫的组成.ppt

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1、第九章 固有免疫的组成 细胞及固有免疫应答,免疫分为 非特异性或天然免疫 （ Non-specific or innate immunity ） 特异性或获得性免疫 （ Specific or adaptive immunity ）,天然免疫,获得性免疫,抗原非依赖性（ antigen-independent）,立即（ immediate）达到最大反应,无抗原特异性,抗原依赖性（ antigen-dependent）,无免疫记忆,产生免疫记忆,抗原特异性,达到最大反应时间滞后 （lag time ）,识别特有的模式分子（pattern）,识别生物分子（Macromolecules）,The d

2、ifferences between the two types of immunity,主要参与固有免疫应答的免疫细胞： 单核吞噬细胞、树突状细胞、NK细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、NKT细胞、B1细胞、T细胞等。 （1）中性粒细胞 (neutrophils)野战细胞 （2）巨噬细胞 (macrophages)常住边防细胞 主要参与适应性免疫应答的免疫细胞： T细胞、B细胞和抗原提呈细胞。,天然免疫细胞,肥大细胞 哨兵细胞 巨噬细胞 常驻边防细胞 中性粒细胞 野战细胞 NK细胞 机动兵细胞 树突细胞 工程兵细胞,第一节 吞噬细胞,单核吞噬细胞系统 包括： 单核细胞

3、（monocyte） 巨噬细胞(macrophage, M),单 核 巨 噬 细 胞,单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显(中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。,发育过程： 造血干细胞髓样前体细胞单 核母细胞前单核细胞单核细 胞（血液）巨噬细胞（组织）。,骨 髓,血 液,组 织,多能干细胞,髓样干细胞,单核母细胞,前单核细胞,单核细胞,单核细胞,巨噬细胞 结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞 关节：滑膜A型细胞,单

4、核吞噬细胞系统细胞的分化和分布,主要免疫学功能： 一、识别、清除病原体等抗原性异物 （一）巨噬细胞对病原体等抗原性异物的识别 .巨噬细胞表面的模式识别受体及其作用 模式识别受体（pattern recognition receptor,PRR)：直接识别结合某些病原体直接表达的和宿主衰老损伤和凋亡细胞呈现的特定的分子结构的受体。 病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern, PAMP):模式识别受体识别结合的某些病原体或其产物所共有的特定分子结构。,模式识别受体包括：清道夫受体（scavenger receptor，SR）、甘露糖受体（单核细胞

5、不表达）、Toll样受体等。,CL,CL,CL,CL,CL,CL,CL,CL,F2,NH2,CRD,COOH,甘露糖受体,甘露糖受体（mannose receptor，MR）：分子量为180 kDa，其胞外区包括8个能够与糖基结合的凝集素结构域，但各结构域的糖基结合位点略有不同。 主要识别不同细菌、真菌以及衰老细胞所表达的寡糖结构,清杂受体由三条肽链相互盘绕而成。分子的中部为 三螺旋长颈，顶部C端配体结合单元由三个富含半光氨酸的结构域组成 。靠近细胞膜的下半部有多重的糖基化 。,S,S,COOH,COOH,HOOC,NH2,NH2,2HN,S,除杂受体,清道夫受体（scavenger rece

6、ptor，SR）,清道夫受体(scavenger receptor)，主要识别微生物以及衰老细胞表面的阴离子大分子。,Toll样受体,LBP (脂多糖连接蛋白) sCD14（Soluble CD14）：LPS受体,2.巨噬细胞表面的调理性受体及其作用 补体受体（complement receptor, CR） FcR等,IgG C3b,调理素,抗体,补体,CD16 （FcR III）,CD11b/CD18,CD25,CD28,CD32 （Fc R II）,CD35 （CR1）,CD64 （Fc R I）,CD71,B7-2,IL-2,抗体,补体,抗体,运铁蛋白,吞 噬 细 胞 表 面 受 体,

7、吞噬细胞的识别受体,Adherence of bacteria via receptors,（二）巨噬细胞对病原体等抗原性异物的杀伤消化和清除 非特异性吞噬作用和活化后产物杀伤效应： A 毒性物质 - H2O2、O2-和NO B 抗微生物肽- 防御素、阳离子蛋白 C 酶类- 溶菌酶,病 原 菌 的 吞 噬 与 杀 伤,与溶酶体结合为吞噬溶酶体，其中的细菌随后被消化。,吞噬细胞应答,吞噬细胞通过调理素受体和特征（模式pattern）受体识别细菌，,细胞表面隆起的胞膜将细菌包裹，形成吞噬体，,细菌,黄素蛋白,NADPH H+,e- + O2,O2-,H+,H2O2,细胞色素b558,过氧化氢的产生

8、 “呼吸爆发” 过程中产生大量过氧化氢及其它活性离子，是吞噬细胞消化被吞噬微生物或其它异物的主要武器。参与该过程的辅酶 II (NADPH) 氧化酶体由黄素蛋白和细胞色素 b558组成。, 产生超氧离子 O2 + NADPH O2- + NADP + H+ 产生过氧化氢 2O2 + 2H2 H2O2 + O2 产生盐酸 H2O2 + Cl + H+ HOCl + H2O 产生有机氯胺 HOCl + R-NH RNCl + H2O 产生单个氧原子 H2O2 + OCl- 1 O2 + H2O + Cl- 产生羟基游离基 H2O2 + O2- O2 + OH- + .OH,活 性 氧 途 径,NA

9、DPH 氧化酶,过氧化物歧化酶,NO 途 径, 产生NO L-精氨酸 + 1/2O2 瓜氨酸 + NO 产生过氧化氮游离基 NO + O2 - ONOO-,Oxygen-independent mechanisms of intracellular killing,Cationic 蛋白 (包括 组织蛋白酶) 溶菌酶 乳铁传递蛋白 蛋白水解酶,损伤微生物细胞膜 裂解细胞壁粘肽 竞争细菌生长所需的铁 消化杀伤的微生物,效应分子,功 能,Macrophage Phagocytosis,二、参与和促进炎症反应,吞噬杀伤；分泌各种炎症介质。,三、 对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用：直接杀伤、ADCC

10、、激发抗瘤免疫；,四、加工和提呈抗原，启动适应性免疫应答： 加工和递呈抗原，提供第二活化信号； 参与Th1细胞介导的细胞免疫的效应阶段。,五、免疫调节作用 - 分泌细胞因子 (IL-1、IL-6、IL-8、IL-12和TNF-等)。 -正调：产生IL-1/12，TNF- -负调：前列腺素、TGF-,巨噬细胞的三种活化状态 静息状态（resting state） 活化状态（primed state） - IFN- 亢奋状态（activated state） - C3b+LPS+IFN- ,中性粒细胞 主要膜分子： 补体受体：CR1、CR3 和 CR4； Fc受体：lgG Fc受体（FcR/），

11、IgA Fc受体 其他膜分子： LFA-1、IL-8R等。,主要免疫学功能： 清除侵入机体的病原微生物，在急性炎症中起关键作用： A.直接吞噬清除病原微生物； B.通过抗体受体和补体受体发挥调理吞噬作用： IgG-Ag FcR 吞噬、杀伤； 细菌荚膜 机体 IgM抗体 激活补 体 CR 吞噬。,第二节 树突状细胞 （Dentritic Cells, DC),机体内抗原提呈功能最强的细胞，能够刺激初始（nave) T细胞增殖，因此DC是T细胞适应性免疫应答的始动者。在免疫应答中具有独特的地位。 表面标志：未找到特异的表面标志 主要的特征性标志：CD1a、CD11c、CD83 通过形态学、组合性细

12、胞表面标志、在MLR中能刺激初始T细胞增殖等三方面加以综合判断。,来源：,DC的组织分布： 除脑以外的全身脏器，仅占PBMC的1%以下。 淋巴样组织中的DC（并指状DC） 非淋巴样组织中的DC（LC） 体液中的DC 隐蔽DC 血液中DC,DC的分化、发育、成熟及迁移,正常情况下，机体内DC绝大多数处于未成熟阶段。摄取抗原或在某些炎性刺激因素作用下，分化成熟。 成熟过程中，同时发生迁移，由外周组织通过血循环或淋巴管向淋巴组织迁移。,前体阶段未成熟阶段迁移阶段成熟阶段,胎肝、脐血、骨髓、外周血,实体器官,输入淋巴管、外周血、及淋巴组织中，启动T细胞产生IR。,淋巴结、脾等淋巴器官中, 抗原提呈刺激

13、初始T细胞,未成熟DC a.表达低水平的协调刺激分子和黏附分子 b.表达FcR、甘露糖受体等 c.具有较强的摄取和加工处理抗原的功能 d.免疫激活能力较弱 e.缺乏B7表达； f. 表达DEC205分子。 受炎症刺激因素的影响，从非淋巴组织进入淋巴组织并逐渐成熟；摄取抗原后也可自发成熟。,成熟DC a.表达高水平协同刺激分子和MHC -I类和II类分子 b.分泌趋化因子DC-CK 吸引初 始T细胞； c.摄取加工处理抗原能力减弱 d.免疫激活能力增强。 活化T细胞后自身即出现凋亡,树突细胞与免疫激活和免疫耐受,免疫激活： 直接激活T细胞 诱导B细胞Ig类别转换和调节B细胞发育。 免疫耐受: 参

14、与中枢免疫耐受的诱导,第三节 NK细胞(natural killer cell，自然杀伤细胞) 特点：大颗粒淋巴细胞(large granular lymphocyte, LGL）胞浆中含嗜天青颗粒。 缺乏T细胞和B细胞的特征- 无TCR基因和Ig基因重排和表达。 TCR-、mIg-、CD56+、CD16+的淋巴样细胞 - NK细胞 有杀伤作用（象CTL）， 分泌活性物质（象Th 分泌IFN） 分布：约占外周血中淋巴细胞总数的510； 脾中占12； 淋巴结和骨髓中也有NK细胞存在。,Human NK cell,N,NK细胞,NK细胞的来源和发育 1.来源于淋巴样前体细胞； 2.个体发育更接近T

15、细胞 - 证据： A.未成熟NK细胞 - CD3+，成熟NK细胞 - CD3-。 B.在胚胎期NK细胞与T细胞有共同前体细胞存在。 a.胚胎胸腺内 - 共同标志CD16分子： CD16+CD4-CD8-的细胞 在胸腺内继续 T细胞 CD16+CD4-CD8-的细胞 其他体内、外环境 NK b.新生儿胸腺内 - NK细胞特有标志CD56分子： CD3-CD4-CD8-细胞，如果CD56+ NK 细胞 如果CD56- T细胞 3.出生后来源于骨髓： 前体细胞（CD34+CD7+）NK细胞（CD2+CD16+CD56+）,（一）NK细胞表面识别HLA分子的活化或抑制性受体 1.杀伤细胞免疫球蛋白样受

16、体（KIR） 为跨膜糖蛋白。据胞膜外Ig样结构域的数目，可分为KIR2D和KIR3D两个亚类。 胞浆区氨基酸序列较长，含免疫受体酪氨酸抑制基 序（ITIM），称KIR2DL和KIR3DL，可转导活化抑制信 号，属抑制性受体。 胞浆区氨基酸序列短小，不具信号转导功能，称 KIR2DS和KIR3DS。跨膜区含带正电荷的赖氨酸，借此 能与跨膜区带负电荷天冬氨酸、胞浆区含免疫受体酪氨酸 活化基序（ITAM）DAP12同源二聚体分子非共价结 合，获得转导活化信号的功能，属活化性受体。,一、NK细胞表面与其杀伤活化和杀伤抑制有关的受体,2.杀伤细胞凝集素样受体（KLR）： CD94/NKG2A为抑制性受体

17、 CD94/NKG2C为活化性受体 3.KIR和KLR的作用及其意义,两 种 NKCR 的 不 同 功 能,MHC-I+ 细胞,NK,NK,杀伤,不杀伤,MHC-I- 细胞,KIR,（A）,（B）,MHC-I,KAR,NK细胞表面的杀伤抑制受体(KIR)，能够传递不许杀伤的信号。这些受体识别的对象是靶细胞表面的MHC I 分子。因此，正常表达MHC I 类分子的细胞一般不会被NK细胞杀伤。,NK细胞的主要生物学作用 1.细胞杀伤作用 ： （1）直接接触杀伤 A.穿孔素/颗粒酶途径 B.Fas/FasL作用途径 C.TNF-与TNFR-作用途径,（2）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）：

18、 FcR（NK细胞）+ IgG抗体(靶细 胞) 细胞毒效应。,2.免疫调节作用 分泌细胞因子（如IFN-、TNF-、GM-CSF、IL-3、M-CSF等） A.促进T、B、APC等功能； B.促进或抑制造血细胞发育。,Antibody Dependent Cell-Medicated CytotoxicityADCC 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用,ADCC效应：IgG类抗体V区与靶细胞表面相应表位特异性结合后，其Fc段与效应细胞（如NK细胞、巨噬细胞）表面FcR结合，从而介导效应细胞对IgG抗体结合的靶细胞产生非特异性杀伤作用。,NKCR,凝集素样 NKCR,Ig样NKCR（ KIR）,H2

19、N NH2,-S-S-,HOOC COOH,ITIM,ITIM,COOH,NH2,ITIM: immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs 免疫受体酪氨酸抑制基序,NK细胞非天然杀伤受体,CD2,CD16 FcRIII,CD69,ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) 抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用,Target cell,NK cells and their activation,Electron micrograph of an NK cell,High power view

20、 of an NK cell granule containing perforin, granzymes, and other mediators,Phase contrast micrograph of NK cell attacking a target cell projection.,An “NK“ cell (N) attached to a “target“ cell “T“ The NK cell will kill the now helpless target cell quickly, by the injection of deadly perforin,第四节 NKT

21、细胞,表面标志： 是表达NK1.1分子和TCR-CD3复合体分子的T细胞。大多数位CD4CD8双阴性T细胞，少数为CD4单阳性T细胞，TCR密度低，大多数为TCR，少数为TCR。 识别配体特点： 抗原识别谱窄；识别靶细胞表面CD1分子提呈的共有脂类和糖脂类抗原；不受MHC限制。,生物学功能： （1）细胞毒作用-穿孔素和FasL途径：杀伤病毒感 染细胞胞内菌感染的靶细胞和肿瘤细胞。 （2）免疫调节作用-NK1.1+T细胞 + DC + M决 定免疫的类型； a.病毒和某些细菌DC+MIL-12活化NK1.1+T细胞IFN-+IL-12Th0Th1细胞分化增殖； b.寄生虫激活NK1.1+T细胞I

22、L-4Th0Th2分 化IgE和IgG1。,第五节 其他固有免疫细胞 一.嗜酸性粒细胞 表达分子： 1.高亲和性FcR； 2.细胞因子受体：如IL-5、CC趋化因子 （chemokines, 如MCP-3）受体。,嗜酸粒细胞活化产物： A.释放毒性颗粒蛋白,如主要碱性蛋白（major basic protein）； B.释放组胺酶和芳基硫酸脂酶等； C.细胞因子，如IL-3和IL-5等。 生物学功能： 1.杀伤寄生虫和微生物； 2.释放组胺酶和芳基硫酸脂酶，灭活肥大细胞和嗜碱粒细胞释放的组氨和白三烯，阻抑炎症反应。,嗜酸性粒细胞,二、 肥大细胞(mast cell)和嗜碱性粒细胞(basoph

23、ils) 形态学特点 含有嗜碱性颗粒 分布：嗜碱粒细胞-血液，0.2%； 肥大细胞-呼吸道、泌尿生殖道和胃肠道的 上皮下及皮肤下的结缔组织内,靠近血管处。 膜分子：1.FcR（IgE的Fc受体）； 2.C3aR 和 C5aR。,肥大细胞和嗜碱粒细胞活化方式： 1.IgE-Ag 同FcR交叉连接； 2.同过敏毒素C3a和C5a结合。,组织中的肥大细胞含有大量致密细胞颗粒,静息肥大细胞,激活后 5 分钟,激活后 60 分钟,细胞活化产物： A.释放生物活性介质： 组胺（histamine）；白三烯C4（leukotriene C4）； 前列腺素D2（prostaglandine D2）。 B.分泌

24、细胞因子： 肿瘤坏死因子（TNF）； IL-8和血小板活化因子（PAF）等。,生物学功能： A.阻止穿过上皮组织屏障的病原体的感染（第一道 防线）； B.对IgE抗体结合的抗原迅速发生应答，引起急性变态反应性炎症反应； C.抗寄生虫感染。,固有免疫应答,在机体非特异性抗感染免疫过程中具有重要意义，在适应性免疫应答的启动、调节和效应阶段也起重要作用。 参与固有免疫应答的物质主要包括：组织屏障，固有免疫细胞，固有免疫分子如补体、细胞因子及具有抗菌作用的多肽、蛋白和酶类物质。,参与固有免疫的组织、细胞和效应分子,一、 组织屏障及其作用 （一）皮肤粘膜及其附属成分的屏障作用 1.物理屏障 2.化学屏障

25、 3.微生物屏障 （二）血脑屏障 （三）血-胎屏障,二、固有免疫细胞及其作用 吞噬细胞 NK细胞 T细胞 NKT细胞 B1细胞,三、固有免疫效应分子及其主要作用 补体系统 细胞因子 1.诱导产生抗病毒作用的细胞因子 2.诱导和促进炎症反应的细胞因子 3.诱导和增强抗肿瘤作用的细胞因子 防御素 溶菌酶 乙型溶素,固有免疫应答的作用时相,瞬时固有免疫应答阶段 早期固有免疫应答阶段 适应性免疫应答诱导阶段,时间 参与成分,0-4h 屏障，吞噬细胞、 补体,96h APC,时相,4-96h 吞噬细胞、NK、 细胞因子、炎症介质,一、瞬时固有免疫应答阶段 （0-4h）,巨噬细胞,M细胞,上皮细胞,中性粒

26、细胞,补体,二、早期固有免疫应答阶段 （4-96h）,炎症介质,细胞因子,IL-8,IL-6,IL-1,MCP-1 (单核细胞趋化蛋白-1),LTB4 (白三烯B4),PAF (血小板活化因子),PGE (前列腺素E),-IFN,TNF,IL-12,三、适应性免疫应答诱导阶段 （96h以后）,APC （抗原提呈细胞 antigen-presenting cell）,抗原肽（呈递给特异性免疫的细胞）,固有免疫应答的特点及其与适应性免疫应答的关系,一、固有免疫应答的特点 （一）固有免疫细胞的识别特点： 1.模式识别受体（pattern recognition receptor， PRR）和病原相关

27、分子模式（pathogen associated pattern，PAMP） 2.模式识别受体（Toll样受体）介导的信号转导途径 （二）固有免疫细胞的应答特点,二、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系,（一）固有免疫应答启动适应性免疫应答 （二）固有免疫应答影响特异性免疫应答的类型 （三）固有免疫应答协助适应性免疫应答发挥免疫效应,固有免疫应答和适应性免疫应答的主要特点,天然免疫应答与炎症,炎症 （inflammation ）： 是机体组织对物理、化学、免疫或生物因素（致炎因子）所引起组织损伤的保护性反应。,急性炎症 (acute inflammation),慢性炎症 (chronic inf

28、lammation),时间 特征,几天-1月 渗出，中性粒细胞,数月-数年 增生，淋巴细胞，单核细胞,急 性 与 慢 性 炎 症 反 应,免疫应答与炎症的关系,炎症细胞,炎症介质,白细胞渗出过程,肥大细胞 中性粒细胞 单核巨噬细胞 淋巴细胞,趋化因子 血管活性物质,炎症,中性粒细胞的渗出过程,最终从内皮细胞间隙中游出,血管内皮细胞被活化之后表达P和E选择素，,通过与中性粒细胞表面的多糖侧链结合使其附壁。,随之中性粒细胞所表达的整合素与活化内皮细胞的ICAM结合，使之与毛细管内皮细胞表面粘着，,扫描电镜照片显示炎症部位的白细胞附着于血管内皮细胞表面。,中性粒细胞的渗出,透射电镜照片显示中性粒细胞

29、正在从两个血管内皮细胞之间穿出。,血管活性与平滑肌收缩介质,趋化介质,蛋白水解酶等,主要的炎症介质,组织胺与5-羟色胺,C3a ，C5a,PGD2 LTC4，LTD4， TXE，PAF,N-甲酰肽,PAF，C5a，LTB4，PAF等,纤维蛋白和 胶原蛋白片段,趋化因子（IL-8）,阳离子蛋白,酸性水解酶,碱性水解酶,中性蛋白酶等,本章提要 免疫系统分为天然免疫系统和获得性免疫系统。 天然免疫系统担负机体的非特异性免疫应答。参与非特异性免疫应答的免疫细胞主要有各类吞噬细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等。 单核巨噬细胞和中性粒细胞具有吞噬功能，还可分泌细胞因子及其它生物活性

30、物质，介导免疫应答。巨噬细胞还可作为获得性免疫应答系统细胞在特异性免疫应答中起重要作用。,NK细胞具有自然杀伤功能，对肿瘤细胞和病毒感染细胞有强杀伤作用。其杀伤方式为直接杀伤和ADCC效应。 肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞表达IgE的Fc受体，对IgE抗体结合的抗原迅速发生应答，可引起急性变态反应性炎症反应；对寄生虫感染也具有抵抗作用。,名词解释 抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)： NK细胞表面具有低亲和性IgGFc受体(CDl6、FcrR)，当IgG抗体与靶细胞表面相应表位特异性结合后，可通过其Fc段与NK细胞表面FcrR结合，而使NK细胞对上述IgG抗体结合的靶细胞产生定向非

31、特异性杀伤作用，此既抗体依赖细胞介导的细胞毒作用。目前已知除NK细胞外，某些吞噬细胞也可产生ADCC效应。,1.说出巨噬细胞表面模式识别受体的名称及其识别的主要配体。 巨噬细胞表面的模式识别受体主要包括甘露糖受体，清道夫受体和To11样受体2、4(TLR2、TLR4)。 甘露糖受体识别的配体是广泛表达于病原体细胞壁糖蛋白或糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基；清道夫受体识别的配体主要是G-菌脂多糖和G+菌磷壁酸等阴离子聚合体、凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸；TLR2识别的配体包括G+菌的肽聚糖和磷壁酸，某些细菌和支原体的脂蛋白和脂肽，分枝菌属的阿拉伯甘露糖脂和酵母菌的酵母多糖；TLR4识别配体是G+菌磷壁酸和热休克蛋白。,问答题,2.简述巨噬细胞的生物学功能。 识别、清除病原体等抗原性异物 参与和促进炎症反应 对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用 加工和提呈抗原，启动适应性免疫应答 免疫调节作用 - 分泌细胞因子,