肿瘤化放疗综合治疗.ppt

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1、肿瘤化放疗综合治疗,复旦大学附属肿瘤医院 傅小龙 2010年01月,肿瘤治疗总体概况(WHO1998资料),恶性肿瘤治疗失败的表型,局部区域性未控或复发 远处转移 生活质量显著下降 效益成本低 第二原发肿瘤,评价恶性肿瘤治疗成功与否的指标,传统生物学指标：局控率,远处转移率,生存率,无瘤生存率和第二原发肿瘤发生率 生存质量 成本效益,肿瘤治疗失败的主要原因,术前胸部CT,术后胸部CT（间隔1个月）,103例NSCLC放疗的疗效与放疗总疗程时间关系,Lung Cancer 2000 28 1119,化放疗综合治疗主要目的,提高肿瘤局控 脑胶质瘤,肺癌,消化道肿瘤,妇科肿瘤 降低远处转移 淋巴瘤,

2、小细胞肺癌,血液系统肿瘤,中晚期头颈肿瘤 器官结构和功能保存 早期乳腺癌,喉癌,肛管癌,直肠癌,膀胱癌,化放疗综合治疗生物学基础(1),空间联合作用 化疗和放疗分别作用在同一肿瘤的不同病变部位,两种治疗方法间无相互作用. 如淋巴细胞性白血病和小细胞肺癌等,化放疗综合治疗生物学基础(2),化疗和放疗独立的肿瘤杀灭效应 两种治疗方法对肿瘤和正常组织的作用均为独立性,无叠加效应.(两种方法可用全量),化放疗综合治疗生物学基础(3),提高肿瘤的杀灭效应 为化放疗综合的最主要目的-增敏作用 机制 1)药物改变了细胞周期分布 如Tax 2)药物改变了乏氧细胞代谢 如DDP 3)药物直接作用于乏氧细胞 如M

3、MC 4)药物能抑制放射所致潜在或亚致死性 损伤 如DDP,ADM,化放疗综合治疗生物学基础(4),提高正常组织的保护作用(缩小放疗范围和降低放疗剂量) 如预后好的肿瘤 精原细胞瘤和霍奇金氏病 如诱导化疗后瘤体缩小,放射野减小,正常组织损伤降低. 据估计: 100g(1%干细胞) 60Gy/30次 肿瘤缩小90% 54Gy/27次 肿瘤达到临床CR 40Gy/20次,化放疗综合治疗生物学基础(5),阻止耐药肿瘤细胞亚群的出现 肿瘤细胞对化疗和放疗耐受机制存在差异 化疗-细胞膜,细胞内酶及信号传导系统 放疗-DNA损伤和修复系统,化放疗综合治疗的常见副作用,骨髓，心脏，肺，神经系统。 第二原发肿

4、瘤问题 对预后好的肿瘤如霍奇金氏病，精原细胞瘤，宫颈癌，乳腺癌以及儿童肿瘤，应重视此问题。第二原发癌类型：乳腺癌，甲状腺癌和白血病。 如：儿童肿瘤经治疗后获长期生存者患第二原发概率： 接受放疗者： 6倍 接受化放疗综合治疗： 9倍,化放疗综合治疗的基本类型,影响化放疗综合治疗毒副作用的因素,化放疗综合治疗在部分恶性肿瘤上应用,肛管癌 膀胱癌 食管癌 头颈部恶性肿瘤,早期资料显示： 腹会阴联合根治术的疗效 年生存率为 年局控率为 手术将显著降低患者生活质量,早期研究： Nigro 首次报道了采用低剂量(30Gy)合并应用5-Fu(1g/m2 d1-4持续滴注)MMC（10-15mg/m2 d1）

5、治疗肛管癌的疗效。（Dis Colon Rectum 1974 17 354-6） Meta 分析了个不同研究的结果 （Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991 21 1115) 1) 化放疗综合治疗有一定的疗效 2) APR手术的使用率由100%下降到20 3) MMC有显著提高局控率的作用,肛管癌的治疗疗效,肛管癌的治疗疗效,联合化放疗综合治疗肛管癌的疗效 无结肠造瘘的5年生存率为 66-70% 综合治疗失败后行挽救性手术后的5年生存率为 58-92%。,联合化放疗综合治疗肛管癌的副反应 急性：腹泻，粘膜炎，皮肤水肿和脱皮，粒细胞减少 后期：肛门溃疡、狭窄、瘘和坏

6、死，部分病人需要手术治疗。 后期损伤发生率为3-16%。 危险因素：总剂量和分割剂量（2.5Gy/次则易发生后期损伤）,Dose Escalation?,Radiation Dose Escalation,RTOG 8704/9203/9811,Historical Basis for Split Course,放疗剂量： 放疗剂量以54Gy为界点 但高剂量的放疗后遗症：肛门区溃疡、坏死和肛管狭窄（约611需要手术治疗） 采用分段治疗 36Gy+23Gy（间隔周） 并未降低后期放射损伤，反而降低了局控率。,Elective Nodal Irradiation (ENI) Inguinal Re

7、gion,Radiation Techniques,Stimulus for studies based on: Wish to include inguinal nodes in treatment volume. Wish to reduce late toxicity.,IMRT Dose Distribution,24 Gy,34 Gy,44 Gy,54 Gy,肛管癌 化放疗综合治疗为第一选择治疗。 手术作为挽救性治疗用于经非手术治疗 后失败的患者。 对于早期(T1) 外放疗或外放射植入治疗,RTOG推荐的治疗方法,D1 D29,D1 D29 D57 D85,化放疗同步综合治疗 挽救性

8、手术,诱导化疗+化放疗同步综合治疗 挽救性手术,RTOG推荐的治疗方法 化疗： 1）5-Fu:1000mg/m2/24h d1-4,第29天重复 MMC:10mg/m2 ,d1,d29(每次最多用量不超过20mg) 2) 5-Fu:1000mg/m2/24h, d1-4, D29-33,D57-61,D85-89重复 DDP:75mg/m2, d1,d29,d57,d85,放疗剂量： 大野：30.6Gy/17次，（野上界L5-S1） 缩野1：适用于T1-2N0患者 剂量 14.4Gy/8次，总剂量为 45Gy/25次（野的上界为SI交界处） （注：腹股沟无转移者预防性剂量为 36Gy） 缩野2

9、：适用于T3-4或N+或T2经45Gy放疗后有残留者 靶区：初始的原发灶和转移的淋巴结外放2-2.5cm 剂量：10-14Gy/5-7次,尚存在问题： 1）何谓为最佳的放疗剂量: MD Anderson资料： 可见肿瘤灶 45-49Gy 局控率为 50% 55Gy 局控率为 92% 然而与化疗联合应用时，放疗剂量为多少？ 2) 何谓最佳放疗技术： IMRT，IGRT 3）MMC，DDP均有较高的毒性，新药的开发 4）MMC+5-Fu联合应用时 23%会出现IV级骨髓毒性 5-Fu单用时 7% 会出现IV级骨髓毒性 在瘤体较小的情况下是否可以仅用 5-Fu,化放疗综合治疗在部分恶性肿瘤上应用,肛

10、管癌 膀胱癌 食管癌 头颈部恶性肿瘤,膀胱癌 泌尿系统最常见的肿瘤， 高发年龄： 50-79岁 近年来发病年龄有所提前： 原因： 1）发病病人的绝对数上升 2）早期诊断技术提高 病人数相对增加,按照治疗总体策略膀胱癌患者的总体分类： 1）表浅型（Ta，TIS，T1） 阻止疾病复发和进展到对生命有影响的临床期别。 2）侵润型(T2-4) 最佳治疗策略选择：哪些病人需要进行膀胱癌切除，哪些需要病人可以保膀胱，哪些病人是远处转移的高危人群需要进行化疗等。 3）转移型 姑息治疗,浸润型癌采用膀胱全切术的缺点 1）手术切除范围广泛，创伤大 2）严重影响患者生活质量，给患者带来巨大的精神压力。 3）即使采

11、用了手术切除，仍有半数患者在治疗后1-2年出现远处转移。,浸润型膀胱癌保留膀胱单一治疗的疗效,浸润型膀胱癌 治疗新模式 TURBT+化放疗 中期评价 + 手术切除 - 随访,TURBT 切除的完全性为该综合治疗能否取得成功的关键所在 TURBT术后肿瘤残留状态分类 R0：无肉眼残留，术后标本切缘及底部均无镜下残留 R1：无肉眼残留，但术后标本切缘或底部至少有一处镜下残留。 R2：有肉眼残留或有未切除病灶。,TURBT 术后不同残留状态对生存的影响（277例）,Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998 40 121-7,膀胱癌的放射治疗范围,各区域的放疗剂量,Int J

12、 Radiat Oncol Biol Phys 1998 40 211-7,综合治疗中强调化放疗联合应用 TURBT+化疗 术后病理完全缓解率 50% TURBT+化放疗 术后病理完全缓解率 70%,化放综合治疗中，化放同步治疗优于序贯治疗，化疗药物以DDP为主,Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998 40 121-7,浸润型膀胱癌采用TURBT+化放同时应用的综合治疗的疗效,挽救性手术在综合治疗中的价值,TURBT+化放疗后有肿瘤残留者 TURBT+化放疗后取得CR，随访程中出现复发 若复发的病灶多为新生，而并非复发。 手术治疗方法 非浸润性 仍可采用TURBT

13、浸润性，采用膀胱部分或全部切除术,美国MGH资料 1986-1995年共治疗162例 TURBT+化放疗同步治疗(化疗以DDP为主） 放疗40Gy时进行疗效评价，总剂量为65Gy 结果 生存率：5年为48%， 8年为39% （与根治性手术的疗效相当）,对于高复发危险的T1患者 定义：病理分级为III级，伴有Tis，TURBT术后有残留者，肿瘤直径5cm，多中心病灶，伴有淋巴结转移者 可采用TURBT+化放疗综合治疗,1982-1999年 74例进入本研究 TURBT+RT(17例） TURBT+RCT(57例） 中位放疗剂量 54Gy(45-60Gy)，1.8-2.0Gy/次 化疗以DDP为主

14、，第1和5周应用 结果：生存率 5年为 72%，10年为50% 膀胱保存的5年生存率为77% （Strahlentherapie and Oncologic 2001 177 82-8),治疗副反应 膀胱功能 192例患者中仅3例出现膀胱功能低下 （Int J Radiat Oncol Biol phys 1994 261-6) 根据MGH资料： 91%患者膀胱功能无损伤或功能有所提高 无一例患者因治疗副反应而需要手术治疗 泌尿道和直肠功能 采用年龄和性别校正，72例患者（剂量为60Gy/30次）与对照组无差异。 （J Urol 1987 138 1162-3),小结,TURBT+以DDP为主

15、的化放疗同步治疗确实能使相一部分浸润性膀胱癌患者获得膀胱保存下的生存。 该综合治疗模式下，患者的5，10年生存率并无下降。 该综合治疗模式下，膀胱功能保存好。 该综合治疗模式作为可靠的治疗方法，可供膀胱癌患者进行选择。 该综合治疗需要有有经验的泌尿外科，化疗和放疗科医师共同的参与。,化放疗综合治疗在部分恶性肿瘤上应用,肛管癌 膀胱癌 食管癌 头颈部恶性肿瘤,Shandong Hospital, China 269 resectable thoracic esophagus Randomized 1) Surgery 2) Conformal RT(bid, 68 Gy) Chemo for r

16、ecurrence, salvage only,Yu, ASCO 2006,可切除食管癌： 放疗与手术比较,EBRT Vs. Surgery,Shandong Hospital, China 269 resectable thoracic esophagus Randomized 1) Surgery 2) Conformal RT(bid, 68 Gy) Chemo for recurrence, salvage only,Yu, ASCO 2006,EBRT Vs. Surgery,LF death-sig higher RT group DM death- sig higher RT g

17、roup Conc- Similar outcomes between S and RT,Yu, ASCO 2006,91例可手术切除食管癌 (鳞癌 +腺癌) 随机分入：1) Surgery (Ivor-Lewis) 2) CMT (Cis/5FU) Cis/5FU/RT (64 Gy）,Carstens, ASCO 2007,可切除食管癌： 放疗与手术比较,Med OS OS1 OS2 OS4 Surg 15.8 mo 55% 25% 23% CMT 12.8 mo 56% 37% 29% CMT-50% completed per protocol Surg- 76% resected,结

18、论：两组生存疗效相似,444例可切除食管癌 (89% SCC)接受 EBRT (46 Gy/4.5 wk or 30 Gy/ 2 split week course) + 5-FU-CDDP (2 cycles) 259 例诱导治疗有效者随机分入: Surgery 5-FU-CDDP (3 cycles) + EBRT (20 Gy or 15 Gy),Bedenne, JCO 2007,可切除食管癌： 放疗与手术比较（法国）,Bedenne, JCO 2007,结论：化放同步治疗后再给以手术切除未能提高生存疗效,J Clin Oncol. 2001;19:305-313 N Engl J M

19、ed. 1996;335:462-467. N EnglJ Med. 1997;337:16I-167. Lancet Oncol 2005;6:659-668 J Clin Oncoi. 2006;24(18 suppl):4012.,术前化放疗,仅2项结果为阳性结果 Walsh Caveats，Tepper 样本量小随访期短 通常单纯手术组疗效很差 随机前缺乏CT资料来平衡两组之间临床资料,可切除食管癌：新辅助化放疗,目的：评价术前治疗对生存疗效贡献和副反应（2年生存率和2年治疗相关性死亡率 结果： 11项符合条件随机研究进入本分析，共2311例患者 较单纯手术比： 术前化疗2年生存率提高

20、的绝对值为4.4% 治疗相关性死亡增加的绝对值为1.7% 术前化放疗提高的绝对值为6.4% 治疗相关性死亡增加的绝对值为3.4% Ann Surg Oncol. 2003;10:754-61,Meta-analysis分析: 新辅助化放疗+S与单纯S比较：（ 1,200 pts） 10项随机研究 结果显示：术前化放疗使死亡危险下降19%，2年生存率提高13% 不同病理类型疗效相仿 同步后巩固未看到疗效进一步提高 总体结论：术前化放疗同步治疗提高了生存疗效,Gebski, Lancet Oncol 2007,可切除食管癌：新辅助化放疗,术后化放疗小结,S: Surgery; CT Chemoth

21、erapy; RT Radiotherapy; PRT Pallative RT,化放疗综合治疗在部分恶性肿瘤上应用,肛管癌 膀胱癌 食管癌 头颈部恶性肿瘤,头颈肿瘤化放疗同步（单药）较单纯放疗疗效比较,头颈肿瘤化放疗同步（联合化疗）较单纯放疗疗效比较,P: cisplatin F: Fluorouracil; L: Leucovorin; M:mitomycin; Cp: carboplatin 1:DFS； 2：Replase Free Survival； 3：喉咽癌亚组,Radiotherapy and Oncology 92(2009)4-14,进一步研究方向,高剂量单药顺铂是否为最佳的同步化放疗药物？ 同步化放疗期间改变时间剂量分割的新放疗模式是否能进一步提高疗效？ 如何将靶向药物融入到同步化放疗？ 同步之前的诱导化疗的价值？ 如何降低同步期间治疗急性和后期副反应？ 如何筛选,谢 谢,