糖尿病口服药的应用与注意事项.ppt

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1、糖尿病口服药的应用与注意事项,中国糖尿病患病率逐年上升,中华医学会糖尿病分会年会 2008.11 中华医学会糖尿病学分会.中华内分泌代谢杂志, 2008, 24: 2a1-22,糖尿病,1型糖尿病:由于细胞的破坏，常致绝对胰岛素缺乏所致 2型糖尿病:在胰岛素抵抗的基础上进行性的胰岛素缺乏所致 由其他病因导致的其他特殊类型糖尿病:如细胞功能遗传性缺陷，胰岛素作用遗传缺陷，胰腺外分泌疾病（如囊性纤维化病）及药物或化学品所致糖尿病（如治疗AIDS或器官移植后） 妊娠期糖尿病（GDM）:在妊娠期间诊断的糖尿病,糖尿病的诊断,HbA1C6.5%。试验用NGSP认证的方法进行。并与DCCT的检测进行标化。

2、* 空腹血糖（FPG）7.0 mmol/L。空腹的定义是至少8小时未摄入热量。* OGTT试验中2小时血糖11.1 mmol/L。试验应按照世界卫生组织（WHO）的标准进行，用含75 g无水葡萄糖溶于水中作为糖负荷。* 有高血糖的症状或高血糖危象，随机血糖11.1 mmol/L。 注：*如无高血糖症状，标准13应该再次检测证实。,糖尿病风险增加的分类,FPG 5.66.9 mmol/L（IFG） 口服糖耐量试验 （OGTT试验）中2-h PG 7.811.0 mmol/L（糖耐量减低 ，IGT） HbA1C 5.76.1%,无症状患者中的筛查,任何年龄的成人如超重或肥胖（BMI25kg/m2）

3、并有一个以上其他糖尿病危险因素，应该进行糖尿病筛查和评估将来糖尿病的风险。没有危险因素的人群，应在年龄超过45岁时应该开始检测。 如果筛查结果正常，至少每3年定期复查。,在诊断为2型糖尿病时， 胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足早已同时并存,2型糖尿病进程,J Clin Invest. 1999;104(6):787-94,正常状态：没有胰岛素抵抗，胰岛功能正常 代偿期：患者存在胰岛素抵抗而胰岛细胞的功 能又能代偿胰岛素抵抗，那么临床不出现糖尿 病的表现，血糖正常 失代偿期：一旦当胰岛功能分泌出现障碍，不 能代偿胰岛素抵抗时，就出现血糖水平的升 高，临床诊断为2型糖尿病,糖尿病的治疗,维持生命 缓解症

4、状，改善生活质量 防止微血管和大血管并发症 使血糖正常 使血脂正常 控制血压 戒烟,成人血糖控制目标,降低HbA1C到7%左右或以下可减少1型和2型糖尿病微血管和神经并发症。所以，从预防微血管并发症方面，非妊娠成人HbA1C控制目标一般为7%。 （A） 降低HbA1C接近正常，可以给患者带来较少的但明确的减少微血管并发症的益处。因此，在某些病人（包括那些糖尿病史较短，预期寿命较长，并且没有明显的CVD并发症的患者），如果没有严重的低血糖或其他副作用发生，降低HbA1C的目标到7%以下也是合理的。（B）,对于有严重低血糖病史、预期寿命有限、有晚期微血管或大血管病发症、同时患有其他严重疾病、及糖尿

5、病病史多年的患者，尽管实施了糖尿病自我管理教育、合适的血糖检测、应用了包括胰岛素在内的多种有效降糖药物，血糖仍难达标者，其A1C目标控制不宜太严。（C）,抗血小板治疗,在心血管危险因素增加的1型及2型糖尿病患者（10年危险性10%），可以采取阿司匹林一级预防治疗（剂量75-162 mg/day）。这些人群包括大多数男性50岁或女性60岁，并至少合并其他一项主要危险因素（CVD家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿）。（C） 在低危人群使用阿司匹林进行一级预防尚缺乏证据，如男性50岁或女性60岁且无其他主要危险因素者。这个年龄段有多项危险因素的人群，需要进行临床判断。（C）,有CVD史的糖尿病患

6、者用阿司匹林（剂量75-162 mg/day）二级预防治疗。（A） 有CVD史且对阿司匹林过敏的糖尿病患者，应该使用氯吡格雷（剂量75 mg/day）。（B） 糖尿病患者发生急性冠状动脉综合征后，可以采用阿司匹林（剂量75-162 mg/day）联合氯吡格雷（剂量75 mg/day）治疗一年。（B）,住院患者血糖控制目标,危重患者：应该起始治疗高血糖，将血糖控制在10 mmol/l。一旦起始胰岛素治疗，建议大多数危重患者将血糖控制在7.810.0 mmol/L之间。（A）通过静脉点滴胰岛素控制血糖在目标范围是安全有效的，不会导致严重低血糖的风险。（E） 非危重患者：血糖控制目标尚无明确证据。如

7、果用胰岛素治疗，餐前血糖目标一般应7.8 mmol/l，随机血糖10.0 mmol/l范围，应安全达标。以前严格控制血糖稳定的患者可制定更严格的血糖控制目标。有严重并发症的患者，应放宽血糖目标。（E）,中国2型糖尿病控制目标,中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.,中国2型糖尿病指南路线图,中国2型糖尿病防治指南2007年版,超重、肥胖患者,饮食、运动、控制体重 + 二甲双胍,加用以下药物中的一种或多种； 噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、 糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,饮食、运动、控制体重 +以下药物中的一种或多种 二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、 格列奈类

8、、 糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,正常体重患者,内容,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类,GLP-1类似物等,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,在2型糖尿病人中，仅有15%30%的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，一年后，这部分中多半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:192.,糖尿病治疗药物学上的里程碑,磺脲类 1957 相继问世二代、三代

9、磺脲类 双胍类 1957 - 糖苷酶抑制剂 1990 噻唑烷二酮类 1997 GLP-1类似物 2006 DPPIV抑制剂 2007,口服降糖药,（年）,餐时血糖调节剂 瑞格列奈 (1997), 那格列奈 (2000),朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.1: 1-2.,Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服降糖药物的作用位点,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,-糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂,1942

10、年Marcel Janbon发现磺胺药2254RP有导致低血糖的作用 1942年Loubatires发现此药通过刺激胰腺细胞分泌起降糖作用,历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能,1942 法国故事,1954 德国故事,Joslin糖尿病学第14版,故事从1942年开始,1942年 开始,1954年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲，并第一次用于治疗T2DM 第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等,1、Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc. ISSN 1534-4827,1956,第一代磺脲的发现,Josl

11、in糖尿病学第14版P715,1966,第二代磺脲的改进,1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期 2、Joslin糖尿病学第14版,缺陷,二代磺脲的特点与缺陷,*控释片在数天后稳定 #控释片无半衰期,9,24#,6-12,1-2,10,半衰期(h)1,肾脏60%,肾脏80%,主要经肾脏,肝脏,肾脏、胆道各50%,排泄途径1,1.5-2%,4,23,13*,NA,1.5-4.5,1.4%,1.5-1.84%,NA,格列喹酮,格列齐特,格列吡嗪,格列苯脲,达峰时间(h)1,1.2-1.9%,疗效(HbA1C)2,格列美脲,不能纠正早相胰岛素分泌缺陷 主要作用是增加后期的胰岛素分泌 低

12、血糖的发生率高 体重增加,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛细胞分泌胰岛素 与细胞膜上的SU受体特异性结合 抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，细胞去极 化，改变膜电位。 钙离子通道开启。钙离子内流增加，细胞内结合钙分 解为游离钙，刺激胰岛素分泌。 抑制磷酸二脂酶活性。 cAMP水平增加，促进细胞内 结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193,磺脲类药物的种类,格列本脲（优降糖） 格列齐特（达美康） 格列吡嗪（美吡哒） 格列喹酮（糖适平） 格列美脲（亚莫力、万苏平）,1976,瑞格列奈的研发（1976-1985）,磺脲,非磺

13、脲促泌剂,=,被动,主动的研发,=,与SUR1快速结合快速解离,通过磺脲基团与SUR1结合起作用,与SUR1快速结合快速解离,磺脲类促泌剂,氯茴苯酸,瑞格列奈,格列奈类药物的种类,瑞格列奈（诺和龙） 那格列奈（唐力）,促泌剂是2型糖尿病治疗的重要选择：,细胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改变， 促泌剂治疗不可或缺,促泌剂强效的降糖能力是血糖达标的有力保证,循证医学证明：以促泌剂为基础的长期强化降糖治疗 可以减少血管并发症,瑞格列奈降糖可兼顾“有效性”与“安全性”,有效性（HbA1c，PPG，FPG）,安全性（低血糖）,糖尿病治疗,大型德国研究证实：瑞格列奈对未使用过口服 降糖药的患者整体血糖

14、控制效果显著,International Journal of Obesity 2000; 24 (Suppl 3): S38-S44.,*p = 0.0001,HbA1c,空腹血糖,餐后血糖,5985名患者,*,*,*,瑞格列奈改善早相优于磺脲类,过依，宁光等.中华内分泌代谢杂志2005年：21（3）206-210,瑞格列奈严重低血糖罕见的原因,1.Adapted from DCCT Research Group, 1996 2.Schmitz O, Lund S, Anderson PH, Jonler M, Porksen N. Diabetes Care 2002;25(2):342-

15、6 3. 诺和龙药品说明书 4. W Aldhahi, et al. J Clin Endocrinol Metab2004; 89: 45534557,餐前剂量从0.5-4mg 可调节范围广,瑞格列奈随餐服药没有漏餐低血糖,0,Damsbo P, et al., Diabetes Care1999;22:789-794,瑞格列奈独特的药代动力学减少低血糖发生,诺和龙药代动力学特点,起效时间：30分钟 达峰时间：1小时 半衰期： 1小时 4-6小时被清除,产品说明书,极少经肾脏代谢，不易发生低血糖,参见FDA(美国食品药物管理局)、EMEA(欧洲药物评审局)、SFDA(中国食品药品监督管理局)

16、批准的产品说明书,极少经肾脏代谢 代谢产物没有降糖活性 第一个被FDA去除肾功能不全禁忌症的口服降糖药,瑞格列奈,格列本脲,格列齐特,那格列奈,格列吡嗪,8%,50%,60-70%,85%,90%,瑞格列奈的临床应用小结,全面降糖：显著降低HbA1c的同时有效控制餐后及空腹血糖； 安全降糖：严重低血糖罕见；服药方式灵活；剂量调节范围广；肾脏安全性好,瑞格列奈的不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖*，通过给碳水化合物较容易纠正。,* 参考SFDA批准的药品说明书,双胍类药物,种类 二甲双胍 苯乙双胍 作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪

17、和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收 不刺激胰岛素分泌,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,噻唑烷二酮类的作用机制,高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 ) 增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取 增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用 增加外周组织对胰岛素的敏感性 增加肝脏的胰岛素敏感性,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:724,

18、TZD的代谢与排泄,Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert.,两者均能被广泛地代谢,85%,23%,经粪便排泄,64%,3%,经尿液排泄,吡格列酮 罗格列酮,噻唑烷二酮类,Rosiglitazone（罗格列酮） Pioglitazone（吡格列酮）,胰高血糖素样肽-1( GLP-1）类似物,Liraglutide（利拉鲁肽） Exenatide（艾塞那肽）,胰岛素抵抗,胰高糖素 抑制不足 细胞 功能失调,胃肠道吸收 葡萄糖,慢性细胞 功能衰竭,胰岛素 分泌不足 细胞 功能异常,2型糖尿病现有治疗选择,DeFronzo

19、RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40,未解决,未解决,二甲双胍 格列酮类,磺脲类 格列奈类,-糖苷酶 抑制剂,肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平,GLP-1 = 胰高血糖素样肽1：GIP = 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽. 引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版权所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia

20、. 1993;36：741744. 经允许引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版权所有 1979 Springer-Verlag.,13,肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用,由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠) 以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素 以葡萄糖依赖的模式抑制细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出 在动物模型及离体人类胰岛中增强beta细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠） 以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素 在胰岛细胞系中增强beta细胞增殖和存活,GLP-1（胰高糖素样肽1）,GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）

21、,Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.,以肠促胰岛激素为基础的治疗: 作用机制

22、,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,肠道 GLP-1 释放,无活性 GLP-1 (9-36),进餐,活性 GLP-1 (7-36),DPP-4酶 抑制剂,DPP-4 酶,GLP-1 类似物,利拉鲁肽：每日注射一次的GLP-1类似物,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;

23、53:118794,抗体滴度升高的患者的比例,利拉鲁肽与人GLP-1高度同源,97% 氨基酸序列与人同源,53% 氨基酸序列与人同源,Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks. 1Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092,人 GLP-1,利拉鲁肽,艾塞那肽,DPP-4抑制剂西格列汀的作用机制,活性肠促胰岛激素 GLP-1和GIP释放,餐前及餐后 葡萄水平,摄食,胰高血糖素 (GLP-1), 肝糖生成,胃肠道,DPP-4 酶,失活的 GLP-1,X,西

24、格列汀 (DPP-4 inhibitor),肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高,胰岛素 (GLP-1& GIP), 葡萄糖依赖性的, 葡萄糖依赖性的,胰腺,失活的 GIP,GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,西格列汀可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用,Beta cells Alpha cells, 外周组织对 葡萄的摄取,新型降糖药物：二肽基肽酶-4 （DPPIV）抑制剂,DPPIV：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水

25、解,GLP-1,DPPIV,GLP-1无活性产物,DPPIV抑制剂,目前常见： Januvia 捷诺维（磷酸西格列汀）,DPP-4 抑制剂与GLP-1类似物的差异,DPP- 4抑制剂获批概况,Januvia（捷诺维-西格列汀）是全球第一个上市的DPP-4抑制剂,捷诺维(西格列汀),2006年10月获得FDA批准，2007年3月获得EU批准 2009年9月29日获得SFDA批准 在全球80多个国家上市，全球处方量超过2200万份 葡萄糖水平依赖性血糖调节作用 无低血糖风险增加；无体重增加,强效，高度选择性DPP-4酶抑制剂,研究设计,荟萃12个IIb和III期研究的安全性数据 单药治疗研究 (n

26、=5) 联合治疗研究 (n=6) 在现有治疗（二甲双胍，吡格列酮，磺脲，磺脲+二甲双胍，或二甲双胍+罗格列酮）基础上加用西格列汀 起始联合治疗 (n=1) 西格列汀和二甲双胍 分析中患者（6139）被分为2组 西格列汀组: 患者接受西格列汀100 mg/day单药治疗或与另一口服降糖药联用 (西格列汀 100 mg qd 或 50 mg bid) 非暴露组: 患者未服用西格列汀 (PBO, MET, PIO, SU, SU + MET, or ROS + MET),AHA=antihyperglycemic agent; MET=metformin; PBO=placebo; PIO=piog

27、litazone; ROS=rosiglitazone; SU=sulfonylurea.,Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central.,西格列汀安全和耐受性荟萃分析,低血糖和体重增加西格列汀均低于非暴露组,西格列汀安全和耐受性荟萃分析,内容,糖尿病合理用药原则,二甲双胍肠溶片比普通片消化道反应轻，应餐时或餐后服用。 胰岛素促泌剂（磺脲类和格列奈类）会导致严重低血糖，其他类单独使用很少引起低血糖。 有肾脏病变的最好选用通过胆道排泄的药物（如格列喹酮-糖适平、瑞格列奈-诺和龙） 联

28、合用药 循序渐进用药（特别是双胍类或阿卡波糖等）,胰岛素促泌剂的使用,种类：磺脲类（5种）、 非磺脲类（格列奈类2种） 区别：作用在胰岛细胞上的位点不同，胰岛素分泌高峰和持续的时间不同 联合应用： 2型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非促胰岛素分泌剂餐后血糖尚未控制的病人。 用中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血糖基本达标后，餐后血糖尚未达标者,磺脲类特点,格列苯脲:降糖作用最强，半衰期最长，唯一一个代谢产物仍有降糖活性。-常见为非法制剂中的添加剂 格列喹酮：95%从肠道中排出，可用于轻度肾功能不全患者 格列美脲：作用时间长，可增加胰岛素敏感性和受体后效应，但不能用作增敏剂 缓控

29、释制剂：通过缓控释技术，达到长效降糖作用，瑞易宁不能掰开服用，达美康缓释片可以掰开,磺脲类降糖药服用特点,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用，个体差异较大 体重增加（高胰岛素血症） 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:195.,磺脲的结构共性导致无法克服的缺陷,磺脲基团与SUR1结合慢， 解离慢,甲磺丁脲（甲糖宁）,格列齐特(达美康),格列喹酮(卡瑞林),格列吡嗪(美吡达),格列本脲(优降糖),格列美脲(伊瑞),磺脲类药物的失效,原发性失效 -指糖尿病病人开始使用磺

30、脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血糖仍250mg/dl（14mmol/L），此时可加用双胍类降糖药联合使用，必要时与胰岛素合用。 继发性失效 -指开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过1段时间（1个月或1年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖药继发失效的原因目前尚未完全阐明。,非磺脲类（格列奈类）特点,与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌 口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值 半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。模 拟胰岛素的生理性分泌 进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小 瑞格列奈主要

31、通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出 瑞格列奈，老年及肾功能不全患者可以安全使用,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,服药后时间(分钟),起效时间：030分钟 达峰时间：1小时 半衰期：约1小时 4-6小时被清除 8经肾排出,甲基甲胺苯甲酸衍生物（瑞格列奈）,参考SFDA批准的药品说明书,瑞格列奈与二代磺脲比较1,有禁忌,去除此禁忌症,肾功能不全,2-320mg/d,0.5-4mg ac,剂量,较多,小,餐后血糖波动,发生率较高,严重低血糖罕见/比磺脲类低，且程度轻,低血糖,餐时服用 方便灵活,改善早相,不能改善早相,血糖控制,全面,部分

32、降FPG为主，部分降PPG为主,体重增加,不影响,25kg,每日1-2次,给药方式,诺和龙,第二代磺脲类药物,符合生理性促泌,1 Inzucchi SE. JAMA 2002;287:36072.,那格列奈,与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起长时间的胰岛素释放。 口服15分钟即起效。食物影响吸收(特别是脂肪餐)，餐后服药影响疗效，故应该三餐前15分钟服药。超过30分钟服用易引起低血糖。 达峰时间为1小时，半衰期为1.5小时，代谢产物有活性，主要经肾排泄。,双胍类的使用,种类：二甲双胍、苯乙双胍 特点：增加非胰岛素依赖组织（如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤）对葡萄糖

33、的利用，主要降低基础血糖。 应用： 2型糖尿病的基础血糖高或基础血糖和餐后血糖都高者首选。 对于1型糖尿病，主要是与胰岛素联合应用，协助胰岛素（主要是中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物）降低基础血糖。,二甲双胍特点,最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，最大剂量2.5g（国外）。 即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性。 可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）。 在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险。 具有控制体重的独特优势。 联合用药的基础药物之一。,双胍类药物

34、不良反应,消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒（罕见） -可发于老年人 -缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 -服用苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收不良，出现营养不良性贫血。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,二甲双胍的禁忌症,肾功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性1.5mg/dl和女性1.5mg/dl 需要药物治疗的充血性心力衰竭患者 年龄80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用 肝脏疾患 长期酗酒者 脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病 静脉注射造影剂

35、期间,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723,-糖苷酶抑制剂的使用,种类：阿卡波糖（拜糖苹）伏格列波糖（倍欣）米格列醇（维奥） 特点：以降低餐后血糖为主，很少吸收入血，单独应用不引起低血糖，不增加体重。餐前即刻服用或随第一口主食同服。 应用： 基础血糖正常，只有餐后血糖高者首选。 用二甲双胍或中、长效胰岛素，胰岛素类似物后基础血糖已达标，餐后血糖尚未达标者可联用。 1型糖尿病人糖苷酶抑制剂要与胰岛素联合应用，不能单独使用。,阿卡波糖的不良反应,主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻 个别患者出现黄疸,Joslin

36、s Diabetes Mellitus.2007;41:728,a-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症,有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等） 肝、肾功能损害者 妊娠期和哺乳期 对此药呈过敏反应者 18岁以下糖尿病患者慎用 严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:200.,噻唑烷二酮类的使用,种类：罗格列酮（文迪雅）、吡格列酮（艾汀） 特点：可饭后半小时至1小时口服，食物对其影响不大。起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。 应用： 主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。 有水钠潴

37、留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但心功能不全者慎用。 绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险。,罗格列酮与吡格列酮,罗格列酮在心血管事件的风险方面要高于吡格列酮。 吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势。,噻唑烷二酮类药物的不良反应,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿 可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用 可引起、肝功能异常、贫血和红细胞减少,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726,当前针对罗格列酮争论热点： 潜在的不良缺血性心血管事件 Steven E,et al.N Engl J Med 20

38、07;356:1-15,1,捷诺维(西格列汀)的药代动力学,药物代谢动力学： Tmax（中位数）：给药后1至4 小时 近似t（均数）：12.4小时 吸收：绝对生物利用度约87% 代谢：约79%以原型经尿液排出 血浆蛋白结合率低(38%) 根据体外实验数据，西格列汀不会抑制CYP 的同工酶 CYP3A4、 2C8、2C9、 2D6、 1A2、 2C19、2B6 或诱导 CYP3A4 药物相互作用： 对以下药物的药代动力学不会产生有临床意义的影响：二甲双胍、格列本脲、辛伐他汀、华法令或口服避孕药,用药选择,型糖尿病必须使用胰岛素，可联合二甲双瓜或阿卡波糖等辅助治疗。 型糖尿病以口服降糖药为主，视病

39、情轻重用药。 对于早期轻、中度糖尿病，首选二甲双胍或阿卡波糖。 对于中、重度糖尿病应联合两种类型或三种类型口服降糖药，如血糖持续高水平不降者再用胰岛素。,联合用药,磺酰脲类与二甲双胍合用，磺酰脲类与阿卡波糖合用。阿卡波糖与二甲双瓜合用可使二甲双瓜的生物利用度减少35%，但二者合用可有效控制血糖。 不宜两种磺酰脲类或两种双胍类降糖药同时使用。 肥胖患者应首选二甲双瓜，非肥胖患者应首选磺酰脲类 老年人对磺酰脲类和双胍类药物所致的不良反应发生率较高，故应首选阿卡波糖。 用药剂量由小到大，避免低血糖。连用药物不超过3种为宜。,选药注意事项,肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响

40、药物选择 联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物 口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗 三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估 严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案,中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.,Clinical Medicine 1(3): 189-200,* 中国市场现有剂量,90,各类降糖药物安全性比较,91,当前和新式抗糖尿病药物：收益和风险,1Krentz A and Baile

41、y C. Drugs 2005;65:385411. 2Carver C. Diabetes Educ 2006;32:910917. 3Krentz A, et al. Drugs 2008;68:21312162. 4Bosi E, et al. Diabetes Res Clin Pract 2008;82:S102S107.,副作用的增加是T2DM治疗的最大障碍,美国社区单中心. N=128 2型糖尿病患者,Grant RW et al. Diabetes Care. 2003;26:14081412.,其中最严重的副作用是低血糖,消化道症状 低血糖 体重增加 水肿,2型糖尿病低血糖的

42、危害,2型糖尿病患者发生低血糖与使用胰岛素和磺酰脲类药物有关1 严重低血糖容易引起临床重视，但轻到中度低血糖可能是无症状的并且可能会被漏报2,3 低血糖可增加T2DM患者胸痛和ECG异常的发生率4 即使是无症状的低血糖也对患者有危害5 老年患者比年轻患者发生低血糖相关事件的几率更高6,1. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. 4th Edition. 2005;158. 2. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. 3. Canadian Diabetes Association

43、Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2008;32(suppl 1):S62S64. 4.Desouza C et al. Diabetes Care. 2003;26 (5):14851489. 5. California Healthcare Foundation. J Am Ger Soc. 2003;51(5, suppl):S265S280. 6. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141.,低血糖是2型糖尿病患者 血糖控制的障碍,低血糖是

44、血糖管理的重要限制因素，并可能成为治疗依从性的显著障碍 对低血糖的恐惧是血糖控制的额外障碍 一项针对2型糖尿病患者的研究表明，对低血糖的恐惧感会随着发生低血糖事件的程度由轻到重而增加,Amiel SA et al. Diabet Med. 2008;25(3):245254.,肥胖对2型糖尿病的影响,肥胖在糖尿病患者中十分普遍1 肥胖累积全身各大系统，是糖尿病、高血压、血脂异常、代谢综合症等多种慢性疾病的独立危险因素1 T2DM患者BMI每增加增加10kg/m2，直接医疗费用将升高10%-30%2 我国居民的超重率和肥胖率不断上升，已接近总人口的1/43 2003年调查显示，我国T2MD患者中

45、有23%体重控制较差（男性BMI27kg/m2，女性BMI26kg/m2）4,1.Nguyen NT, et al. J Am Coll Surg 2008;207:928934. 2. Stolar MW, et al. J Manag Care Pharm, 2008, 14(5)(suppl S-b):S2-S19 3.王陇德主编. 中国居民营养与健康状况调查报告之一: 2002综合报告. 第1版, 北京: 人民卫生出版社, 2005, 48-50. 4.潘长玉.中国区合作调查组. 国外内分泌学分册, 2005, 25: 174-178.,糖尿病的“五驾马车” 合理饮食 科学运动 糖尿病教育 自我监测 药物,Thank You !,